CH628028A5

CH628028A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.

Info

Publication number: CH628028A5
Application number: CH102477A
Authority: CH
Inventors: Herman Walden Smith
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1977-01-27
Publication date: 1982-02-15
Also published as: US4087617A; US4147879A; AU2133877A; BE851359A; AU514849B2; US4029681A; NL7701467A; DE2704933A1; US4156089A; JPS52100446A; US4151184A; US4119664A; US4118416A; US4087618A; US4119662A; US4156088A; ZA77157B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel- PGF. lung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den betreffenden bekannten Prostaglandinen dahingehend unterscheiden, dass sie eine Dreifachbindung zwischen C-13 und C-14 aufweisen, das heisst der C-13/C-14-Rest s besteht aus -C=C-.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Ver-bindungen, z.B. Prostaglandin Ej (PGEj), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin Es (PGE3) und Dihydroprostaglandin Ej (Dihydro-PGEj), ferner PGFa-Verbindungen z.B. Prosta- 10 glandin Fla (PGFla), Prostaglandin F2a (PGF2a), Prostaglandin F,a (PGF3t[) und Dihydroprostaglandin Flo (Dihydro-PGFla),

ferner PGFÄ-Verbindungen, z.B. Prostaglandin F1/? (PGF1|S), Prostaglandin F2ß (PGF2/?), Prostaglandin F3/, (PGF3 ) und Dihydroprostaglandin (Dihydro-PGF1/S), ferner PGA-Ver- 15 bindungen, z.B. Prostaglandin Ax (PGAj), Prostaglandin (PGA2), Prostaglandin A3 (PGA3) und Dihydroprostaglandin Ax (Dihydro-PGAj), und PGB-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Bi (PGBj), Prostaglandin B2 (PGB2), Prostaglandin B3 (PGB3) und Dihydroprostaglandin Bj (Dihydro-PGBj). 20 PGF,

Jedes dieser erwähnten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

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vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) 30 und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung für Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl]--heptansäure.

Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln:

PGEX: _ 35

la*

HO

2a*

HO

3a'

H

H9

HO

Dihydro-PGF

HO

PGE2:

„„ PGF1Ä: 40 V

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HO HO

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PGF,,

H HO

C00H

PGF,,,:

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HO HO

H OH

HO

Dihydro-PGF1/?:

COOH

HO H OH

PGAj:

COOH

H OH

PGA^:

COOH

PGA3:

COOH

Dihydro-PGAj:

0

COOH

H OH

PGBi:

OOH

H OH

PGB2:

COOH

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PGB3:

COOH

OH

Dihydro-PGBj:

COOH

X)H

In den obigen Formeln wie auch in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Substituenten in «-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Wellenlinien (—) bezeichnen die Bindung der Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch aus a- und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13, C-14, C-15 und dergleichen beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogon, das sich in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.

Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulär-drüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines derartigen Prostaglandins erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben die anderen Enantiomeren der betreffenden Prostaglandine wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder «PG» ist diejenige optisch aktive Form des Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEj aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden, so wird dem Prostaglandinnamen das Wort ra-zemisch oder die Bezeichnung «dl» vorangestellt.

Unter einem «prostaglandinartigen» (PG-artigen) Produkt wird in vorliegender Beschreibung jedes Cyclopentan-derivat verstanden, das für mindestens einen der bei den Prostaglandinen bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbar ist.

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Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird ein Cyclopentanderivat verstanden, welches zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.

Diejenigen Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das betreffende Stereoisomer des prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder das betreffende Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist, wieder.

Unter einem «Prostaglandin-Analogon» wird dasjenige Stereoisomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren besitzt. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich der Ausdruck Prosta-glandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen, vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Gly-cerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibito-ren,

(e) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(f) das Abschwellen der Nasenräume,

(g) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(h) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus und

(j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.

Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibito-ren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und

(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Bei den PGF^-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duode-num oder Kolon von Wühlmäusen),

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung und

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(e) das Abschwellen der Nasenräume und

(f) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.

Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duode-num oder Kolon von Wühlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.

Aufgrund dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine eignen sich zur Herabsetzung des Blutdrucks bei

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Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ;xg/kg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 (ig/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGFa-Verbindungen sind brauchbar zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Be-wusstlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Notmass-nahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen eine Erhöhung des Blutdrucks einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflusses, zur Perfundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Die Prostaglandine sind daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall, VenenerWeiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von 0,1 - 25 mcg/kg/Min. infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner zweckmässig mit Steroiden kombiniert (z.B. Hydrocortison oder Methylprednisolon), mit Tranquilizern und Antibiotika (z.B. Lincomycin oder Clindamycin).

Die als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur genannten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 [ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäss-krankheiten und Hyperthyroidismus.

Diejenigen Prostaglandine, die vorstehend als brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermässiger Magensekretion bezeichnet wurden, vermindern oder verhüten auf diese Weise Geschwürbildung im Magen und Darm und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im gastro-intestinalen Trakt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 (ig/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prosta-glandin-synthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsyn-thetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 wird beschrieben, dass die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGE1; PGE2, PGE,, 13,14-Dihydro-PGEj und der betreffenden 11-Deoxy--PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird. Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandin-synthetase-Inhibtoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal verabreichen. Ferner ist orale oder bei Frauen auch vaginale Verabreichung möglich. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man. zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame

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Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar als Bron-chiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1 bis 4mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti-Asthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen) Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Pdernisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die US-PS 3 644 638 verwiesen.

Die als zum Abschwellen der Nase geeignet bezeichneten Prostaglandine sind für diesen Zweck brauchbar in Dosen von etwa 10 |ig bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays, jeweils zur topischen Anwendung.

Die vorstehend entsprechend erwähnten Prostaglandine sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggrega-tion, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszustän-den wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleich-gewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem

Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere s brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die Prostaglandine, die als brauchbar anstelle von Oxy-io tocin bezeichnet wurden, werden verwendet zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen und beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem 15 Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 [Xg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen 20 nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen eignen sich ferner zur Steuerung des 25 Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. 30 Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Menge von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale 35 und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

40 Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen 45 Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der ope-50 rativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Ge-55 webeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.

Beispielsweise wird das Prostaglandin oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. 60 Das Prostaglandin kann auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren 65 als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen) und als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierimg oder Synchronisierung der Brunst Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe

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und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen es dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Mengen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar bei Nierendisfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nierengefässschicht. Die PGA-Verbindungen sind beispielsweise nützlich zur Erleichterung oder Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesen Zwecken werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Menge von 10 bis 1000 [ig/kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 Hg/kg Körpergewicht pro Minute, bis der erwünschte Effekt erzielt ist. Anschliessende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden in Mengen von 0,05 bis 2 mg Körpergewicht pro Tag.

Die als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar beim Menschen und Tieren einschliesslich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Man verwendet die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (auto-grafts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen, und zur Verzögerung einer Abstos-sung eigener Haut (homografts).

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver, Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, z.B.

durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung.

Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 [ig/ml Prostaglandin. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Neo-mycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z.B. Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitro-furazon und mit Corticoidsteroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon einge-5 setzt, wobei diese Zusätze in der Kombination jeweils in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet werden.

Es sind bestimmte PG2-artige Verbindungen bekannt, bei welchen der C-13/C-14-Anteil aus einer -CEEC-Gruppe belo steht. Z.B. wurden von Gandolfi C., et al., Il Farmaco, 27, 1125, 13,14-Didehydro-PGF2(I und 13,14-Didehydro-PGE2 und deren 15-Epimere beschrieben. Die ZA-PS 73-2329 (Der-went Farmadoc CPI 54179U) beschreibt 13,14-Didehydro--PGF2a-, -PGF2/)-, -PGE2- und -PGA2-artige Verbindungen 15 mit fakultativer C-16-Alkylsubstitution und fakultativer Oxa-oder Thia-Substitution am C-3. Die genannte ZA-PS beschreibt auch das 8ß,12a-Stereoisomer der vorstehend beschriebenen Verbindungen; zur Offenbarung von 13,14-Di-dehydro-PGF,a siehe auch J. Fried, et al., Tetrahedron Let-20 ters, 3899 (1963).

Ferner sind auch bestimmte 13,14-Didehydro-PGj-artige Verbindungen bekannt, siehe z.B. J. Fried, et al., Annais of the New York Academy of Science 18, 38 (1971), wo das 7-Oxa-13,14-didehydro-PGFla offenbart wird. R. Pappo, et 25 al., Tetrahedron Letters, 2627, 2630 (1972) beschreiben raze-misches 13,14-Dihydro-llß-PGEj, und R. Pappo, et al., Annais of the New York Academy of Science 18, 64 (1971) das 13,14-Didehydro-llß-PGBi. Schliesslich beschreiben folgende Patentschriften 13,14-Dihydro-PGBrartige Verbindungen, 30 BE-PS 777 022 (Derwent Farmdoc CPI 43791T), DOS 1 925 672 (Derwent Farmdoc CPI 41 084) u. DOS 2 357 781 (Derwent Farmdoc 42046V).

Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines neuen Prostaglandin-Analogen der Formel CLXXXII'

35

40

45

CH2-Zi-C00R1

Y x -C —C -R7

II II

Mr Li

CLXXXII'

rin D ei worin _i / einen der Reste

50

55

60

65

HQ

HO

I

OH

L

628028

10

HO

a oder

/

OH

Yj -C=C-;

Z1 einen der Reste

(1) cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CF2-;

(3) cis-CH2-CH = CH-(CH2)g-CH2-,

(4) -(CH2)3-(CH2),;-CH2-,

(5) -(CH2)3-(CH2),,-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2),,-CH2-,

(7) -(CH2)2-0-(CH2)„-CH2-, (8; -(CH2)3-0-(CH2)g-,

(9>—CH2 " ( CH2 ) q"oder

(10) —0 " (CH2 ) g ~ ,

worin g die Zahlen 1, 2 oder 3,

R7 einen der Reste (1) -(CH2)m-CH3,

(2) -0

/rv(t^s

(3) -CH2-V 'y oder worin Rs und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R5 und R6 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

5 Lt

10

oder ein Gemisch aus

R3 R4J

R::' X,

Rs R4)

15

und

R3 R4Î

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, 20 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist,

wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und Rj Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest 25 mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter der Massgabe, dass Zi nur dann cis-CH = CH-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)g-30 -CH2- ist, wenn R, aromatisch ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man die dem Prostaglandin-Analogon entsprechende 14-Halogen-PGF-artige Verbindung der Formel CLXXXI

35

40

CH2-Z1-COOR1

Ya-g—G-Rt

CLXXXI

II

Mx Li

(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,

worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R, nur dann bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,

M,

oder

R*

VORfi

Rs

ORe,

45 worin Y2 trans -CH=C(Hal)- bedeutet, wobei Hai die Bedeutung hat von Chlor, Brom oder Jod, und

D , Zj, R7, Mj, Lj und Rj die obigen Bedeutungen aufwei-50 sen, dehydrohalogeniert und erhaltene Verbindungen, worin Rx Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines neuen Prostaglandin-Analogen der Formel

55

CH2-Z!-COORi

60

65

Yi-C— C-R7

I! I|

Mi Li worin

!D

einen der Reste

11

628028

oder

HO

Yt -C=C-;

Ly einen der Reste

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH-=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,

(3) cis-CH,-CH = CH-(CH2)g-CH2-,

(4) -(CH2)3-(CH2)S-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(5)

(6)

-CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,

(7) -(CH2),-0-(CH2)g-CH2-,

(8) -(CH2)3-0-(CH2)g-,

CH2" (CH2 ) q " oder

(10) ^>^-0-(CH2 )g-,

worin g die Zahlen 1, 2 oder 3, R, einen der Reste (1) -(CH2)m-CH3,

(2) -0

T),

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,

Mt oder

Rr

R,

ork

worin R5 und Re Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und R6 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

5 L,

r,

Ri

R

R<

10

oder ein Gemisch aus

/X

R,

R.

