CH628005A5

CH628005A5 - Process for producing heteropolyanion compounds containing tungsten combined with antimony

Info

Publication number: CH628005A5
Application number: CH1480377A
Authority: CH
Inventors: Jean-Claude Chermann; Claude Jasmin; Gilbert Herve; Andre Teze
Original assignee: Anvar
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1977-12-02
Publication date: 1982-02-15
Also published as: JPS5392400A; GB1575940A; DE2760338A1; FR2372633A2; FR2372633B2; BE861233A; JPH0212933B2; JPS61165336A; DE2753312A1; CA1124989A; JPS6221732B2

Description

L'invention concerne des procédés de préparation de nouveaux composés d'hétéropolyanions contenant du tungstène combiné à de l'antimoine. The invention relates to methods for preparing novel compounds of tungsten-containing heteropolyanions combined with antimony.

Ces nouveaux composés sont utiles comme agents actifs dans le traitement des infections virales chez l'homme et l'animal ainsi que des processus pathologiques dus aux virus. These new compounds are useful as active agents in the treatment of viral infections in humans and animals as well as pathological processes caused by viruses.

On rappellera que le brevet FR N° 73.27536 est relatif à des hétéropolyanions possédant des propriétés antivirales, en particulier à un composé du tungstène et d'antimoine désigné par la référence HPA23. It will be recalled that the patent FR No. 73.27536 relates to heteropolyanions having antiviral properties, in particular to a compound of tungsten and antimony designated by the reference HPA23.

D'une façon générale, pour l'obtention du composé HPA23 sous la forme de son sel d'ammonium, on fait réagir à chaud une solution aqueuse contenant l'ion SBm sur une solution 1M de tungstate de sodium et on maintient le milieu réactionnel sensiblement à neutralité par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré en quantité suffisante pour rendre le milieu incolore, ce qui entraîne la précipitation du sel d'ammonium désiré qu'on récupère par filtration et traite ultérieurement de façon usuelle. In general, to obtain the HPA23 compound in the form of its ammonium salt, an aqueous solution containing the SBm ion is reacted hot with a 1M solution of sodium tungstate and the reaction medium is maintained. substantially neutral by adding concentrated ammonium hydroxide in an amount sufficient to make the medium colorless, which causes precipitation of the desired ammonium salt which is recovered by filtration and subsequently treated in the usual manner.

La température de la réaction est inférieure à la température d'ébullition du milieu réactionnel, par exemple voisine de 80° C. La solution aqueuse contenant l'ion Sbm est avantageusement préparée en dissolvant SbCl3 dans une solution saturée de NH4C1. The reaction temperature is lower than the boiling temperature of the reaction medium, for example around 80 ° C. The aqueous solution containing the Sbm ion is advantageously prepared by dissolving SbCl3 in a saturated solution of NH4C1.

Ainsi que des études ultérieures l'ont montré, le produit HPA23 est un hétéropolyanion répondant à la formule: As subsequent studies have shown, the product HPA23 is a heteropolyanion corresponding to the formula:

[NaSb9W21086]18_ [NaSb9W21086] 18_

Sous la forme de son sel d'ammonium, le produit a pour formule: In the form of its ammonium salt, the product has the formula:

[Na Sb9W21086](NH4)18 [Na Sb9W21086] (NH4) 18

et il peut se présenter sous diverses formes, notamment d'un hydrate à huit molécules d'eau. and it can come in various forms, including a hydrate with eight molecules of water.

Selon la présente invention, on obtient de nouveaux composés d'hétéropolyanions dans lesquels la place de l'atome de sodium du composé HPA23 est vide ou occupée par d'autres ions métalliques. According to the present invention, new heteropolyanion compounds are obtained in which the place of the sodium atom of the compound HPA23 is empty or occupied by other metal ions.

Le procédé selon la revendication 1 conduit aux composés de formules II et VI, tandis que le procédé selon la revendication 8 conduit aux composés de formule III. The process according to claim 1 leads to the compounds of formulas II and VI, while the process according to claim 8 leads to the compounds of formula III.

L'invention concerne donc notamment la préparation du sel d'ammonium de formule (II): The invention therefore relates in particular to the preparation of the ammonium salt of formula (II):

[Sb9 W2 ! O 8 6](NH4)j 9 PI) [Sb9 W2! O 8 6] (NH4) j 9 PI)

Le spectre IR du composé (II) est représenté à la fig. 1, qui a été scindée en fig. la et lb pour les besoins de la présentation (concentration 6/600 mg, phase KBr, appareil Perkin-Elmer 225). The IR spectrum of the compound (II) is shown in FIG. 1, which has been split in fig. la and lb for presentation purposes (concentration 6/600 mg, KBr phase, Perkin-Elmer 225 device).

Pour préparer le composé (II), on peut partir d'une solution aqueuse de tungstate d'ammonium qu'on additionne à chaud (60 à 80°C) d'une solution de Sb203 dans HCl (ou SbCl3 dans NH4C1 saturé), l'addition d'ammoniaque concentrée provoquant alors, To prepare the compound (II), it is possible to start from an aqueous solution of ammonium tungstate which is added hot (60 to 80 ° C.) of a solution of Sb203 in HCl (or SbCl3 in saturated NH4C1), the addition of concentrated ammonia causing,

après élimination d'une partie insoluble, la précipitation du sel d'ammonium désiré. after removal of an insoluble part, precipitation of the desired ammonium salt.

La solution aqueuse de tungstate d'ammonium peut être préparée en attaquant, à l'ébullition, de l'anhydride tungstique W03 par l'ammoniaque. The aqueous ammonium tungstate solution can be prepared by attacking tungstic anhydride W03 with boiling water at boiling point.

Les proportions molaires entre W03 et Sb203 sont de préférence 4,5 à 5 mol de W03 par mole de Sb203. The molar proportions between W03 and Sb203 are preferably 4.5 to 5 mol of W03 per mole of Sb203.

D'autres composés contenant l'hétéropolyanion de formule (I) répondent à la formule (III): Other compounds containing the heteropolyanion of formula (I) correspond to formula (III):

[MSbpW21Osfl]M'18 (III) [MSbpW21Osfl] M'18 (III)

formule dans laquelle M représente un métal alcalin ou alcalino-terreux autre que le sodium, tel que le potassium, le calcium, le magnésium, et M'est un métal alcalin tel que le césium, le rubidium ou le potassium, ou alcalino-terreux, tel que le calcium ou le baryum, ou bien l'ammonium ou l'ammonium quaternaire. formula in which M represents an alkali or alkaline earth metal other than sodium, such as potassium, calcium, magnesium, and M is an alkali metal such as cesium, rubidium or potassium, or alkaline earth , such as calcium or barium, or alternatively ammonium or quaternary ammonium.