15

und

r,

Rj

20

-CH2 S oder

(4) cis-CH=CH-CH2-CH3,

worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl-0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe,

dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und Rj Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 25 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter der Massgabe, dass Zt nur dann cis-CH = CH-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)g-CH2- ist,

wenn R7 aromatisch ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man 30 ein Prostaglandin-Analogon der Formel CLXXXII' gemäss dem ersten erfindungsgemässen Verfahren herstellt und anschliessend die C-9-HydroxyJgruppe oxidiert und erhaltene Verbindungen, worin R: Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Im Rahmen der obigen neuen erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga handelt es sich um

(a) PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

40

45

35

50

besteht,

(b) PGFa-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

HO \

55

besteht,

60 (c) PGF/;-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

HC

65

OR«.

besteht,

628028

12

(d) 8ß,12«-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

/

besteht,

(e) 8ß,12«-PGFa-artige Verbindungen, wenn der Cyclo-pntanring aus

HO \

/

HO

besteht, und 13 628028 LB

(f) 8ß,12a-PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

HO

/

HO

besteht.

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, bei welchen Zx cis--CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2)g--CF2- bedeutet, werden als PG2-Verbindungen bezeichnet. Die letztgenannten Verbindungen sind ausserdem 2,2-Di-fluor-PG-artige Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Ver-bindungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoffaotme anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGEj aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Sie werden daher mit C-2a und C-2b beziffert, wobei man vom C-2 zum C-3 zählt.

Bedeutet Z1 einen Rest -(CH2)3-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3--(CH2)g-CF2, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um PGrVerbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum «2a-homo»- bzw. «2a,2b-dihomo»-- Verbindungen vor.

Bedeutet Zt den Rest -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, so werden die Verbindungen als «5-Oxa-PG1»-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wieder um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen.

Bedeutet Zx den Rest -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als «4-Oxa-PGj»-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusätzlich als «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Ver-bindungen charakterisiert.

Bedeutet Zx den Rest -(CH2)3-0-(CH2)g-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die betreffenden Verbindungen als «3-Oxa-PG^-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen ferner als «2a,2b-dihomo»-Verbindungen gekennzeichnet.

Bedeutet Zx den Rest cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als «cis-4,5-Didehydro-PG1»-- Verbindungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusätzlich als «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen gekennzeichnet.

Bei erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen, bei denen Zt

<T^-0-(CH2)g-

oder

<^CH2-(CH2)g-

bedeutet, handelt es sich um 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen--4,5,6-trinor- oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-ar-tige Verbindungen, falls g die Zahl 1 ist. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind es zusätzlich «2a-homo»- bzw. «2a,2b-di-homo»-PG-artige Verbindungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga besitzen einen -C=C-Rest in der Stellung C-13/ C-14 und werden daher als 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R, den Rest -(CH2)m-CH3, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so bezeichnet man die betreffenden Verbindungen als «19,20-dinor»-, «20-nor»-, «20-Methyl»- oder «20-Äthyl»-Verbindungen, falls n die Zahl 1, 2, 4 bzw. 5 ist.

Bedeutet R, den Rest

-ch2^T(T)s worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, so werden die betreffenden Verbindungen als «17-Phenyl--18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um «17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen.

Bedeutet R7 den Rest

-°^r(T)s-

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei weder R3 noch R4 Methyl ist, so werden die Verbindungen als «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindun-gen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um «16-(substituiertes Phenoxy)--17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen. Bedeutet nur einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder bestehen beide Reste R3 und R4 aus Methyl, so werden die betreffenden Verbindungen als «16-Phenoxy- oder 16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor»- bzw. «16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiert--Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R7 den Rest cis-CH=CH-CH2-CH3, so werden die Verbindungen als «PG3»- oder «17,18-Didehydro-PGj»--Verbindungen bezeichnet, je nach dem ob Z1 den Rest cis-

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13

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-CH=CH-(CH2)g-C(R2)2, worin R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder einen anderen Rest darstellt.

Bedeutet mindestens einer der Reste R3 und R4 keinen Wasserstoff, dann handelt es sich (abgesehen von den 16--Phenoxy-Verbindungen) um die 16-Methylverbindungen (einer der Reste R3 und R4 ist Methyl), die 16,16-Dimethyl-verbindungen (beide Reste R3 und R4 sind Methyl), die 16-Fluorverbindungen (einer der Reste R3 und R4 bedeutet Fluor) oder die 16,16-Difluorverbindungen (R3 und R4 bedeuten beide Fluor). Sind R3 und R4 verschieden, so enthält das entsprechende Prostaglandin-Analogon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Demgemäss sind zwei epi-mere Konfigurationen möglich, nämlich «(16S)» und «(16R)». Die Erfindung beschreibt ausserdem das C-16-Epimeren-gemisch «(16RS)».

Bedeutet R5 den Methylrest, so bezeichnet man die Verbindungen als 15-Methylverbindungen. Bedeutet R6 den Methylrest, so handelt es sich um die 15-Methyläther-Verbin-dungen.

Die Erfindung liefert ferner die beiden epimeren Konfigurationen der Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15. Wie bereits erwähnt, besitzt PGE1 aus Säugetiergeweben am C-15 S-Konfiguration. Ferner ist beim PGEX aus Säugetiergeweben in der vorliegenden Darstellung die 15-Hydroxylgruppe in a-Konfiguration.

Für das 13,14-Didehydroderivat von PGEj aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 a-Hydroxy--Konfiguration dar, wenn man die Konvention anwendet,

nach der die Seitenketten der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga vorliegend dargestellt wurden. Ferner besitzt (lSRJ-PGEj nach der zur Darstellung der Prostaglandine vorliegend verwendeten Konvention den 15-Hy-droxy-Substituenten in ß-Konfiguration. Die entsprechende (15R)-13,14-Didehydro-PGErVerbindung besitzt ebenfalls bei Darstellung unter Verwendung der vorliegend angewandten Konvention die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration. Diejenigen erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga, deren 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxygruppe gleiche absolute Konfiguration wie (15R)-13,14-Didehydro--PGEi am C-15 besitzt, werden daher als 15-epi-Verbindun-gen bezeichnet. Fehlt das vorangestellte «15-epi», so handelt es sich um Verbindungen, deren Konfiguration von 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxygruppe die gleiche absolute Konfiguration wie 15(S)-13,14-Didehydro-PGE1 hat, das heisst 15a-Hydroxy-Konfiguration.

Wie aus vorstehenden Erläuterungen ersichtlich, werden die vorliegend offenbarten neuen PG-Analoga nach dem System von Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17, 911 (1974) benannt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschlieslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo-propyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclo-butyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Tri-äthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-ButylcyclohexyI-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dime-thylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclododecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)-und l-(2-NaphthyImethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthyl-phenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor--2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel

^r(T)s worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein dürfen, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o--tolyl-, 5-ÄthyI-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl- (o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Pro-pyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4- 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluor-phenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o, m- oder p-Tri-fluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o- m-oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenylrest.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.

Insbesondere die erfindungsgemäss herstellbaren 8ß,12a--PGE- und PGE-Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen dahingehend überein,

dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGE-Verbindungen verwendet, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 8ß,12a-PGF0- und PGFa-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGFa-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGFa-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 8ß,12«-PGF(5- und PGF^-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGFÔ-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGF^-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologischen Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss herteilbaren neuen Prostaglandin-Analoga im allgemeinen wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende bekannte Prostaglandin und daher in ihrer

5

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Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend definierten bevorzugten PG-Analoga besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal gegeben werden können in Fällen, in denen das betreffende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist.

Diese weiteren Verabreichungswege sind vorteilhaft, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit selteneren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga werden im allgemeinen für die verschiedenen Zwecke in verschiedenen Formen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden normalerweise sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen R1 vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden üblicherweise sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verwendet. Zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet man gewöhnlich Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden im allgemeinen in bekannter Weise Suppositorien verwendet. Als Gewebeimplantate verwendet man vorzugsweise eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die chemische Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren neuen 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegenüber Dehydratisierung und Umla-gerung als die entsprechenden Prostaglandine. Diese Verbindungen sind daher überraschend beständig und lagerfähig.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen PG-Analoga werden gewöhnlich für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verabreicht. Bei Verwendung der Esterform gebraucht man beispielsweise solche, bei denen RL obiger Definiton entspricht. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen im Alkylrest. Unter diesen sind wiederum der Methyl- und Äthylester besonders bevorzugt wegen optimaler Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt.

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkalimetalle wie z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Salze mit Kationen anderer Metalle wie z.B. Alluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich vorzugsweise von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dime-thylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triiso-propylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyl-äthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-buta-nol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l--propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyl-äthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galact-amin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Weitere brauchbare Aminsalze sind basische Aminosäuresalze, z.B. mit Lysin und Arginin.

Beispiele für pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltri-äthylammoniumion und dergleichen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen PG-Analoga werden im allgemeinen für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung verwendet oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in einen niederen Alkanoatrest wie z.B. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest oder ein verzweigtkettiges Alkanoyloxy-isomer dieser Reste. Besonders bevorzugt werden für die beschrieben Zwecke die Acetoxy Verbindungen. Die freien Hy-droxylverbindungen und die Alkanoyloxyverbindungen werden gewöhnlich als freie Säuren, als Ester und Salze eingesetzt.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus biologischer Wirkung, Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte neue Verbindungen bevorzugt. Vorzugsweise enthält die Carboxy-terminierte Seitenkette entweder 7 oder 9 Kohlenstoffatome (bzw. Kohlenstoff- und Sauerstoffatome) und besonders bevorzugt 7 Atome, das heisst sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Ist die andere Seitenkette der Rest -(CH2)m-CH3, so ist vorzugsweise m die Zahl 3. In Verbindungen, in denen R,

bedeutet, ist s vorzugsweise die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder der Trifluormethylrest.

In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise R5 und R6 beide aus Wasserstoff. In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R5 und R6 Methyl bedeutet, sind vorzugsweise R3 und R4 beide aus Wasserstoff. In Verbindungen, in denen R, einen der Reste

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

-o-0(T)s oder bedeutet, bestehen vorzugsweise R3, R4, R5 und R6 sämtliche aus Wasserstoff.