En particulier, le nouveau composé répondant à la formule (III) dans laquelle M est le potassium peut être considéré comme un composé 9-antimonio-III-21-tungsto-VI-potassique. Il peut se présenter sous forme de sels d'ammonium ou de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Un exemple typique est le sel d'ammonium de formule: In particular, the new compound corresponding to formula (III) in which M is potassium can be considered as a 9-antimonio-III-21-tungsto-VI-potassium compound. It can be in the form of ammonium salts or alkali or alkaline earth metals. A typical example is the ammonium salt of formula:

[KSb986"](NH4)18 (V) [KSb986 "] (NH4) 18 (V)

Un autre exemple particulièrement avantageux est le sel de potassium de l'hétéropolyanion (IV), ce sel répondant à la formule (VI): Another particularly advantageous example is the potassium salt of the heteropolyanion (IV), this salt corresponding to the formula (VI):

[KSb9W21086]K18 (VI) [KSb9W21086] K18 (VI)

Le composé (VI) se décompose au-delà de 340°C. Son spectre IR est représenté à la fig. 2 des dessins annexés, qui a été scindée en fig. 2a et en fig. 2b pour les besoins de la présentation. Compound (VI) decomposes above 340 ° C. Its IR spectrum is shown in fig. 2 of the accompanying drawings, which has been split in FIG. 2a and in fig. 2b for the purposes of presentation.

Le spectre IR obtenu a été réalisé sur un spectrophotomètre Beckmann IR-12 avec une pastille KBr. The IR spectrum obtained was produced on a Beckmann IR-12 spectrophotometer with a KBr pellet.

Le spectre Raman du composé (VI) est représenté à la fig. 3. Les données suivantes ont été utilisées: The Raman spectrum of compound (VI) is shown in fig. 3. The following data were used:

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3

628005 628005

composé (VI) sous forme de poudre 5145 Â 400 mW filtre interférentiel PM 720 V résolution 4 cm ~1 vitesse 50 cm" '/min spectromètre Coderg PHO compound (VI) in powder form 5145 Â 400 mW interference filter PM 720 V resolution 4 cm ~ 1 speed 50 cm "'/ min Coderg PHO spectrometer

Le composé de polyanion (II) peut être mis en œuvre en tant que tel sous forme de solution dans l'eau distillée. La structure polyanio-nique est cependant instable en présence d'ions métalliques présents dans la solution aqueuse, et cette constatation permet de préparer selon un premier procédé d'autres composés de l'invention. On notera à cet égard que le composé HPA23 décrit au brevet FR N° 73.27536 peut être obtenu par traitement du polyanion (II) en solution aqueuse à l'aide d'une solution de NaCl 0,5M. The polyanion compound (II) can be used as such in the form of a solution in distilled water. The polyanio-nique structure is however unstable in the presence of metal ions present in the aqueous solution, and this observation makes it possible to prepare according to a first process other compounds of the invention. It will be noted in this regard that the compound HPA23 described in patent FR No. 73.27536 can be obtained by treatment of the polyanion (II) in aqueous solution using a 0.5M NaCl solution.

Le composé (V) peut être obtenu à partir du polyanion (II) par traitement de celui-ci en solution aqueuse à l'aide d'une solution de KCl, par exemple 0,5M. The compound (V) can be obtained from the polyanion (II) by treatment of the latter in aqueous solution using a KCl solution, for example 0.5M.

D'autres composés (III) peuvent être préparés d'une manière analogue par traitement du composé de polyanion (II) à l'aide d'une solution d'un sel du métal que l'on désire introduire dans l'édifice ionique. A titre d'exemples, on peut citer le composé de magnésium obtenu par traitement du composé de polyanion (II) avec une solution de MgCl2 0,5M. Other compounds (III) can be prepared in an analogous manner by treatment of the polyanion compound (II) using a solution of a metal salt which it is desired to introduce into the ionic structure. As examples, mention may be made of the magnesium compound obtained by treatment of the polyanion compound (II) with a 0.5 M MgCl 2 solution.

Les nouveaux produits sus-décrits peuvent exister sous la forme de nombreux hydrates; la préparation de toutes les formes hydratées desdits produits entrent dans le cadre de la présente invention. The new products described above may exist in the form of numerous hydrates; the preparation of all hydrated forms of said products is within the scope of the present invention.

Le polyanion du composé (II) se compose d'une cavité bicyclique centrale formée de chaînes Sb—O—W—O—Sb ayant en son centre un ion M1, par exemple K+. Autour de cette cavité, il existe d'autres atomes de W et Sb, le rapport global r = W/Sb étant voisin de 2,4. The polyanion of compound (II) consists of a central bicyclic cavity formed from Sb — O — W — O — Sb chains having at its center an M1 ion, for example K +. Around this cavity, there are other atoms of W and Sb, the global ratio r = W / Sb being close to 2.4.

L'invention couvre également la préparation de toutes les formes isomères des hétéropolyanions en cause. The invention also covers the preparation of all the isomeric forms of the heteropolyanions in question.

Ainsi qu'on l'a noté précédemment, le composé hétéropolyanion (II) n'est pas stable en solution aqueuse. Pour le stabiliser, il convient de le mettre en solution aqueuse en présence d'ions métalliques capables de s'introduire à l'intérieur du complexe, ces ions étant préférablement des ions sodium, potassium, magnésium ou calcium. As noted previously, the heteropolyanion compound (II) is not stable in aqueous solution. To stabilize it, it should be placed in an aqueous solution in the presence of metal ions capable of entering the complex, these ions preferably being sodium, potassium, magnesium or calcium ions.

En milieu aqueux contenant des ions potassium, en particulier une solution aqueuse diluée de chlorure de potassium, le composé (II) fournit le composé V (sel d'ammonium). In an aqueous medium containing potassium ions, in particular a dilute aqueous solution of potassium chloride, the compound (II) provides the compound V (ammonium salt).

Le composé HPA23 peut également être soumis à une réaction d'échange ionique au cours de laquelle le potassium vient occuper la place des ions sodium et ammonium. Cela peut être réalisé simplement en dissolvant le composé HP A23 dans une solution aqueuse concentrée de chlorure de potassium. On obtient ainsi un mélange des composés HPA23, (V) et (VI). The HPA23 compound can also be subjected to an ion exchange reaction during which potassium takes the place of sodium and ammonium ions. This can be done simply by dissolving the HP A23 compound in a concentrated aqueous solution of potassium chloride. A mixture of the HPA23, (V) and (VI) compounds is thus obtained.