In Verbindungen, in denen eine Methylengruppe durch eine Oxagruppe ersetzt ist (das heisst -O- für -CH2-) erfolgt diese Substitution vorzugsweise am C-5.

Vorzugsweise liegt ferner die 15-Hydroxy- oder 15-Methoxygruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heisst die Hydroxygruppe soll a-Konfiguration haben, wenn man die Formeln für die neuen 13,14-Didehydro-PG-Analoga wie vorliegend zeichnet.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die ein oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen beschreiben die bevorzugten Verbindungen im Rahmen jeder allgemeinen Formel der vorliegend beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoga. Die obigen Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen, das in den nachstehenden Schemata erscheint.

Die verschiedenen verwendeten Prostaglandin-Cyclopen-tanringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine bestimmte «Stammstruktur», die zur Benennung und Kategorisierung der Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine bevorzugte Gattung von PG-Analoga mit einer einzigen Cyclo-pentanringstruktur wieder, dann soll jede entsprechende Gattung von PG-Analoga mit den restlichen vorliegend erwähnten Cyclopentanringstrukturen gleichermassen bevorzugt sein. Beispielsweise stellen für jede Gattung von durch eine bestimmte Formel wiedergegebenen PGFß-artigen Produkten die entsprechenden Gattungen der PGF,- und PGE-artigen Produkte gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Wird eine Untergruppe von PG-Analoga einer beliebigen Cyclopentanringstruktur beschrieben, so stellen die entsprechenden Untergruppen von PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Die folgenden Schemata beschreiben Methoden, nach welchen die neuen Prostaglandin-Analoga und die Ausgangsverbindungen hergestellt werden können:

628028

Schema A (Fortsetzung)

16

Schema B

I

cc

' ^ v„-r—r -

Ya-C—C-Rt

0*

<x

CL

OH

o-

10

0 r ^Ya-C—C-R 7

<x

; ^ v„-r—r-[

0 A «

Rie M6 Li xxv v H^ JA

20

R H H

Rs M5 Li

HO

ch2 ^-coor22 / ^y2-c—c-r7

"" l !,

HO >t

,9 V 'Ch2-(ch2)2-coor22

25

30

cc t Y2 -C—C ~R 7

xxvi Rie II II

Ms Li

40

/ Y2-C—C-Rt ri s II II \k

Ms Li HO

45

50

55

«

ch2-(ch2)3-oh

Y2-jj—C-R7

Rie fi II

M6 Li

XXXI

xxxii

35 V^-V XXXIII

xxxiv

HO

xxvii \ ,CH2-(CH2)3-0-(CH2)g-C00Ri a

i ^ y„_r—f

Y-C—C-R7 \ 1 xxxv

2 II II 60 X ^

*18 l6 Li / Y2-C—C"R7

6 1 Rie II II

Me Li

65

17

628028

Schema C

Schema D

OH

ho cc

>Y2-C—C-R7 Ria II II

Mq Li

*

HO.

\ ,CH2-CH20H

ce

Y2-C—C-R7

Ria II II

Me Li

*

xli io

15

20

25

xlii

30

35

40

45

\ ,cha-ch2-0-cha-(ch2)g-ch2-c00ri

Ck

50

A

18

y£-c— c-r7 Il II

Ms Li

55

)H

a

Yp-C— C-R7

*18 H t i

li

2~ c—C -R7

Il II

Ms LI

V

a

Y2-C—C-R7

Re H II

M5 Li

LII

lui liv

60

\k

65

628 028

18

Schema D (Fortsetzung) \

Schema E

0

ce

Ris y2-c— c-r7

II Ii MÔ Li

Ï2-C—C-R7 R'XS y II

NÌ6 Li

I

HO

CC

Ria

HO

x(CH2)2CH20H y2-C—Ç-R7

I

Ms Li

LV

10

15

20

Ck

LXI

Rl8

Y2-C—C-R7 II l| Ms Iii

V

LVI

HO

25

30

«

H\ /H

c=c

CHa^ ^CH2-(CH2)a-C(R2)2-COORi

Ys-C—C-R7 Ria II H

M6 Li

LXII

LVII

35

40

HO

x(CH2)4-(CH2)a-C(R2)2-C00Ri

,(CHa)3-0-(CH2)g-CH2-C00Ri

Rl 8 II

Y2-C—c-R7

LXIII

*Y2-C—C-R7

II II

Ris Me Li

LVIII

45

M6 Li

HO J3=C

(CHs ) a (CH2)g-CH2-C00Ri

50

55

Ys-C— C-R7

R 1 s H 11

Me Li

LIX

60

65

19

628028

Schema F

Schema F (Fortsetzung)

I '

LXXI

io

15

LXXII

20

25

30

LXXIII

35

40

LXXIV 45

50

55

\f LXXV

60

M

18

,CH2-Z2-C00Ri

'Y2-C—C-Rr Rs II II

Hi Li

V

HO

„CH2-Z2-C00Ri y2-c— c-r7 H II

Mi Li

LXXVI

LXXVII

65

LXXVI

628028

20

Schema G

Schema G (Fortsetzung)

O.

i ch(OR55)(or56)

RÖ80x no, jT\-

oh

LXXXI

15

LXXXII

ch=cr53-c-r7 II

li

V

20

25

LXXXIII

30

ch(OR55)(OR56)

ch=cr53-c-r7 Li

LXXXVI

LXXXVII

.chä

0Re8

LXXXIV

ch(OR55)(JR56)

45

ch«cr53-c-r7 II

li

50

oree

LXXXV

55

1

60

ch-CRs3-c-r7

i S II

oh oh h

65

sK

Schema G (Fortsetzung)

21

Schema H

628028

HO

1

.CH

cc

0-(CH2)g-C00Ri

XC

CH (OR55)(ORsa)

XCVI

./

h

HO

R65<\

' C=C' ! HX VC—C-R7

I

Mg li

10

15

,CH

<X

' ;c=c

' Li/

65 H

0-(CH2)g-C00Ri

20

XCI

/

h

Z3-(CH2)g-COORes

XCVII

II II 0 Li

■R7

CH(0R55)(0R56)

V

' ^Y„-r.—

(ch2)q-c00ri

25

30

35

40

ho r I

-CHs-l^ JLz3-(CH2)g-C00H

H(OR55)(OR56 )

XCVIII

\k

ReeO

Y2-C—C-RT

II II

M5 Li

XCII

45

CHj

Z3- (CH2)g-COOR7o

CH(OR55)(ORse )

XCIX

65

1028

22

Schema H (Fortsetzung)

Schema I

I

ResO

50x

<a:

cha

Z3- (CH2)g-C00R7o

CI

CHa

CHO

Z3-(CHa)a-C00RTo s CVI

'CH=CR53-C-R7

LI

V

HO

10

ReeO

15 *

20

V

CHa

Z3-(CHa)g-C00Ri

CVII

^CHa-^^^—Zs-(CHa)g-COORi

CH=CR53-C-C=C-CHa-CH3

II

Li

CII

ch=cr53-c-R7 II

Li

^CHj

25

30

35

ReeO

CHa

Z3- (CHa)g-COORi

CH-CR53-C-C=C-CH2-CH3 CVIII

? ? H

OH OH Li

Z3-(CHa)a-C00Ri

V

ch=cr53-c-r7 II

Li

CHI

40

HO

CHa z3- (CHa)g-COORi

CIX

HO

.ch£

a

45

50

HO

V

Ya-C— C-CsC-CHa-CHs

'i "

Mi Li

Z3-(CHa)a-C00Ri HO

HO

Ya-C— C-R7

II H

Mi Li

55

CIV

HO

CHa-^^-Zs- (CHa)g-COORi

Ya-C—C-^ .CHa-CHs c*

" " C=C

Mx Li H

H

60

65

23

628028

Schema J

Schema K

C—C-Rr

Il II

Ms Li

V

0 Li

*

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

0

1

Cé

CHO

HO'

CXXI

OH

?-<v

<x

CXXII

Ri oO

V-jj-U-Rr ms l i

Hq

CC

„ CH2-Z2-COORi

CXXIII

R îoO

y2-c—c-r7

Il H

Ms li

HO

\ ^CHs-Za-COORi

■C—C-R7

Il II

Mi Li

CXXIV

HÒ

Mi Li

65

628028

24

Schema L

Schema L (Fortsetzung)

HO

CH2-Z1-COOR1

, Y3-C—C-R7

Rs II H

Mg Li

HO

\ \ CC

Rs

,CH2-Zi-C00RI Ya-C—C-R7

II «

0 Li

RsO

<X

,CH2-Zi-C00RI

Ya-C—C-R7

r

1 6

0 li

CXXXI

10

15

20

CXXXII

25

30

35

40

CXXXIII

45

R90

<x

,CH2-Zi-COORI

cxxxv

'16

y2-c—c-r7 II II Mi Li

HO

Rs

\ .CH2-Z1-COOR1

y2 -c—c-r7 II II

Mi Li

CXXXVI

50

RaO

Os

CH2-Zi-C00RI

y2-c— c-r7 li'a II II

0 li

I

55

CXXXIV

60

65

25

628028

Schema M

tHO CXXXVI la

CXXXVIIb

CHO

r90

Y2-C-C-R7

I! II

Ms Li

CXXXVI I I

Y2-C—C-R7

II II

Me Li

CXXXIX

V

Y2-C— C-R7

II II

MQ Li

\y

CXL

CXLI V

628 028

26

Schema M (Fortsetzung)

*

RsiO

'Y2-C—C-RT

II II

Me Li

*

R 9 0

NY2-C— C-R7

II II

Me Li

CXLI

\K

HO

i y2-c— c-r7

II II Me Li

0 \K

nY2-C—C-Rr

II II

Me Li

CXLI I I

CXLI V

27

628028

Schema M (Fortsetzung)

Schema N

i y2-c—c-r7 R'is Ì Ii •

Ma Li mie

V

ch2-z2-c00ri

. nY2-C— c-r7

J H II

ra mi li

10

CXLV

15

70

25

CXLVI

30

35

ch2-Zi-coori y2-c—c-r7

II II

mi li v ^ch2-zi-c00ri «

y2-c— c-r7 II II

M7 Li

CLXI

CLXII

40

45

50

ch2-zi-COORI

xY2-

c—c-r7

o

^7 Li

CLXIII

55

60

cha-zi-coori

>y2-c—g-r7 ho ii II

M7 Li

CLXIV

65

*

628028

28

Schema N (Fortsetzung)

Schema O

I

\ y;H2-Zi-COORl

J Y2*u ii"Rt

H0 MT LI

0

CHa-Zi-COORi

H(J

YaÎTRT

Mi Li

Mi

/

HO

CH2-Zt-COORi

SY2-C—C-R7

Li

10

CLXV

15

20

25

30

CLXVI

35

40

45

CLXVII

50

55

60

HO

» „CHa-Zi-COORi

<X

CLXXI

Ya-C—C-Rt

Rs II II

Mi Li

HO

,CH2-Zi-COORi cc

CLXXII

*38

Ya-C C-R r il H

Mi9 Li

&

CHa-Zi-COORi

CLXXIII

/

R38

Ya1

Ml 8

C-R 7

Ï

• 1

*

,CHa-Zi-COORi

CLXXIV

Ya-C—C-R7 Rs II II

Mi Li

65

29

628028

Schema P

31)

&

CHs-Zi-COORx

CLXXXI

oder

Ys1 i"Rr

Mi Li ch3 or ch3 or31, h^noch3,

X

h

OCH,,

10

wobei R31 eine Schutzgruppe entsprechend der Definition in Verbindung mit Schema N ist.