Il est cependant avantageux de préparer le composé (VI) par un procédé direct en partant de SbCl3, KCl et K2W04. It is however advantageous to prepare the compound (VI) by a direct process starting from SbCl3, KCl and K2W04.

Selon ce procédé, on prépare une première solution, contenant l'ion Sb111, en dissolvant à chaud SbCl3 dans une solution aqueuse saturée de KCl, on ajoute ladite première solution à une deuxième solution consistant en une solution aqueuse de K2W04, la température de réaction étant de 60 à 90° C, en particulier de 80° C environ, et on introduit à la fin de la réaction une solution saturée de bicarbonate de potassium jusqu'à ce que le milieu réactionnel soit incolore et que son pH soit voisin de 7. According to this method, a first solution is prepared, containing the ion Sb111, by dissolving hot SbCl3 in a saturated aqueous solution of KCl, said first solution is added to a second solution consisting of an aqueous solution of K2W04, the reaction temperature being 60 to 90 ° C, in particular approximately 80 ° C, and a saturated potassium bicarbonate solution is introduced at the end of the reaction until the reaction medium is colorless and its pH is close to 7 .

Le composé (VI) précipite au cours de la réaction et continue à se déposer lors du refroidissement. En vue de la purification, le précipité est filtré, puis lavé avec une solution de KCl, par exemple 0,5M, et enfin recristallisé dans l'eau distillée. Compound (VI) precipitates during the reaction and continues to deposit during cooling. For the purpose of purification, the precipitate is filtered, then washed with a KCl solution, for example 0.5M, and finally recrystallized from distilled water.

Les proportions des constituants de la réaction sont choisies pour qu'on obtienne l'hétéropolyanion correspondant au composé (VI). A cet effet, on utilise 1 partie en poids de SbCl3 pour 3,4 parties de K2W04. On utilise par exemple une solution aqueuse molaire de K2W04 et on calcule la quantité correspondante de SbCl3 qui doit être dissoute dans la solution de KCl saturée. The proportions of the constituents of the reaction are chosen so that the heteropolyanion corresponding to the compound (VI) is obtained. For this purpose, 1 part by weight of SbCl3 is used for 3.4 parts of K2W04. For example, an aqueous molar solution of K2W04 is used and the corresponding quantity of SbCl3 which must be dissolved in the saturated KCl solution is calculated.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Exemple 1: Example 1:

Préparation de [Sb9 W2iOS6J( NHA )lg: composé de formule (II). Preparation of [Sb9 W2iOS6J (NHA) lg: compound of formula (II).

Une solution aqueuse de tungstate d'ammonium est préparée en attaquant à ébullition 81g d'anhydride tungstique (W03) par NH3 (11 d'ammoniaque 1,2M). A cette solution, on ajoute à 80°C et progressivement une solution obtenue en dissolvant 21,8 g de trioxyde d'antimoine (Sb203) dans 100 ml d'HCl 6M. An aqueous solution of ammonium tungstate is prepared by attacking at boil 81g of tungstic anhydride (W03) with NH3 (11 of 1.2M ammonia). To this solution is added at 80 ° C and gradually a solution obtained by dissolving 21.8 g of antimony trioxide (Sb203) in 100 ml of 6M HCl.

En fin d'opération, on ajoute environ 20 ml de NH312M. Un précipité insoluble se forme et est filtré rapidement à chaud. Le sel d'ammonium [Sb9W2 j086](NH4)19 cristallise au cours du refroidissement de la solution surnageante. At the end of the operation, about 20 ml of NH312M are added. An insoluble precipitate forms and is quickly filtered hot. The ammonium salt [Sb9W2 j086] (NH4) 19 crystallizes during the cooling of the supernatant solution.

Les cristaux obtenus sont filtrés, puis lavés avec une solution de NH4C1 saturée. The crystals obtained are filtered, then washed with a saturated NH4Cl solution.

Exemple 2: Example 2:

Préparation du composé [K Sb9 W2iOH6JKla, composé de formule (VI). Preparation of the compound [K Sb9 W2iOH6JKla, compound of formula (VI).

Une solution contenant 12,2 g de SbCl3 dissous à chaud dans 50 ml d'une solution de KCl saturée est ajoutée progressivement à 125 ml d'une solution aqueuse molaire de K2W04 préalablement portée à 80°C. En fin d'opération, on ajoute 20 ml environ d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, de manière que le mélange soit incolore et son pH voisin de 7. A solution containing 12.2 g of SbCl3 dissolved hot in 50 ml of a saturated KCl solution is gradually added to 125 ml of an aqueous molar solution of K2W04 previously brought to 80 ° C. At the end of the operation, about 20 ml of a saturated potassium bicarbonate solution are added, so that the mixture is colorless and its pH is close to 7.

Le sel de potassium de l'hétéropolyanion précipite au cours de la préparation et continue de se déposer lors du refroidissement. Le précipité est filtré puis lavé avec une solution de KCl 0,5M et enfin recristallisé dans l'eau distillée. On obtient ainsi environ 25 g du composé (VI) de formule indiquée dans le titre. Ses spectres IR et Raman sont représentés aux fig. 2 et 3 respectivement. The potassium salt of the heteropolyanion precipitates during preparation and continues to deposit during cooling. The precipitate is filtered then washed with a 0.5M KCl solution and finally recrystallized from distilled water. Approximately 25 g of compound (VI) of the formula given in the title are thus obtained. Its IR and Raman spectra are shown in Figs. 2 and 3 respectively.

Dans les premiers essais pharmacologiques rapportés ci-après, le composé d'hétéropolyanion mis en œuvre est le produit de formule (VI) désigné par la référence abrégée HPA39. On a comparé l'activité du HPA39 au composé sodique de formule: In the first pharmacological tests reported below, the heteropolyanion compound used is the product of formula (VI) designated by the abbreviated reference HPA39. The activity of HPA39 was compared to the sodium compound of formula:

[NaSb9W21086](NH4)18 [NaSb9W21086] (NH4) 18

ce dernier composé étant désigné par l'abréviation HPA23. Les essais ont porté sur le traitement des virus de la leucémie de Friend. the latter compound being designated by the abbreviation HPA23. The trials focused on the treatment of Friend's leukemia viruses.

Essais pharmacologiques: Pharmacological tests:

On a utilisé dans les expériences des souris DBA2, mâles ou femelles, âgées de 2 à 3 mois, d'un poids voisin de 20 g. DBA2 mice, male or female, 2 to 3 months old, weighing around 20 g, were used in the experiments.

On a utilisé une souche polycythémiante du virus de Friend (VFP) entretenue depuis plusieurs années au laboratoire. Le stock viral est constitué d'un surnageant acellulaire obtenu par centrifuga-tion d'un broyât de rates leucémiques, effectué dans une solution de PBS-saccharose 0,5M. Le titrage du stock se fait in vivo, selon la méthode de Reed et Muench («American Journal of Hygiene», 1938, 27,493-497). Le titre est exprimé en SD50 (spleen enlarging dose 50%). We used a polycythemic strain of Friend virus (VFP) maintained for several years in the laboratory. The viral stock consists of an acellular supernatant obtained by centrifugation of a ground material of leukemic spleens, carried out in a solution of PBS-sucrose 0.5M. The titration of the stock is done in vivo, according to the method of Reed and Muench ("American Journal of Hygiene", 1938, 27,493-497). The titer is expressed in SD50 (spleen enlarging dose 50%).

Protocole expérimental: Experimental protocol:

Le virus de Friend est injecté à la souris par voie intrapéritonéale. L'animal développe alors une splénomégalie caractéristique. La mortalité apparaissant trois semaines après l'inoculation virale, aux doses employées habituellement, on a sacrifié les animaux le jour +21 après l'infection, pour l'étude de la splénomégalie. Les rates sont prélevées, puis pesées individuellement. Toute rate dont le poids dépasse 250 mg est considérée comme pathologique. Friend's virus is injected into the mouse intraperitoneally. The animal then develops a characteristic splenomegaly. Mortality appearing three weeks after viral inoculation, at the doses usually used, the animals were sacrificed on day +21 after infection, for the study of splenomegaly. The rats are removed and then weighed individually. Any spleen weighing more than 250 mg is considered pathological.

Les hétéropolyanions HPA23 et HPA39 sont dilués le plus couramment dans du sérum physiologique ou de l'eau distillée. The heteropolyanions HPA23 and HPA39 are most commonly diluted in physiological saline or distilled water.

Ils sont administrés, comme le virus, par voie intrapéritonéale en dose unique ou en doses répétées à des temps variés par rapport à l'inoculation virale. They are administered, like the virus, intraperitoneally in a single dose or in repeated doses at various times compared to viral inoculation.

Résultats: Results:

1. Effet protecteur de VHPA39 contre la leucémie de Friend. 1. Protective effect of VHPA39 against Friend's leukemia.

Le tableau I résume les résultats de deux expériences consécutives où les souris, inoculées avec 20 SDÎ0 de VFP, ont reçu une seule dose de HPA39 allant de 0,5 mg à 2 mg, le même jour que le virus. Table I summarizes the results of two consecutive experiments in which the mice, inoculated with 20% of VFP, received a single dose of HPA39 ranging from 0.5 mg to 2 mg, on the same day as the virus.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628005 628005

4 4

choisies: du J + 3 au J + 7, du J +10 au J + 14, du J + 17 au J + 21. Afin de connaître le stade de la maladie au début de chaque traitement, on a sacrifié 10 animaux témoins aux jours +10 et +17. selected: from D + 3 to D + 7, from D +10 to D + 14, from D + 17 to D + 21. In order to know the stage of the disease at the start of each treatment, 10 control animals were sacrificed to the days +10 and +17.

Parallèlement, on a étudié la toxicité de ce traitement sur des 5 animaux non leucémiques. Bien que la toxicité à brève échéance semble très faible, il faut noter que, 60 d après la fin du traitement, 50% de ces animaux sont morts. In parallel, the toxicity of this treatment was studied in non-leukemic animals. Although the toxicity in the short term seems very low, it should be noted that, 60 d after the end of treatment, 50% of these animals died.

Le tableau III donne la valeur moyenne des poids de rate 21 d après l'infection, ainsi que le poids moyen des rates au début de io chaque traitement. Table III gives the average value of the spleen weights 21 d after infection, as well as the average spleen weight at the start of each treatment.

4. Essai comparatif de HPA23 et de HPA39 sur la splénomégalie induite par le VFP. 4. Comparative test of HPA23 and HPA39 on VFP-induced splenomegaly.

Le tableau IV résume les résultats obtenus avec une injection unique de 1 mg de chacun de ces produits sur la splénomégalie 15 induite par le VFP 21 d après l'injection de 20 SDso. Table IV summarizes the results obtained with a single injection of 1 mg of each of these products on the splenomegaly 15 induced by VFP 21 d after the injection of 20 SD 50.

Tableau I Table I

Effet du HPA39 sur la leucémie de Friend: Effect of HPA39 on Friend's leukemia:

Dose HPA39 injectée HPA39 dose injected

Moyenne poids des rates (g) J + 21 Average weight of rats (g) D + 21

Valeurs limites (g) Limit values (g)

% survie (J + 62) % survival (D + 62)

Toxicité (*) Toxicity (*)

0 0

exp 1 = 1,349 exp 2 = 0,897 exp 1 = 1.349 exp 2 = 0.897

0,402 - 2,63 0,390 - 1,598 0.402 - 2.63 0.390 - 1.598

NF 40 NF 40

0,5 mg par souris IP 0.5 mg per IP mouse

exp 1 = NF exp 2 = 0,711 exp 1 = NF exp 2 = 0.711

NF NF

0,221 - 2,036 0.221 - 2.036

NF 70 NF 70

0 0

1 mg par souris IP 1 mg per IP mouse

exp 1 = 0,322 exp 2 = 0,258 exp 1 = 0.322 exp 2 = 0.258

0,252 - 0,443 0,190 -► 0,348 0.252 - 0.443 0.190 -► 0.348

NF 100 NF 100

0 0

2 mg par souris IP 2 mg per IP mouse

exp 1 = 0,308 exp 2 = 0,262 exp 1 = 0.308 exp 2 = 0.262

0,225 - 0,405 0,208 -» 0,291 0.225 - 0.405 0.208 - »0.291

NF 100 NF 100

0 0

* La toxicité représente le pourcentage de mortalité dans des groupes de 10 animaux non leucémiques traités aux doses indiquées. * Toxicity represents the percentage of mortality in groups of 10 non-leukemic animals treated at the indicated doses.