M» bedeutet

15

oder

/N

H OH H OH.

Mu bedeutet ein Gemisch aus

20

ßc

CH2-Zi-COORi und

MI2 bedeutet

25

CLXXXII oder

1-C-— C-R7

H H

Mi Li o

30

In den Schemata besitzen R1( Yu R„ Mx, L1; Z1 und g die vorstehend angegebene Bedeutung. ID entspricht einer der obigen Bedeutungen.

M18 ist M19 ist oder

H OH, oder H

rT^vor6)

V

35

falls R6 Methyl ist und

M, bedeutet

A

H OH, H" ^OH, H vOCH3,

oder

40

r5

R3I

R,.

or6

"O-Si-CG^ä 0-Si-(Gx)3

H

oder ein Gemisch aus und

M„ bedeutet

CH,

0CH3) OH

CH,

r"X

OH.

OR„

H' OR„

H^

"OCH,.

H

oder ein Gemisch aus

CH,

*OCH3, . ^OR10) CH3 ORjq, wobei RJ0 eine Schutzgruppe darstellt.

und

M, bedeutet

H

H'

OR,

falls R6 Wasserstoff ist, wobei R39, der mit R5 identisch ist, Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

R2 bedeutet Wasserstoff oder Fluor, Rs bedeutet die Hy-45 droxygruppe, R16 bedeutet einen Rest -OR9, worin R9 eine Acyl-Schutzgruppe gemäss nachstehender Definition ist. Rw bedeutet den Rest -OR10, worin R10 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt. R22 bedeutet Methyl oder Äthyl und R26 bedeutet einen Hydrocarbylrest einschliesslich eines Also kyl-, Aralkyl-, Cycloalkylrests oder dergleichen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreste sind der 2-Methylbutyl-, Iso-pentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Ben-zyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, l-Methyl-3-phenyl-propyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest. 55 Gj bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aral-kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, un-60 ter der Massgabe, dass im Rest -Si-(Gj)3 die einzelnen Substituenten Gt gleich oder verschieden sein können. R^ bedeutet einen Rest -O-SHG^, worin Gt die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Rg bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acyl-Schutz-65 gruppen R9 gehören beispielsweise:

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder

628028

30

Nitrogruppen substituierte Benzoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet und unter der Massgabe dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoff atomen oder Nitrogruppen substituierte Naphthoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten an jedem der anne-lierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sein können, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem annelierten aromatischen Ring die Zahl 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Massgabe,

dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate hydroxylgrup-

penhaltiger Verbindungen werden gewöhnlich allgemein bekannte Verfahren angewandt. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der hy-droxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines De-hydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20, z.B. mit Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise wird jedoch das in vorstehendem Absatz beschriebene Verfahren mit dem betreffenden Acylhalogenid z.B. der Formel R9Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, ausgeführt. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise unter verschiedenen. Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewadt, nämlich 20 bis 60°C und In-Berührung-bringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird üblicherweise entweder in stö-chiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometri-schem Überschuss angewandt.

Die folgenden Reste R9 sind in Säuren (R9OH), Anhydriden [(R9)20] oder Acylchloriden (RSC1) verfügbar: der Ben-zoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. (2-, 3- oder 4-)Me-thylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl, 2,4-Di-methylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-IsopropyltoluyI, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, a-Phenyl--(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-NitrobenzoyI, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitro-benzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitro-benzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoyl, monoveresterte Phthaloyl, Isophthaloyl- oder Te-rephthaloylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l--naphthoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-l--naphthoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl--1-naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyI, (3- ,4-, 5- oder 8-)-Nitro--1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)-Methyl-l-naphthoyl, 4-ÄthyI-2-naphthoyl und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoyI und der Acetylrest.

Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Verbindungen RgCl anwenden. Falls das Acylchlorid nicht verfügbar ist, wird es gewöhnlich aus der betreffenden Säure und s Phosphorpentachlorid in bekannter Weise hergestellt. Vorzugsweise sollte das Reagens R9OH, (R9)20 oder R9C1 keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ringkohlenstoffatomen aufweisen.

io Die Acylschutzgruppen R9 werden im allgemeinen durch Deacylierung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur. Mit Vorteil wird z.B. mit Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C gearbeitet.

15 Schutzgruppen R10 sind sämtliche Reste, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den anstehenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch gegenüber den verwendeten Reagentien so reaktionsfähig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschliessend bei der 20 weiteren Darstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff ersetzbar sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte TetrahydropyranyIreste, vergleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemi-25 cal Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören:

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

30

-C(ORu)(R12)-CH(R13)(R14),

worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest 35 mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13 Akylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl-40 reste oder zusammen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-O-(CH2)0, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b + c 2, 3 oder 4 ergeben, unter der weiteren Massgabe,dass R12 und R13 gleich oder verschieden sein können, und R14 Wasserstoff 45 oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat beliebiger Hydroxylgruppen der PG-artigen Zwischenprodukte beispielsweise durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung 50 mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlo-rid. Das Dihydropyran wird normalerweise in grossem stö-chiometrischem Überschuss, vorzugsweise der 4- bis lOfachen 55 stöchiometrischen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50°C beendet.

Besteht die Schutzgruppe beispielsweise aus einem Tetrahydrofuranylrest, so arbeitet man wie im vorangehenden Ab-60 satz beschrieben, jedoch mit 2,3-Dihydrofuran anstelle des 2,3-Dihydropyrans.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

65 -C(OR„)(R12)-CH(R13)(R14),

worin Rn, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das betreffende Reagens ge-

31

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wohnlich aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel

C(ORu)(R12)=C(R13)(R14),

oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6--Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind normalerweise bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydro-pyran.

Die Schutzgruppen R10 werden gewöhnlich durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erreicht man die Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C.

R53 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R55 und R56, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Formel

R57

I

-c-

R

58

R59

I

-c-

Reo h ^62

Re 1 -C-

worin R57, R58, R59, R60, R61 und R62, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R57, R53, R53, R60, R61 und R62 Phenyl ist und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R57, R58, R59, R60, R61 und R62 2 bis 10 beträgt, und h die Zahl 0 oder 1 bedeuten.

R63 bedeutet einen Carboxyacylrest der Formel worin Gj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. R66 bedeutet Wasserstoff oder gegebenenfalls eine Schutzgruppe Rß5-

Y2 bedeutet den Rest trans-CH=C(Hal)-, worin Hai 5 Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Y3 bedeutet trans-CH=CH und Z2 cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-C(R2)2-, cis-CH2-CH = CH--(CH2)g-CH2-, -(CH2),-(CH2)r-C(R2)2-, -CH2-0-CH2-(CH2)b--CH2-, -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-0-(CH2)„-, worin R2 und g die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Z3 belo deutet die Oxa- oder Methylengruppe -O- oder -CH2-.

Die Verbindung der Formel XXI gemäss Schema A ist bekannt. Sie ist in beiden enantiomeren Formen oder als Gemisch verfügbar. Die Verbindung XXI in razemischer Form kann nach bekannten Methoden in die jeweilige optisch ak-15 tive Verbindung überführt werden.

Die Verbindung der Formel XXII wird gewöhnlich aus der Verbindung XXI durch eine Wittig-Alkylierung erhalten, falls R, nicht den 1-Butenylrest bedeutet. Man verwendet üblicherweise bekannte oder nach bekannten Methoden her-20 gestellte Reagentien. Das Transenon-Lacton wird stereospezifisch gewonnen; vergleiche D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).

Bei der Herstellung der Verbindungen XXII werden normalerweise in der Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate 25 der allgemeinen Formel

O

O L,

(R150)2P—CH2—C—C—R7,

30

eingesetzt, worin Lj und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben (wobei R7 jedoch nicht der 1-Butenylrest ist) und R15 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

35 Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth, et al. loc. cit.

Zweckmässig wird der betreffende aliphatische Säureester mit dem Anion des Methylphosphonsäuredimethyl-esters, das man mit n-Butyllithium erhält, kondensiert. Man 40 arbeitet zweckmässig mit Säuren der allgemeinen Formel

O

II

R64C-;

worin R64 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoff atomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen darstellt, wobei die Alkyl- oder Aralkylreste durch 0 bis 3 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sein können. R66 bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R65. Zu den für die Zwecke der Erfindung brauchbaren Schutzgruppen R65 gehören sämtliche Schutzgruppen R10 und zusätzlich Schutzgruppen der Formel -Si(Gj)3, worin die Gt einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Bei Verwendung dieser Silylschutzgruppen R65 werden üblicherweise bekannte Methoden zur Herstellung der erforderlichen Reagentien und die entsprechenden Reaktionsbedingungen zum Ersatz von Hydroxyl-Wasserstoffatomen durch diese Silylgruppen und zur nachfolgenden Hydrolyse der Silyl-gruppen angewandt. R68 bedeutet Wasserstoff, einen Carboxyacylrest R63 oder eine Acylschutzgruppe R9. R69 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R,0 bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel -Si(Gi)3,

Li

II

HOOC—C—R,

in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyloder Äthylester. Die Methylester werden z.B. leicht durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan gewonnen. Bedeutet R7 beispielsweise den Rest worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während R3 und R4 von beide aus Wasserstoff bestehen, so sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phen-60 oxyessigsäuren bekannt oder leicht zugänglich. Zu den bekannten Säuren gehören vorzugsweise diejenigen mit folgenden Resten R7: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, (o-, m-oder p-)Äthylphenoxy, 4-Äthyl-o-tolyloxy, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy, (o-, m- oder p-)-Butylphenoxy, (o-, m- oder 65 p-)Fluorphenoxy, 4-Fluor-2,5-xylyloxy, (o-, m- oder p-)Chlor-phenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy, (o-, m- oder p-)TrifluormethyIphenoxy und (o-, m- oder p-) Methoxyphenoxy.

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32

Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy-oder-(substituiert-Phen-oxy)-Propionsäuren leicht erhältlich und daher zur Herstellung der Säuren obiger Formel in der Regel geeignet, worin einer der Reste R3 oder R4 von Lj Methyl bedeutet, während R7 den Phenoxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest darstellt. Zu diesen 2-Phenoxy oder 2-(substituiert-Phenoxy)--propionsäuren gehören Säuren mit beispielsweise folgenden Resten R7: p-Fluorphenoxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy, (4- oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy und m-Trifluormethylphenoxy.

Ferner sind beispielsweise zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy-oder -2-(substituiert-Phenoxy)propionsäuren verfügbar, die sich zur Herstellung obiger Säuren eignen, bei welchen R3 und R4 von beide Methyl bedeuten, während R, der Phenoxyrest oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen Säuren gehören gewöhnlich solche mit folgenden Resten R,: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Ch!orphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)Dichlorphenoxy.

Andere phenoxysubstituierte Säuren können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Willi-amson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer a-halo-gensubstituierten aliphatischen Säure oder eines Esters und Natriumphenolat oder substituiertem Natriumphenolat. Das (T)s-substituierte Natriumphenolat wird z.B. mit der aliphatischen «-Chlorcarbonsäure oder ihrem Alkylester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen Formel erhält, die nach konventionellen Reinigungsverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Ferner sind beispielsweise phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel, worin R7 den Benzyl- oder einen substituierten Benzvlrest bedeutet, verfügbar.

Sind R3 und R4 von Lx beide Wasserstoff, so stehen beispielsweise folgende Phenyl- oder(substituiert-Phenyl)propion-säuren zur Verfügung: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluor-phenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethyl-phenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxy-phenyl-propionsäure.

Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Methyl, so stehen üblicherweise 2-Methyl-3-phenyl- oder (substituiert-Phenyljpropionsäuren mit folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl, o-Chlorphenyl, (o- oder p-)Methylphenyl, (o-, m-oder p-)Methoxyphenyl, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxyphenyl.

Bedeuten beide Reste R3 und R4 Methyl, so stehen gewöhnlich 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder (substituiert Phenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl-und p-Methylphenyl.

Bedeutet einer der Reste Rs und R4 Fluor, so steht z.B. die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.

Phenylsubstituierte Säuren (R7 = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung eines Gemischs aus der betreffenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzylchlorid. Die Säure entsteht dabei im allgemeinen wie folgt:

li

II

HC-COOH

CHsCl

\k

10

15

COOH

Die Umsetzung verläuft glatt, gewöhnlich bei 0°C. Das Produkt wird normalerweise auf konventionelle Weise iso-20 liert.

Bedeutet R, einen n-Alkylrest, so sind in der Regel zahlreiche entsprechende Säuren verfügbar.

Bedeuten beispielsweise R3 und R4 von Lj beide Wasserstoff, so sind verfügbar die Buttersäure, Pentansäure, Hexan-25 säure, Heptansäure und Octansäure. Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Lj die Methylgruppe, so sind beispielsweise folgende 2-Methylalkansäuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Lx Fluor, so sind ge-30 wohnlich folgende 2-Fluoralkansäuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Säuren der obigen Formel, worin R, einen Alkylrest bedeutet und R3 und R4 Fluor darstellen, werden zweckmässig 35 aus den betreffenden 2-Oxoalkancarbonsäuren, das heisst Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxoalkan-säuren in die 2,2-Difluoralkansäuren erfolgt vorzugsweise nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter 40 Fluorierungsmittel für Ketogruppen. Beispielsweise verwendet man zur Fluorierung mit Erfolg MoF6. BF3.

Bedeutet R, den 1-Butenylrest, so wird üblicherweise die Verbindung der Formel XXII aus der Verbindung XXI durch Umwandlung des 2ß-Carboxaldehyds XXI in die betreffende 45 2ß-(2-Formyl-trans-l-äthenyl)-Verbindung und anschliessende Grignard-Reaktion mit einem Reagens aus eis—BrC—CH=CH—C2H5

50

hergestellt. Daraus wird die (3S)-3-Hydroxy-Verbindung entsprechend Formel XXII hergestellt, die man beispielsweise mit Collins-Reagens zur betreffenden Verbindung XXII oxi-55 diert. Demgemäss wird nach dem Verfahren der JA-PA 0018-459 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-l a--cyclopentanessigsäure-y-lacton in das 3a-Benzoyloxy-5a-hy-droxy-2ß-(2-formyl-trans-l-äthenyl)-la-cyclopentanessig-säure-y-lacton umgewandelt. Dieses Produkt wird dann vor-60 zugsweise mit dem vorstehend beschriebenen Grignard-Re-agens umgesetzt und oxidiert.

Die Verbindung der Formel XXIII wird aus der Verbindung XXII zweckmässig durch Dihalogenierung und De-hydrohalogenierung gebildet Die Halogenierung erfolgt nach 65 bekannten Methoden, zweckmässig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Reagens wie z.B. einem N-Ha-logensuccinimid. Die Reaktion verläuft langsam und ist gewöhnlich nach 3 bis 10 Tagen beendet. Man kann auch die

33

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molekulare Form des Halogenids (Hal)2 in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder einem Gemisch aus Essigsäure und Natriumacetat) bei der Dihalogenierung einsetzen. Die Dehydrohalogenierung erfolgt gewöhnlich durch Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zum Halogenid. Als Aminbase eignet sich insbesondere Pyridin oder ein Diazobicycloalken, doch können auch andere Basen wie methanolisches Natriumacetat oder dergleichen verwendet werden.

Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel XXIII direkt aus der Verbindung XXI hergestellt werden unter Verwendung eines Wittig-Reagens aus einem l-Halogenphosphonat entsprechend dem vorstehend beschriebenen Phospho-nat. Die betreffenden Phosphonate sind gewöhnlich bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Beispielsweise wird ein Phosphonat der vorstehend beschriebenen Art in das betreffende l-Halogenphosphonat umgewandelt, indem man molekulares Halogen in eine Lösung aus dem Phosphonat und einer starken Base wie z.B. Natriummethylat eintropft. In jedem Fall sind die 14-chlorsubstituierten Zwischenprodukte bevorzugte Produkte der Formel XXIII, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die nach dem Verfahren von Schema R leichter zwischen C-13 und C-14 dehydro-halogeniert werden können.

Das auf obige Weise gebildete l-Halogenphosphonat wird dann im allgemeinen mit der Verbindung XXI wie am Beispiel der Herstellung der Verbindung XXII beschrieben umgesetzt, wobei man die Verbindung der Formel XXIII erhält.

Bei jeder der beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindung XXIII ist das gewünschte Produkt häufig durch das cis-Isomer verunreinigt. Bei der Ausführung der folgenden Verfahrensstufen empfiehlt sich normalerweise die Verwendung von reinem Produkt der Formel XXIII, damit die Bildung komplizierter Stereoisomerengemische verhindert wird. Die Verbindung XXIII wird daher üblicherweise einem konventionellen Trennverfahren unterworfen (z.B. Silikagel-chromatographie), wobei man das reine Produkt erhält.

Die Verbindung der Formel XXIV kann aus dem bizyklischen 3-Oxolacton XXIII durch Umwandlung der 3-Oxo-gruppe in den Rest M5 gebildet werden.

Das bizyklische 3-Oxolacton wird gewöhnlich in das 3a-oder 3ß-Lacton, in welchem M5

H OH

oder h' oh bedeutet, durch Reduktion und anschliessende Trennung von 3a- und 3ß-Hydroxy-epimeren überführt. Zur Reduktion verwendet man normalerweise bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert-butoxy)-aIuminiumhydrid, Metalltrialkylborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Falls eine Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlen-stoff-Doppelbindung nicht vermieden werden muss, kann man auch Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butyl-boran) verwenden.

Zur Herstellung von am C-15 epimer reinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung nach bekannten Methoden aus dem Gemisch entfernt, z.B. durch Silikagelchromato-graphie.

Zur Umwandlung des bizyklischen 3-Oxolactons in die 3-Methoxyverbindung kann die 3-Hydroxylgruppe des 3-Hy-droxylactons nach bekannten Methoden alkyliert werden.

Diese Alkylierung erfolgt z.B. durch Umsetzung des 3-Hydroxylactons mit Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid-ätherat, Aluminiumchlorid oder Fluo-borsäure), vergleiche Fieser, et al., «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, New York, N.Y., (1967), insbesondere Seite 191. Die Umsetzung erfolgt, indem man zweckmässig eine Diazomethan-lösung in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit dem 3-HydroxyIacton vermischt. Die Reaktion verläuft beispielsweise bei etwa 25°C.

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der 3-Hydroxy-verbindung besteht beispielsweise in der Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Methanol und Bortrifluorid-ätherat werden mit der 3-Hydroxyverbindung bei 25°C umgesetzt, wobei die Reaktion zweckmässig dünn-schichtenchromatographisch verfolgt wird.

Das 3-Oxolacton wird in das betreffende bizyklische (3RS)-3-Methyl-lacton, worin M5 ein Gemisch aus ch3^vs oh und ch3 oh darstellt, überführt, vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens der Formel CH3MgHal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, z.B. in bekannter Weise mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung. Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 3-OxoVerbindung in eine 3(RS)-3-Methyl-Verbindung besteht beispielsweise in der Umsetzung mit Tri-methylaluminium.

Die bevorzugte Methode zur Trennung dieser (3RS)-3--Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der betreffenden C-15-epimeren PG-Methylester durch Silikagelchromato-graphie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die Verbindung der Formel XXV wird im allgemeinen aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung auf vorstehend beschriebene Weise hergestellt. Die Verbindung der Formel XXVI kann dann aus der Verbindung XXV erhalten werden, indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen auf vorstehend beschriebene Weise durch Schutzgruppen R10 ersetzt. Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet, wobei man gewöhnlich bekannte Methoden anwendet, z.B. Diisobutylaluminiumhydrid bei —60 bis — 70°C.

Schema B liefert ein Verfahren, nach welchem das Lactol der Formel XXXI (Herstellung siehe Schema A) in eine 3-Oxa-14-halogen-PGFlf<-artige Verbindung XXXV überführt wird.

Die Verbindung der Formel XXXII kann aus dem Lactol XXXI durch Wittig-Reaktion mit einem (Alkoxymethylen)-triphenylphosphoran, worin R22 die vorstehend angegebene Beideutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei 25°C unter Verwendung bekannter Methoden und Reagentien.

Die Verbindung der Formel XXXIII kann durch Reduktion der Äthylengruppe in der die Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette gebildet werden. Man verwendet vorzugsweise ein Reduktionsmittel, das den Rest Y nicht reduziert, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Tris(triphe-nylphosphin)rhodium (I)-chlorid. Es genügen milde Bedingungen wie z.B. ein Druck von 1 bis 3 Atmosphären und eine Temperatur von 0 bis 40°C.

Der Alkohol der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXIII durch Reduktion gewonnen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid. Zweckmässig verwendet man ein Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

5

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15

20

25

30

35

40

45

50

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34

Die Verbindung der Formel XXXV wird durch eine Willi-amson-Synthese erhalten, wobei man zweckmässig den Alkohol XXXIV mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel Hal-(CH,),,-COORi, kondensiert, worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt und g und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Kondensation erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base, z.B. Butyllithium, Phenyl-lithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Ka-lium-t-butylat. Vorzugsweise wird nur ein Moläquivalent Base verwendet. Der Ester wird vorzugsweise in etwa 100% stö-chiometrischem Überschuss eingesetzt. Anstelle eines Halo-genalkancarbonsäureesters ist auch ein Salz, z.B. Lithium-chloracetat, brauchbar. Nach der Kondensation wird das Salz normalerweise in bekannter Weise in die Verbindung XXXV überführt. Die Kondensation wird zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dime-thylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid ausgeführt.