Tableau II Table II

Relation dose-effet du HPA39 vis-à-vis du VFP Dose-effect relationship of HPA39 against VFP

Inoculum viral Viral inoculum

(ip) (ip)

HPA39 injecté (mg ip) HPA39 injected (mg ip)

Moyenne poids des rates (g) Average weight of rats (g)

Valeurs limites (g) Limit values (g)

5 SDso 5 SDso

0 0

2 2

0,619 0,253 0.619 0.253

0,228 -» 1,552 0,158 -► 0,310 0.228 - »1.552 0.158 -► 0.310

10 SD50 10 SD50

0 2 0 2

0,726 0,269 0.726 0.269

0,323 - 0,979 0,160 -► 0,331 0.323 - 0.979 0.160 -► 0.331

20 SDjo 20 SDjo

0 2 0 2

1,052 0,409 1.052 0.409

0,239 - 1,989 0,233 - 0,412 0.239 - 1.989 0.233 - 0.412

50 SD5q 50 SD5q

0 2 0 2

1,651 0,350 1.651 0.350

1,328 - 2,180 0,113-»0,721 1.328 - 2.180 0.113- »0.721

Le pourcentage de survie a été établi le 62e jour après l'injection virale. The percentage of survival was established on the 62nd day after the viral injection.

2. Etude de la réponse à VHPA39 en fonction de la dose virale inoculée. 2. Study of the response to VHPA39 as a function of the inoculated viral dose.

On a étudié, du point de vue de la splénomégalie, l'effet d'une injection unique de 2 mg de HPA39 dans le cas où les animaux sont inoculés avec des doses croissantes de VFP, allant de 5 à 50 SD50 par animal. The effect of a single injection of 2 mg of HPA39 was studied from the point of view of splenomegaly in the case where the animals are inoculated with increasing doses of VFP, ranging from 5 to 50 SD50 per animal.

Les résultats sont résumés dans le tableau II. The results are summarized in Table II.

3. Essai de traitement de la leucémie de Friend par des injections répétées de HPA39. 3. Trial of treatment of Friend's leukemia by repeated injections of HPA39.

Dans cette expérience, on a utilisé des animaux préalablement inoculés avec 20 SD50 de VFP. On a étudié l'effet de traitements de 5 d comprenant une injection journalière de 0,5 mg de HPA39. In this experiment, animals previously inoculated with 20 SD50 of VFP were used. The effect of 5 d treatments including a daily injection of 0.5 mg of HPA39 was studied.

Le jour 0 (J0) étant le jour de l'infection, trois périodes ont été Day 0 (D0) being the day of infection, three periods were

5 628005 5 628005

Tableau III Table III

Effet du HPA39 en traitement de la leucémie de Friend Effect of HPA39 in the treatment of Friend's leukemia

Période de traitement (5 x 0,5 mg) Treatment period (5 x 0.5 mg)

Moyenne poids des rates au début du traitement Average weight of rats at the start of treatment

Moyenne poids des rates (g) le J + 21 Average weight of rats (g) on D + 21

Valeurs limites (g) Limit values (g)

0 0

1,202 1.202

0,408 - 2,594 0.408 - 2.594

J+3-J+7 D + 3-D + 7

non effectué not done

0,610* 0.610 *

0,204 - 1,577 0.204 - 1.577

J + 10 - J + 14 D + 10 - D + 14

0,240 0.240

0,656* 0.656 *

0,250 -♦ 1,250 0.250 - ♦ 1.250

J + 17 -» J + 21 D + 17 - »D + 21

0,500 0.500

0,532** 0.532 **

0,263 - 0,988 0.263 - 0.988

* L'augmentation du poids de la rate traduit la poursuite du développement de la leucémie. ** Arrêt de la leucémie. * The increase in the weight of the spleen reflects the continued development of leukemia. ** Leukemia stopped.

Tableau IV Table IV

Effet antiviral comparé du HPA23 et du HPA39 Compared antiviral effect of HPA23 and HPA39

Traitement Treatment

Moyenne poids des rates Average weight of rats

Valeurs limites Limit values

(1 mg-ip) (1 mg-ip)

(g) (g)

0 0

1,426 1,426

0,740 -» 2,063 0.740 - »2.063

HPA23 HPA23

0,320 0.320

0,222 - 0,391 0.222 - 0.391

HPA39 HPA39

0,294 0.294

0,259 -» 0,335 0.259 - »0.335

Les résultats consignés dans le tableau IV montrent que les produits HPA23 et HPA39 entraînent une très forte diminution de la 35 splénomégalie, ce qui démontre leur efficacité pour inhiber le développement de la leucémie de Friend. En outre, le HPA39 manifeste une activité supérieure à celle du HPA23. The results reported in Table IV show that the products HPA23 and HPA39 cause a very large reduction in splenomegaly, which demonstrates their effectiveness in inhibiting the development of Friend's leukemia. In addition, HPA39 exhibits higher activity than that of HPA23.

Dans leur ensemble, les résultats ci-dessus font apparaître que le 40 HPA39, administré à des souris infectées par le virus de la leucémie de Friend, ne présente aucun effet de toxicité. Le HPA39 arrête le développement de la leucémie: ainsi, une dose de 2 mg de HPA39 par souris permet, pour 100% des souris infectées, la survie jusqu'au 62e jour, jour où elles ont été sacrifiées. 45 Taken as a whole, the above results show that 40 HPA39, administered to mice infected with the Friend's leukemia virus, exhibits no toxicity effect. HPA39 stops the development of leukemia: thus, a dose of 2 mg of HPA39 per mouse allows, for 100% of infected mice, survival until the 62nd day, the day they were sacrificed. 45

On a également mis en évidence une propriété avantageuse du • produit HPA39, à savoir que ce produit possède une action synergique lorsqu'il est administré en même temps que l'interféron. An advantageous property of the product HPA39 has also been demonstrated, namely that this product has a synergistic action when it is administered at the same time as interferon.

Pour prouver cette synergie HPA39-interféron, on a utilisé quatre 50 groupes de souris et les produits essayés ont été administrés dans les conditions suivantes: To prove this HPA39-interferon synergy, four 50 groups of mice were used and the products tested were administered under the following conditions:

Résultats au jour 15: Results on day 15:

Interféron: prétraitement de 6 h avant l'infection - voie intrapéritonéale 5000 U/souris. Interferon: pretreatment 6 h before infection - intraperitoneal route 5000 U / mouse.

HPA39:3 mg/souris - voie intrapéritonéale immédiatement après l'inoculation du virus. HPA39: 3 mg / mouse - intraperitoneal route immediately after inoculation of the virus.