Schema C zeigt ein Verfahren, nach welchem ein Lactol der Formel XLI in die betreffende 5-Oxa-14-haIogen-PGFlfi--artige Verbindung XLIII überführt wird. Der Alkohol XLII kann durch Reduktion des Lactols XLI gewonnen werden, z.B. mit wässrigmethanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Alternativ und bevorzugt wird die Verbindung der Formel XLII durch einstufige Reduktion des Lac-tons XXVI gewonnen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaiuminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35°C. Zur Herstellung der Verbindung XLIII dient gewöhnlich eine Williamson-Synthese. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel XLII mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel

Hai—(CH2)K—CH2—COORi umgesetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat.

Alternativ und bevorzugt verwendet man einen 4-Brom-alkancarbonsäureorthoester. Derartige Reagentien sind im allgemeinen verfügbar oder werden nach bekannten Methoden hergestellt, z.B. aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend beschrieben.

Die Kondensation erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Sie verläuft glatt bei —20 bis 50°C, wird jedoch bevorzugt bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung XLIII nach bekannten Methoden gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Schema D liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel LI in die 4-Oxa-14-halogen-PGF1(J-artige Verbindung LVIII oder die cis-4,5-Didehydro-14-halogen--PGFlr(-artige Verbindung LIX überführt wird.

Die Verbindung der Formel LI ergibt im allgemeinen durch Kondensation das Enol LH. Für diese Umsetzung eignet sich ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxy-methylentriphenylphosphoran, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmässig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium bei niedriger Temperatur, z.B. vorzugsweise unterhalb — 10°C, hergestellt. Das Lactol LI wird im allgemeinen mit diesem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft dann glatt im Temperaturbereich von —30 bis +30°C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens gewöhnlich unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für bevorzugte AJkoxymethylentriphenyl-phosphorane sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy-, und t-Butoxymethylentri-phenylphosphoran. Zu den verschiedenen Hydrocarbyloxy-methylentriphenylphosphoranen, die die Alkoxymethylentri-phenylphosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung der Zwischenprodukte LII, bei welchen R26 einen Hy-drocarbylrest bedeutet, geeignet sind, gehören die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenyl-phosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytri-phenylphosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyl-oxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentriphenylphosphoran; s.a. Or-ganic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Die Enol-Zwischenprodukte LII können dann zu den Lactolen LIII hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Als Verdünnungsmittel eignet sich beispielsweise Tetrahydrofuran, die Reaktionstemperaturen betragen 10 bis 100°C. Die Hydrolysenzeit wird teilweise von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von beispielsweise Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran bei etwa 60°C reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.

Die Verbindung der Formel LIV kann dann aus der Verbindung LIII durch Oxidation des Lactols zum Lacton gewonnen werden. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silberoxid als Oxidationsmittel, unter anschliessender Behandlung mit Pyridinhydrochlorid.

Das Lacton LIV kann dann in den Äther LV überführt werden durch Umwandlung freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R10, wobei man die vorliegend beschriebenen Methoden anwendet.

Sodann kann die Verbindung der Formel LVI aus der Verbindung LV durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt werden. Man verwendet z.B. Diisobutylaiuminiumhydrid, wie vorstehend bereits zur Reduktion von Lacto-nen zu Lactolen beschrieben. Die Lactone LVI können dann zur Herstellung der Verbindungen LVIII oder LIX eingesetzt werden.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel LVIII kann das Lactol LVI zunächst durch Reduktion in die Verbindung LVII umgewandelt werden. Die Verbindung LVII kann dann durch Williamson-Synthese in die Verbindung LVIII überführt werden. Die Methoden zur Umwandlung der Verbindung LVI -» LVII sowie von LVII -» LVIII sind in der Regel analog wie am Beispiel der Umwandlung der Verbindung XLI zur Verbindung XLII und dann zur Verbindung XLIII beschrieben.

Auf diese Weise kann die 4-Oxa-PGFla-artige Verbindung LVIII erhalten werden.

Die Verbindung der Formel LIX kann aus der Verbindung LVI durch Wittig-Alkylierung mit dem betreffenden (w-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid HOOC-CH2--(CH2)h-CH2-P (C6H5)3, worin n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzimg erfolgt normalerweise in bekannter Weise, indem man zunächst das (cü-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid mit Na-triumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol der Formel LVI zusetzt. Dann wird üblicherweise der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung nach den nachstehend beschriebenen Methoden in einen Rest Rj überführt. Dabei erhält man ge5

10

15

20

25

30

35

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45

50

55

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35

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wohnlich die cis-4.5-Didehydro-PGFla-artige Verbindung LIX.

Schema E liefert ein Verfahren, wonach eine Verbindung der Formel LXI in die betreffende 14-Halogen-PGF2a-artige Verbindung LXII oder 14-HaIogen-PGFlfj-artige Verbindung LXIII überführt wird.

Die Verbindung der Formel LXII kann aus der Verbindung LXI mit dem betreffenden (w-Carboxyalkyl)triphenyl-phosphoniumbromid HOOC-(CH2)K-CH2-P (C6H5)3Br und Umwandlung des Wasserstoffs der Carboxylgruppe in einen Rest Rj hergestellt werden. Die Verbindung der Formel LXIII kann dann aus der Verbindung LXII durch katalytische Hydrierung der cis-5,6-Doppelbindung gebildet werden, wobei man bekannte Hydrierungsverfahren anwendet, z.B. Verwendung von Metallkatalysatoren unter Wasserstoffatmosphäre. Die Umsetzung ist gewöhnlich beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff pro Äquivalent prostaglandinartiger Verbindung aufgenommen wurde. Hierbei erhaltene Verbindungsgemische werden zweckmässig durch Silikagelchromatographie getrennt.

Schema F liefert ein Verfahren, wonach die prostaglandinartigen Zwischenprodukte der Schemata B, C, D und E in die entsprechenden 14-Halogen-PGF- oder 14-HaIogen--PGE-Verbindungen überführt werden.

Die Verbindung der Formel LXXI wird wie vorstehend beschrieben hergestellt. Die Verbindung der Formel LXXII kann aus der Verbindung LXXI durch Oxidation nach bekannten Methoden gebildet werden, z.B. unter Verwendung von Jones-Reagens. Die Verbindung LXXIII kann aus der Verbindung LXXI oder Verbindung LXXII durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten werden. Die Hydrolyse erfolgt, wenn man die Verbindung z.B. mit Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure wie vorstehend beschrieben vermischt.

Die Verbindung der Formel LXXIV wird aus der Verbindung LXXIII durch Umwandlung des Rests Rx in die Methylestergruppe gebildet, wobei man vorzugsweise die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die C-15--Epimeren werden gewöhnlich voneinander getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält.

Die Verbindung der Formel LXXVI, die durch die Formel LXXIII wiedergegeben wird, wenn M5 aus den einzelnen C-15-Epimeren besteht, kann fakultativ aus der Verbindung LXXV durch Umwandlung des Methylesters in einen Rest R[ gebildet werden.

Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbindung LXXVI, worin M18 = 0 bedeutet, durch Carbonyl-reduktion erhalten, wobei man zweckmässig die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Sollen in den obigen Verfahren C-15-tertiäre Alkohole hergestellt werden (das heisst R5 bedeutet Methyl), so ist normalerweise die Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. Die betreffenden Stufen der Einführung und Hydrolyse von Schutzgruppen können daher bei diesen Verfahren vorzugsweise weggelassen werden.

Bestimmte (3RS)-3-MethyI-lactone gemäss Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)- oder (3R)-Epimeren zerlegt werden. Ist eine derartige Trennung möglich, so wird dieser Weg bevorzugt. Die Trennung wird also ausgeführt und M5 bedeutet dann ch3 soh oder ch,"' oh und M6

chf nor10

oder -''"S.

CH3 ORjo wobei Ri„ eine Schutzgruppe ist. Das Trennverfahren gemäss Schema F (Formel LXXIII -» LXXV) entfällt gewöhnlich, wenn die Lactontrennung stattgefunden hat.

Will man eine cis-4,5-Didehydro-14-halogen-PGFla-Ver-bindung nach dem Verfahren von Schema D herstellen, so kann man die Wittig-Alkylierung auch mit dem Lactol LIII (statt dem Lactol LVI) ausführen, wobei Oxidation, Veräthe-rung und Reduktion gemäss Schema D (LIII -» LVI) entfallen.

Die Schemata G, H, I und J liefern Verfahren zur Herstellung von 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artigen Zwischenprodukten. Gemäss den Schemata G und H bedeutet R, vorzugsweise -(CH2),„-CH3 oder

-ch2^t(t)=

worin m, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Schemata I und J liefern ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen, bei denen R, vorzugsweise cis-CH=CH-CH2-CH3 oder

-°€T(T)s bedeutet. Nach den Schemata G bis J erhält man somit die Zwischenprodukte zur Herstellung sämtlicher Inter-m-phe-nylen-PG-Verbindungen.

Sowohl die endo- wie die exo-Form des Bicyclohexens LXXXI gemäss Schema G sind verfügbar oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, sowohl in razemi-scher wie enantiomer reiner Form, vergleiche die US-PS 3 711515. Sowohl das endo- wie das exo-Ausgangsmaterial ergibt normalerweise die Endprodukte der Formel XCIII nach dem Verfahren von Schema G.

Das Oxetan LXXXII kann durch Umsetzung des bizyklischen Hexens LXXXI mit einem Aldehyd der Formel

0

erhalten werden, worin R63 einen Carboxyacylrest der Formel

O

II

R64C-

bedeutet, wobei R64 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoff atomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, ist.

Die obigen Benzaldehyde sind in der Regel verfügbar oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Formel sind:

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36

S

hc

0-c-ch hc-'

und 0

»!€> s

N t-o-c -cf3.

Die Bildung des Oxetans LXXXII erfolgt vorzugsweise durch Photolyse eines Gemischs aus dem Bicyclohexen und dem Aldehyd in einem Lösungsmittel. Das Bicyclohexen wird vorzugsweise in einem Überschuss über das molare Äquivalent von beispielsweise der 2- bis 4fachen stöchiometrisch äquivalenten Menge angewandt. Als Lösungsmittel verwendet man eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Normalbedingungen, z.B. 25°C, kann jedoch innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa —78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen. Die Bestrahlung erfolgt gewöhnlich mit Quecksilberdampflampen von niedrigem oder mittlerem Druck, beispielsweise mit einem Peak bei 3500 A. Derartige Lichtquellen sind erhältlich bei der The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn. Man kann auch Lampen verwenden, die ein breites Spektrum emittieren, das filtriert werden kann, so dass nur Licht von — 3000-3700 Â geliefert wird. Eine Übersicht über Photolysen gibt D. R. Arnold in «Advances in Photo-chemistry», Bd. 6. W. A. Noyes et al., Wiley-interscience, New York, 1968, S. 301-423.