Virus encéphalomyocardite de la souris - 50 dose létale/souris; inoculation voie sous-cutanée (se). Mouse encephalomyocarditis virus - 50 lethal dose / mouse; inoculation subcutaneous (se).

Groupe 1:10 souris reçoivent le virus et servent de témoin. Group 1:10 mice receive the virus and serve as a control.

Groupe II: 10 souris reçoivent l'interféron et, 6 h après, le virus. Group II: 10 mice receive interferon and, 6 h after, the virus.

Groupe III: 10 souris reçoivent le virus voie se et le HPA39 voie intrapéritonéale. Group III: 10 mice receive the virus se and the HPA39 intraperitoneal route.

Groupe IV: 10 souris reçoivent l'interféron puis, 6 h après, le virus et le HPA 39. Group IV: 10 mice receive interferon then, 6 h after, the virus and HPA 39.

Mortalité Mortality

Groupe I: Group I:

Témoin Witness

8/10 8/10

Groupe II: Group II:

Interféron seul Interferon alone

8/10 8/10

Groupe III: Group III:

HPA39 seul HPA39 alone

8/10 8/10

Groupe IV: Group IV:

HPA39 + interféron HPA39 + interferon

3/10 3/10

Les résultats rapportés ci-dessus montrent clairement la supério-45 rité de l'association HPA39 + interféron par rapport aux résultats obtenus avec l'un des produits seulement. The results reported above clearly show the superiority of the HPA39 + interferon association compared to the results obtained with one of the products only.

D'autres essais in vivo ont été réalisés pour tester divers produits de l'invention et divers produits de comparaison de l'art antérieur pour leur activité préventrice de la leucémie viro-induite de Friend 50 chez la souris DBA2 (selon la technique décrite ci-dessus). Other in vivo tests were carried out to test various products of the invention and various comparison products of the prior art for their preventive activity of the viral-induced leukemia of Friend 50 in the DBA2 mouse (according to the technique described here -above).

A titre de comparaison, on a testé le HPA23 et deux cryptâtes organiques: For comparison, we tested the HPA23 and two organic cryptates:

Cryptofix 222 (Merck): formule C18H3(SN206 (PM: 376). 55 Cryptofix 211 (Merck): formule C14H29N204 (PM: 288,35). Cryptofix 222 (Merck): formula C18H3 (SN206 (PM: 376). 55 Cryptofix 211 (Merck): formula C14H29N204 (PM: 288.35).

On a administré à des groupes de 10 souris DBA2, préalablement inoculées par le virus de Friend, chacun des produits décrits à raison de 1 mg par souris. Le groupe témoin ne reçoit que le virus. Groups of 10 DBA2 mice, previously inoculated with the Friend virus, were administered each of the products described at a rate of 1 mg per mouse. The control group receives only the virus.

Les souris ont été sacrifiées 21 d après l'inoculation du virus. Les 60 rates ont été prélevées puis pesées individuellement. Toute rate pesant plus de 250 mg est considérée comme leucémique. Les résultats de ces expériences sont rassemblés dans le tableau V. Comme le montre ce tableau, tous les produits de l'invention sont capables de réduire chez la souris la splénomégalie induite par le 65 virus de Friend, alors que les cryptâtes connus sont inactifs, voire même toxiques. The mice were sacrificed 21 d after inoculation of the virus. The 60 rats were removed and then weighed individually. Any spleen weighing more than 250 mg is considered leukemic. The results of these experiments are collated in Table V. As this table shows, all the products of the invention are capable of reducing in mice the splenomegaly induced by the 65 Friend virus, while the known cryptates are inactive, even toxic.

Par ailleurs, le composé (VI), ou HPA39, est plus actif que le HPA23. Furthermore, compound (VI), or HPA39, is more active than HPA23.

1 Polyanion (II): signifie le polyanion [Sb9W210S6] (NH4)19 en solution dans l'eau distillée, le métal M étant absent. 1 Polyanion (II): means polyanion [Sb9W210S6] (NH4) 19 in solution in distilled water, metal M being absent.

2 Synthétisé signifie un composé préparé par synthèse directe, par opposition au composé analogue préparé par traitement du polyanion (II) à l'aide d'une solution contenant un ion métallique tel que K ou Mg. 2 Synthesized means a compound prepared by direct synthesis, as opposed to the analogous compound prepared by treating the polyanion (II) using a solution containing a metal ion such as K or Mg.

628005 6 628 005 6

Tableau V Table V

Activité des produits sur la leucémie de Friend in vivo Activity of products on Friend's leukemia in vivo

Traitement (1 mg/sourisip) Treatment (1 mg / mouseip)

Procédé de préparation Preparation process

Moyenne poids des rates 21 d après infection (g) Average weight of rats 21 d after infection (g)

Valeurs limites (g) Limit values (g)

Toxicité du produit Product toxicity

0 (témoin) 0 (witness)

1,426 ± 0,461 1.426 ± 0.461

0,740 2,063 0.740 2.063

0 0

Cryptofix 222 (comparaison) Cryptofix 222 (comparison)

synthétisé synthesized

1,3417 ± 0,700 1.3417 ± 0.700

0,3983 2,200 0.3983 2.200

± ±

Cryptofix 211 (comparaison) Cryptofix 211 (comparison)

synthétisé synthesized

1 animal survivant 1,6439 1 surviving animal 1.6439

+ + + + + +

Polyanion (II)1 Polyanion (II) 1

Polyanion (II) + eau distillée Polyanion (II) + distilled water

0,342 ± 0,097 0.342 ± 0.097

0,243 0,573 0.243 0.573

0 0

HPA23 (comparaison) HPA23 (comparison)

synthétisé2 synthesized2

0,310 ± 0,050 0.310 ± 0.050

0,222 0,391 0.222 0.391

0 0

HPA23 (comparaison) HPA23 (comparison)

Polyanion (II) + NaCl 0,5 M Polyanion (II) + 0.5 M NaCl

0,312 + 0,082 0.312 + 0.082

0,174 0,415 0.174 0.415

0 0

HPA39 (Polyanion VI) HPA39 (Polyanion VI)

synthétisé2 synthesized2

0,294 ± 0,022 0.294 ± 0.022

0,259 0,335 0.259 0.335

0 0

Polyanion (V) Polyanion (V)

Polyanion (II) + KCl 0,5 M Polyanion (II) + 0.5 M KCl

0,263 ± 0,030 0.263 ± 0.030

0,205 0,291 0.205 0.291

0 0

Polyanion avec Mg Polyanion with Mg

Polyanion (II) + MgCl2 0,5 M Polyanion (II) + MgCl2 0.5 M

0,400 ± 0,094 0.400 ± 0.094

0,266 0,602 0.266 0.602

0 0

Des essais pharmacologiques complémentaires ont porté sur l'activité du HPA39 in vivo. Additional pharmacological trials have focused on the activity of HPA39 in vivo.