Die Aufspaltung des Oxetanrings unter Bildung der Verbindung der Formel LXXXIII aus der Verbindung LXXXII erfolgt zweckmässig mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols. Bevorzugt wird Lithium in Äthylamin oder Natrium in Äthylalkohol, vergleiche L. J. Altman et al., Synthesis 129 (1974). Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung über einem inerten Metallkatalysator, z.B. Palladium/Kohle, in Äthylace-tat oder Äthanol erfolgen.

Die Verbindung der Formel LXXXIV wird aus dem Diol LXXXIII gebildet, indem man vorzugsweise die beiden Hydroxylgruppen durch Carboxyacylgruppen R63, das heisst

O

II

ReÄ

blockiert. Beispielsweise wird das Diol mit einem Säureanhydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin umgesetzt. Besonders bevorzugt ist Pivaloylchlorid in Pyridin.

Andere zu dieser Umwandlung geeignete Carboxyacylie-rungsmittel sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Hierzu gehören die Carboxyacylhalogenide und vorzugsweise die Chloride, Bromide oder Fluoride, das heisst Verbindungen der Formeln R64C(0)C1, Re4C(0)Br oder

R64C(0)F, und Carbonsäureanhydride der Formel (R64C0)20, worin R64 die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt wird ein Säureanhydrid. Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Nonansäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, Stearinsäureanhydrid, Mono- Di- und Trichloressigsäureanhydrid, 3-Chlorvaleriansäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)-4,8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclo-propanessigsäureanhydrid, 3-Cycloheptanpropionsäure- ' anhydrid, 13-Cyclopentantridecansäureanhydrid, Phenyles-sigsäureanhydrid, 2- oder 3-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid, Phenoxyessigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoesäureanhy-drid, 2,4- oder 3,4-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluor-methylbenzoesäureanhydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoesäurean-hydrid, o-, m- oder p-Nitrobenzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Toluylsäureanhydrid, 4-Methyl-3-nitrobenzoesäureanhy-drid, 4-Octylbenzoesäureanhydrid, 2-, 3- oder 5-Biphenyl-carbonsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhy-drid, 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrid und 1- oder 2-Naphthoesäureanhydrid. Die Wahl des Anhydrids hängt im allgemeinen vom Rest Re4 im acylierten Produkt ab. Soll R64 Methyl sein, so verwendet man vorzugsweise Essigsäureanhydrid, hingegen wenn R64 der 2-ChlorbutyIrest sein soll, so verwendet man vorzugsweise 3-Chlorvalerian-säureanhydrid.

Bedeutet R84 Wasserstoff, so wird aus dem Rest

O

II

Reeder Formylrest. Die Formylierung erfolgt nach bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure oder mit Formylimidazol, siehe z.B. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis. Ferner kann man das Diol LXXXIII auch mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Ameisensäureäthylester umsetzen.

In Formel LXXXIV kann ReB auch eine Schutzgruppe einschliesslich des Benzoylrests, eines substituierten Benzoyl-rests, monoveresterten Phthaloylrests oder substituierten oder unsubstituierten Naphthoylrests sein. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden normalerweise bekannte Methoden angewandt. So kann eine aromatische Säure der Formel R63OH, worin R63 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der Verbindung LXXXIII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid umgesetzt werden, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Re4C0)20, z.B. Benzoesäureanhydrid.

Vorzugsweise wird jedoch ein Acylchlorid, z.B. der Formel R63C1 verwendet, etwa Benzoylchlorid, das mit der Verbindung der Formel LXXXIII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt wird. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen nach bekannten Verfahren erfolgen. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet, z.B. 20 bis 60°C und In-Be-rührung-bringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform. Das Acylierungsmittel kann in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss eingesetzt werden.

Als Beispiele für Reagentien, die einen Rest R63 für die Zwecke der Erfindung bereitstellen, wird auf die Diskussion über den Einsatz von Acylschutzgruppen verwiesen.

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Das Acetal der Formel LXXXIV kann durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Art in den Aldehyd LXXXV überführt werden, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder dergleichen verwendet. Man arbeitet vorzugsweise mit Lösungsmitteln wie Aceton, Di-oxan oder Tetrahydrofuran.

Zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXV in die Verbindung LXXXIX kann R66 fakultativ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der nachstehend definierten Art sein. Zur wirksamen Auswertung des Wittig-Reagens ist R66 vorzugsweise eine Schutzgruppe. Wurde eine Verbindung LXXXIV mit Rm = Wasserstoff verwendet, so besitzt das Zwischenprodukt LXXXV ein Wasserstoffatom anstelle des Restes R66. Soll R66 eine Schutzgruppe sein, so kann diese leicht vor der Umwandlung.LXXXV -> LXXXVI beigesteuert werden durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien der nachstehend diskutierten Art.

Die Schutzgruppe R65 ist im allgemeinen eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen ersetzt, von den bei den folgenden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen wird und mit diesen nicht so reaktionsfähig ist wie die Hydroxylgruppe,' und die anschliessend in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzt werden kann.

Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetra-hydropyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest [vergleiche Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971)].

Als besonders brauchbar erwiesen sich beispielsweise (a) . Carboxyacylreste im Rahmen von R63, das heisst der Acetylrest, ferner der Benzoylrest, Naphthoylrest und dergleichen, (b) Schutzgruppen R10 und (c) Reste der Formel -Si(G1)3,

worin Gj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Beim Ersatz der Wasserstoffatome von Hydroxylgruppen durch Carboxyacyl-Schutzgruppen werden in der Regel bekannte Methoden verwendet. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen wurden am Beispiel des Rests R68 der Verbindung LXXXIV diskutiert.

Bei Schutzgruppen R10 werden gewöhnlich entsprechende Reagentien und Reaktionsbedingungen der vorstehend beschriebenen Art angewandt.

Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Formel -Si(G1)3, so wird die Verbindung der Formel LXXXIV in der Regel nach bekannten Methoden in ein Silylderivat LXXXV überführt, siehe z.B. Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die für diese Umwandlung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Post «Silicones and Other Silicon Compounds», Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Diese Reagentien werden normalerweise in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis +50°C eingesetzt. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete trisub-stituierte Monochlorsilane sind unter anderen Chlortrimethyl-silan, Chlortriisobutylsilan, Chlortriphenylsilan, Chlortris(p--chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlor-silan. Man kann auch ein Chlorsilan zusammen mit dem betreffenden Disilazan verwenden. Beispiele für weitere Silylierungsmittel, die zur Herstellung der Zwischenprodukte LXXXV geeignet sind, sind Pentamethylsilylamin, Penta-äthylsilylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin, 1,1,1-Triäthyl--N,N-dimethyIsilylamin, N,N-Diisopropyl-1,1,1 -tri-methyl-silylamin, l,l,l-Tributyl~N,N-dimethylsilylamin, N,N-Dibu-tyl-1,1,1-trimethylsilylamin, l-Isobutyl-N,N, 1,1 -tetramethyl-silylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, N,N,1,1--Tetramethyl-l-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-l,l-dimethyl-l--phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-l-methyl-l,l-diphenylsilyl-amin, N,N-Dibutyl-l,l,l-triphenylsilylamin und 1-Methyl--N,N, 1,1 -tetraphenylsilylamin.

Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXV in die Verbindung LXXXVI wird die Aldehydgruppe vorzugsweise durch Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel

Lx

II

—CH=CR53—C—R,

überführt. Man verwendet hierzu normalerweise ein Phos-phoniumsalz, das aus einem organischen Chlorid oder Bromid der Formel

R53

I

Cl—CH—C—R,

II

Li oder

R53

I

Br—CH—C—R7

II

worin L1; R7 und R53 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dargestellt wurde. Derartige Chloride und Bromide sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird z.B. auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.

Die Verbindung der Formel LXXXVII kann gegebenenfalls durch Entblockierung erhalten werden. Ist R66 ein gehinderter Carboxyacylrest, so wird R66 an der phenolischen Hydroxylgruppe durch Hydrolyse mit vorzugsweise Natriumoder Kaliumhydroxid im Äthanol/Wasser selektiv durch Wasserstoff ersetzt. Anstelle von Äthanol können auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden, z.B. 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die selektive Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei —15 bis 25°C. Höhere Temperaturen können verwendet werden, dabei geht die Selektivität jedoch etwas zurück.

Die totale Hydrolyse der Schutzgruppen R66 der Verbindung LXXXVI erfolgt, wenn R66 ein Carboxyacylrest ist, normalerweise mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 25 bis 50°C. Bedeutet R66 einen Trialkylsilylrest, so kann man wässrige Säure oder Base bei 25 bis 50°C anwenden.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel LXXXVIII dient üblicherweise eine Williamson-Synthese. Das Phenol der Formel LXXXVII kann mit einem Halogenalkancarbon-säureester der Formel HaHCH^g-COORj, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g und Rj die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kondensiert werden. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyl-lithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid, Kalium-t-butylat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel LXXXVIII zur Verbindung LXXXIX erfolgt normalerweise nach einer von mehreren bekannten Methoden, vergleiche die US-PS 3 711 515. Das Alken der Formel LXXXVIII kann zum Glycol LXXXIX hydroxyliert werden. Ein für diesen Zweck geeignetes Reagens ist beispielsweise Osmiumtetroxid, z.B. in Verbindung mit N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid-Komplex [vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967)]. Zur Herstellung des Produkts XC stehen dann üblicherweise mehrere Methoden zur Verfügung. Gemäss einer

5

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Methode kann das Glycol in einen Bisalkansulfonsäureester überführt werden, der dann in bekannter Weise zur Verbindung XC hydrolysiert wird (vergleiche z.B. die DOS 1 936 676, Derwent Farmdoc No. 6862R). Eine weitere Methode geht beispielsweise über das Diformiat unter Formolyse des Gly-cols (vergleiche die US-PS 3 711515).

Ein weiteres Verfahren führt beispielsweise über einen zyklischen Orthoester. In diesem Fall kann das Glycol LXXXIX mit einem Orthoester der Formel

^ OR75 R74-C — OR75 X OR75

worin R74 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlen-stoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und R7S Methyl oder Äthyl darstellen, umgesetzt werden. Man erhält damit normalerweise einen zyklischen Orthoester der Formel

V ^H21^>°-(CH2)g-C00R1

CH

CR53

-C

X

l

II

0.

0

L

R74 OR75

worin g, Rj, R53, R66, R,4, R75, Li und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion verläuft glatt in einem Temperaturbereich von —50 bis + 100°C, obgleich zweckmässigkeitshalber Temperaturen von 0 bis +50°C im allgemeinen bevorzugt werden. Man verwendet im allgemeinen 1,5 bis 10 Moläquivalente des Orthoesters, zusammen mit einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge ist gewöhnlich ein kleiner Bruchteil des Glycolgewichts, z.B.

etwa 1 %. Zu typischen Katalysatoren gehören Pyridinhydro-chlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfon-säure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Äthylacetat oder Diäthyläther. Sie ist gewöhnlich nach wenigen Minuten beendet und wird zweckmässig dünnschichtenchromatographisch (basische Silikagel-platten) verfolgt.