I. Leucémie de Friend: I. Friend's leukemia:

La leucémie de Friend est induite chez la souris DBA2 par la souche polycythémiante du virus. Friend's leukemia is induced in DBA2 mice by the polycythaemic strain of the virus.

Les critères choisis pour suivre l'évolution de la maladie ont été la splénomégalie et la survie. The criteria chosen to monitor the course of the disease were splenomegaly and survival.

Les animaux sont sacrifiés 21 d après l'injection du virus. Les rates sont prélevées et pesées individuellement. The animals are sacrificed 21 d after the injection of the virus. The spleens are removed and weighed individually.

Effet du HPA39 sur la splénomégalie: Effect of HPA39 on splenomegaly:

Comme le montre le tableau VI, le HPA39, injecté en dose unique par la voie intrapéritonéale le même jour que le virus (20 SD50), réduit considérablement la splénomégalie. Dans cette expérience, les doses testées étaient de 1 à 5 mg. Ces trois doses ont sensiblement la même activité. On note cependant une certaine toxicité à 5 mg. As shown in Table VI, HPA39, injected in a single dose by the intraperitoneal route on the same day as the virus (20 SD50), considerably reduces splenomegaly. In this experiment, the doses tested were 1 to 5 mg. These three doses have substantially the same activity. However, there is a certain toxicity at 5 mg.

Le tableau VII résume une expérience où le HPA39 a été testé, dans les mêmes conditions que précédemment, contre des doses so croissantes de virus. Il est clair que, quel que soit l'inoculum viral, le HPA39 conserve toute son activité. Table VII summarizes an experiment in which HPA39 was tested, under the same conditions as above, against so increasing doses of virus. It is clear that, whatever the viral inoculum, the HPA39 retains all of its activity.

Effet du HPA39 sur la survie: Effect of HPA39 on survival:

On a étudié la survie de groupes d'animaux (20) inoculés par 20 SD5o de virus et traités le même jour par une dose unique de HPA39 de 0,5,1 et 2 mg. The survival of groups of animals (20) inoculated with 20 SD 50 of virus and treated on the same day with a single dose of HPA39 of 0.5.1 and 2 mg was studied.

La moyenne de survie du groupe témoin a été de 56 d, celle du groupe traité par 0,5 mg de 128 d, celle du groupe traité par 1 mg de 151 d et, enfin, celle du groupe traité par 2 mg de 108 d. The mean survival of the control group was 56 d, that of the group treated with 0.5 mg of 128 d, that of the group treated with 1 mg of 151 d and, finally, that of the group treated with 2 mg of 108 d .

200 d après le début de l'expérience, 25% des animaux traités par 1 ou 2 mg vivaient encore. 200 d after the start of the experiment, 25% of the animals treated with 1 or 2 mg were still alive.

Temps d'action du HPA39: HPA39 action time:

Le tableau VIII présente les résultats d'essais de traitement par le HPA39 sur la splénomégalie. Table VIII presents the results of treatment trials with HPA39 on splenomegaly.

65 Les animaux ont tous reçu, le jour 0 de l'expérience, 20 SDso de virus de Friend. Dans la première partie du tableau sont rapportés les essais de traitements séquentiels de 5 injections de 0,5 mg/d de HPA39. 65 The animals all received, on day 0 of the experiment, 20 SD 50 of Friend virus. In the first part of the table, the trials of sequential treatments of 5 injections of 0.5 mg / d of HPA39 are reported.

55 55

60 60

7 628 005 7,628,005

Tableau VI Table VI

Effet du HPA39 sur la splénomégalie induite par le virus de Friend Effect of HPA39 on friend virus-induced splenomegaly

Traitement Treatment

Nombre de souris Number of mice

Mortalité J0 - J + 21 Mortality D0 - D + 21

Moyenne poids des rates ± écart type (g) Average rat weight ± standard deviation (g)

Valeurs limites (g) Limit values (g)

% rates > 0,250 g % rates> 0.250 g

0 (témoin) 0 (witness)

10 10

0 0

1,349 + 0,790 1.349 + 0.790

0,235 2,636 0.235 2.636

90% 90%

1 mg 1 mg

9 9

0 0

0,324 ± 0,060 0.324 ± 0.060

0,252 1,436 0.252 1.436

100% 100%

2 mg 2 mg

10 10

0 0

0,308 ± 0,053 0.308 ± 0.053

0,225 0,405 0.225 0.405

90% 90%

5 mg 5 mg

10 10

3 au J + 7 3 to D + 7

0,286 ± 0,043 0.286 ± 0.043

0,237 0,315 0.237 0.315

70% 70%

Tableau VII Table VII

HPA39: effet sur la splénomégalie induite par différentes doses de virus de Friend HPA39: effect on splenomegaly induced by different doses of Friend virus

Virus de Friend Friend virus

HPA39 HPA39

Moyenne poids des rates (g) Average weight of rats (g)

Limites (g) Limits (g)

5 SDso 5 SDso

0 0

0,619 ± 0,427 0.619 ± 0.427

0,228 1,551 0.228 1.551

2 mg 2 mg

0,253 ± 0,043 0.253 ± 0.043

0,158 0,310 0.158 0.310

IOSDjo IOSDjo

0 0

0,697 ± 0,268 0.697 ± 0.268

0,318 1,120 0.318 1.120

2 mg 2 mg

0,269 ± 0,050 0.269 ± 0.050

0,160 0,331 0.160 0.331

20 SD50 20 SD50

0 0

1,102 + 0,644 1.102 + 0.644

0,239 1,909 0.239 1.909

2 mg 2 mg

0,409 ± 0,298 0.409 ± 0.298

0,233 1,241 0.233 1.241

50SDso 50SDso

0 0

1,651 ± 0,535 1.651 ± 0.535

0,286 2,014 0.286 2014

2 mg 2 mg

0,350 ± 0,155 0.350 ± 0.155

0,278 0,406 0.278 0.406

Tableau VIII enfin de brevet Table VIII finally patent

Dans ces conditions, le HPA39 conserve une activité notable sur la splénomégalie, mais moins importante qu'après une injection unique de produit le même jour que le virus. Dans la deuxième partie du tableau VIII, on a testé l'effet d'une dose unique de 2 mg de produit injectée à différents jours par rapport à l'inoculation virale. Under these conditions, the HPA39 retains a notable activity on splenomegaly, but less significant than after a single injection of product on the same day as the virus. In the second part of Table VIII, the effect of a single dose of 2 mg of product injected on different days was tested in relation to the viral inoculation.

Seule une injection 2 j après le virus conserve une certaine efficacité, mais cependant le taux de protection obtenu est inférieur à celui obtenu lors d'injections effectuées le même jour que le virus. Only an injection 2 days after the virus retains a certain effectiveness, but however the protection rate obtained is lower than that obtained during injections carried out on the same day as the virus.

Effet du HPA39 sur le taux de virus intraplénique: Effect of HPA39 on the level of intraplenic virus:

On a comparé le taux de virus dans la rate des animaux témoins à celui trouvé dans la rate d'animaux traités au jour 0 par une dose de HPA39. Bien que les animaux traités aient un poids de rate très inférieur aux témoins, le taux de virus est comparable dans les deux groupes. La technique utilisée avait été le titrage S+L des broyats de rates. The level of virus in the spleen of control animals was compared with that found in the spleen of animals treated on day 0 with a dose of HPA39. Although the treated animals have a much lower spleen weight than the controls, the virus level is comparable in the two groups. The technique used had been the S + L titration of ground rats.

II. Encéphalomyocardite: II. Encephalomyocarditis:

On a également testé l'effet du HPA39 sur la létalité du virus de 60 l'encéphalomyocardite de la souris. On a utilisé les souches V77 L3 et S3 (passage en culture pour la souche L3 et in vivo pour la souche S3), VR129 L3 et S3. The effect of HPA39 on the lethality of the mouse encephalomyocarditis virus was also tested. The strains V77 L3 and S3 were used (passage in culture for the strain L3 and in vivo for the strain S3), VR129 L3 and S3.

Le produit a été injecté en une dose unique (3 mg) par voie intrapéritonéale 30 min avant l'inoculation de 50 LDJ0 de virus qui, 65 elle, est faite par voie sous-cutanée. The product was injected in a single dose (3 mg) intraperitoneally 30 min before the inoculation of 50 LDJ0 of virus which, 65 it, is done by subcutaneous route.

On a constaté une nette augmentation du nombre d'animaux survivants par rapport aux animaux témoins n'ayant pas reçu d'injection de HPA39. There was a marked increase in the number of surviving animals compared to control animals that did not receive an HPA39 injection.

628005 8 628 005 8

Tableau Vili Vili painting

HPA39: effet de différents traitements sur la splénomégalie induite par le virus de Friend HPA39: effect of different treatments on splenomegaly induced by the Friend virus

Traitement Treatment

Dose Dose

Poids de rate moyen + écart type (g) Average spleen weight + standard deviation (g)

Valeurs limites Limit values

0 0

1,202 ± 0,643 1.202 ± 0.643

0,488-2,5943 0.488-2.5943

J+3 -+ J+7 5 x 0,5 mg D + 3 - + D + 7 5 x 0.5 mg

0,610 ± 0,440 0.610 ± 0.440

0,204-1,577 0.204-1.577

J+ io J+m5 x 0,5 mg J + io J + m5 x 0.5 mg

0,658 ± 0,299 0.658 ± 0.299

0,250-1,250 0.250-1.250

J+i7-*J+2i5 x 0,5 mg D + i7- * D + 2i5 x 0.5 mg

0,532 ± 0,289 0.532 ± 0.289

0,263-0,988 0.263-0.988

0 0

1,438 ± 0,550 1.438 ± 0.550

0,727-2,493 0.727-2.493

Jo Jo

2 mg 2 mg

0,244 ± 0,040 0.244 ± 0.040

0,185-0,308 0.185-0.308

J-7 D-7

2 mg 2 mg

1,488 ± 0,443 1.488 ± 0.443

0,762-2,033 0.762-2.033

J-4 D-4

2 mg 2 mg

1,827 ± 0,304 1.827 ± 0.304

1,221-2,170 1,221-2,170

J-2 D-2

2 mg 2 mg

1,668 ± 0,569 1.668 ± 0.569

0,764-2,233 0.764-2.233

J+2 D + 2

2 mg 2 mg

0,560 ± 0,378 0.560 ± 0.378

0,202-1,270 0.202-1.270

J+4 D + 4

2 mg 2 mg

1,179 ± 0,548 1.179 ± 0.548

0,257-1,748 0.257-1.748

J+7 D + 7

2 mg 2 mg

1,170 ± 0,740 1.170 ± 0.740

0,390-2,402 0.390-2.402

R R

5 feuilles dessins 5 sheets of drawings

Claims

628005

2

1. Process for obtaining heteropolyanion compounds of formula:

[Sb9 W21 086] (NH4) 19 or [K Sb, W21 086] K1S (II) (VI)

characterized in that it consists:

1. adding to an aqueous solution of ammonium or potassium tungstate a solution containing the Sbm ion;

2. then add concentrated ammonia or a saturated solution of a potassium salt;

3. recovering the compound of formula II or VI which precipitates.

2. Method according to claim 1, characterized in that the solution containing the Sbm ion is a solution of SbCl3 in NH4C1 or KCl.

3. Method according to claim 1, characterized in that the solution containing the Sbm ion is a solution of Sb203 in HCl and the aqueous tungstate solution is a solution of ammonium tungstate, and which is obtained, after addition concentrated ammonia, the heteropolyanion compound of formula II.

4. Method according to one of claims 1 or 2, characterized in that, in step 1, the solution of the SbIlr ion is a solution of SbCl3 in KCl, the tungstate solution is an aqueous solution of K2W04; in that in step 2, a saturated potassium bicarbonate solution is added until the reaction medium is colorless and its pH is close to 7, and the heteropolyanion compound of formula VI.

5. Method according to claim 4, characterized in that 1 to 3.4 parts of SbCl3 are used relative to an aqueous molar solution of K2W04.

6. Method according to claim 1, characterized in that step 1 takes place at a temperature of 60 to 100 ° C, in particular about 80 ° C.

8. Process for preparing the heteropolyanion compounds of formula:

[M Sb9 W21 086] M'ls (III)

in which M is an alkali metal other than sodium or is an alkaline earth metal and M is an alkali or alkaline earth metal or either ammonium or else quaternary ammonium, characterized in that a heteropolyanion compound of formula II by the process according to claim 1 and treating the compound obtained with an aqueous solution containing an alkali or alkaline earth ion other than sodium.