Die Orthoester-Rëagentien sind in der Regel bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar, siehe z.B. S. M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 1925 (1942), wobei vom entsprechenden Nitrii ausgegangen wird. Beispiele für brauchbare Orthoester sind: Trimethyl-orthoformiat, Tri-äthyl-orthoacetat, Triäthyl-orthopropionat, Trimethyl-ortho-butyrat, Trimethyl-orthovalerat, Trimethyl-orthooctanoat, Trimethyl-orthophenylacetat und Trimethyl-ortho-(2,4-di-chlorphenyl)acetat. Bevorzugt werden diejenigen Ester, bei denen R74 einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere solche, bei denen R74 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Der zyklische Orthoester kann dann mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt werden, wobei man einen Dioldi-ester der Formel

CH

OCHO H

C—Rt

53

0

erhält, worin g, Rx, R7, R53, R66 und Lx die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Unter wasserfreier Ameisensäure wird normalerweise Ameisensäure mit nicht mehr als 0,5% Wasser verstanden. Die Reaktion erfolgt mit einem Überschuss an Ameisensäure, der als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Auch Lösungsmittel können vorhanden sein, z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyläther, gewöhnlich in nicht mehr als 20 Vol.-% der Ameisensäure. Ferner können organische Säureanhydride vorliegen, z.B. Essigsäureanhydrid, oder Alkylorthoester, z.B. Trimethylorthoformiat, die als Trocknungsmittel für die Ameisensäure dienen. Die Reaktion verläuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, wird jedoch zweckmässig bei etwa 20 bis 30°C ausgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 10 Minuten beendet.

Schliesslich wird der Dioldiester nach bekannten Methoden in das Produkt XC überführt, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumalkoxide einschliesslich der Methoxide und Äthoxide. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem Überschuss des Solvolyse-Reagens, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Der Temperaturbereich liegt gewöhnlich bei —50 bis 100°C. Die zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit hängt üblicherweise von dem Rest R74 und der Base ab. Sie beträgt im Fall von Alkalicarbonaten normalerweise wenige Minuten, wenn R74 Wasserstoff ist, hingegen bis zu mehreren Stunden, wenn R74 beispielsweise den Äthylrest bedeutet.

Dauert die Solvolyse zu lang oder werden die Bedingungen zu scharf, so wird häufig die Estergruppe Rx entfernt. Sie ist jedoch in der Regel nach bekannten Methoden leicht ersetzbar, wobei auf die nachstehende Behandlung dieser Reaktion verwiesen wird.

Die Verbindung der Formel XCI kann aus der Verbindung XC durch Oxidation der C-15-Hydroxylgruppe zur Oxo-gruppe hergestellt werden. Mit Vorteil verwendet man vorzugsweise in bekannter Weise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4--benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid (vergleiche Fieser, et al., «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, New York, N. Y., S. 215, 637 u. 731). Man kann die Verbindung XCI aus der 15-Oxoverbindung durch Ersatz der Wasserstoff atome an den C-9- und C-ll-Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen R65 erhalten. Dabei werden in der Regel bekannte Methoden angewandt, siehe Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Company, Rockford, III. (1968) und die Erläuterungen zur Einführung der Schutzgruppen R10. Die für derartige Umwandlungen erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe Post, «Silicones and Other Silicone Compounds», Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1949).

Die Verbindung der Formel XCII kann aus der Verbindung XCI nach dem Verfahren von Schema A zur Herstellung der Verbindung XXIV aus der Verbindung XXII und anschliessende Hydrolyse der Silylgruppen, z.B. mit verdünn-

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ter wässriger Essigsäure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol (ausreichend zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs) hergestellt werden. Bei 25°C ist die Hydrolyse gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden beendet. Sie wird vorzugsweise in Inertgas-Atmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Die Verbindung der Formel XCIII kann aus der Verbindung XCII durch Trennung der 15-Methyl-epimeren gebildet werden. Die Trennung erfolgt zweckmässig nach vorstehend beschriebenen Methoden für den angegebenen Zweck (z.B. Dünnschichtenchromatographie oder Hochdruck-Flüs-sigkeitschromatographie).

Schema H zeigt Verfahrensstufen, nach welchen das Bicyclohexen XCVI zunächst in ein Oxetan (Formel XCVII) mit voll entwickelter Seitenkette, z.B.

worin Z3 die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, und schliesslich in die Verbindung CIV umgewandelt wird.

Zur Umwandlung der Verbindung XCVI in die Verbindung XCVII verwendet man vorzugsweise einen Aldehyd der Formel

0

I!

HC

worin Z3 und R69 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Derartige Aldehyde sind gewöhnlich verfügbar oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar wie z.B. die Verbindung

0

II

HC

0-CH2-C00C2H5

Die Bedingungen für diese Umwandlung sind im wesentlichen die gleichen wie in der betreffenden Verfahrensstufe von Schema G (das heisst LXXXI -» LXXXII). Danach kann die Herstellung der Verbindung CI analog und unter den gleichen Bedingungen wie die betreffenden Stufen gemäss Schema G (das heisst LXXXII -» LXXXVI) erfolgen.

Die Umwandlung CI -» CIV kann dann auf ähnliche Weise erfolgen, wobei man analoge Reagentien und Reaktionsbedingungen wie in den betreffenden Stufen gemäss Schema G anwendet.

Schema I zeigt die Verfahrensstufen, nach welchen ein Aldehyd der Formel CVI, hergestellt gemäss Schema H, in ein 17,18-Didehydro-PG-Zwischenprodukt (Formel CX) überführt wird. Gemäss Schema I verwendet man vorzugsweise ein Wittig-Reagens aus einem Phosphoniumsalz eines Halogenalkins der Formel

Cl—CHR53—C—C=C—CH2—CH3

II

Li oder

Br—CHR53—C—C=C—CH2CH3

Li worin R53 und Lj die vorstehend angegebene Bedeutung haben (siehe z.B. U. Axen et al., Chem. Comm. 1969, 303, und loc. cit. 1970, 602).

In den weiteren Reaktionen, die zur 17,18-Tetradehydro-verbindung CIX führen, können ähnliche Reagentien und Reaktionsbedingungen wie bei den Umsetzungen gemäss Schema H angewandt werden.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel CIX in die Verbindung CX erfolgt vorzugsweise durch Hydrieren mit einem Katalysator, der nur die Hydrierung der -C=C-Bin-dung zur cis-CH = CH-Bindung katalysiert, siehe z.B. Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 566-567, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Bevorzugt wird Lind-lar-Katalysator in Gegenwart von Chinolin, vergleiche Axen loc. cit.

Schema J liefert ein Verfahren, nach welchem man ein PG-artiges Zwischenprodukt der Formel CXI (hergestellt gemäss Schema G oder H) in die 16-Phenoxy-Verbindung CXIV überführen kann.

Die Verbindung der Formel CXII wird aus der Verbindung CXI durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung, zweckmässig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse erfolgt, indem man vorzugsweise trockenen Sauerstoff, der etwa 3 % Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung CXI und einem geeigneten nichtreagierenden Verdünnungsmittel leitet. Mit Vorteil verwendet man n-Hexan. Das Ozon kann unter Anwendung bekannter Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Fieser, et al., «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis sich die Reaktion als beendet erweist, beispielsweise gemäss Dünn-schichtenchromatogramm, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure nicht mehr rasch entfärbt.

Die Verbindung der Formel CXIII kann aus der Verbindung CXII hergestellt werden unter Verwendung eines Phos-phonats der Formel:

(Ri50)2P-CH2-C-C-0

worin R15, Lj, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Phosphonate dieser Formel werden üblicherweise nach bekannten Methoden hergestellt, siehe den Begleittext zu Schema A bezüglich der Herstellung sowie der Reaktionsbedingungen für die Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel CXIV kann aus der Verbindung CXIII durch Umwandlung der 15-Oxogruppe in einen Rest M, hergestellt werden, wobei man die in Verbindung mit den Schemata G und H beschriebenen Methoden anwendet.

Gegebenenfalls kann man das Verfahren von Schema J auch anwenden zur Einführung verschiedener anderer Reste R, in Verbindungen der Formel CXII, indem man die betreffenden Phosphonate verwendet.

Das Schema K liefert ein Verfahren zur Umwandlung des bizyklischen Lactonaldehyds der Formel CXXI in das PGF2ri-artige Zwischenprodukt CXXIV, das nach dem Verfahren von Schema L zur Herstellung neuer 13,14-Didehydro-PGF2jj-artiger Verbindungen gemäss der Erfindung dient.

Die Verbindung der Formel CXXI ist bekannt. Sie ist entweder in einer der beiden reinen enantiomeren Formen oder als Gemisch aus beiden Enantiomeren erhältlich. Die Verbindung der Formel CXXII kann aus der Verbindung CXXI analog wie die Verbindung XXIII aus der Verbindung XXI gemäss Schema A hergestellt werden. Man verwen5

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40

det somit normalerweise allgemein bekannte Methoden. Die Verbindung der Formel CXXIII kann dann aus der Verbindung CXXII analog der Verbindung XXXV aus der Verbindung XXXI (Schema B), der Verbindung XLIII aus der Verbindung XLI (Schema C), der Verbindung LVIII oder LIX aus der Verbindung LI (Schema D) oder der Verbindung LXIII aus der Verbindung LXI (Schema E) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel CXXIV wird dann aus der Verbindung CXXIII gebildet, indem man zweckmässig zunächst die Schutzgruppen R10 hydrolysiert (unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren), worauf man die C-15-Epimeren trennt, wenn R5 die Methylgruppe bedeutet. Man wendet normalerweise vorstehend beschriebene Methoden an, z.B. Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Nach dem Verfahren von Schema F können die verschiedenen, gemäss den Schemata G, H, I, J oder K hergestellten PGF^-artigen Verbindungen in die betreffenden PGE- oder PGF/rartigen Verbindungen überführt werden.

Schema L liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel CXXXI (bekannt oder gemäss vorliegender Beschreibung hergestellt) in die entsprechende 14-Ha-logen-PGF-oder-ll-deoxy-PGF-artige Verbindung CXXXVI überführt wird.

Die Verbindung der Formel CXXXII kann aus der Verbindung CXXXI durch selektive Oxidation des C-15-Alkohols gebildet werden. Die Oxidation erfolgt gewöhnlich nach konventionellen Methoden, z.B. mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid, siehe Fieser, et al., «Reagents for Organic Synthesis» John Wiley and Sons, New York, N. Y., S. 215, 637 und 731.

Die Verbindung der Formel CXXXIII kann aus der Verbindung CXXXII durch Schutz der freien Hydroxylgruppen mit Acylgruppen R9 gebildet werden. Dabei wendet man vorzugsweise vorstehend beschriebene Verfahren an. Gegebenenfalls können auch Silylgruppen der Formel -SifG^g, worin Gx die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, anstelle der Acylschutzgruppen verwendet werden. Ferner kann ein Schutz durch Acyl- oder Silylgruppen unterbleiben, wenn R5 und Re im Rest Mj der Formel CXXXVI beide aus Wasserstoff bestehen.

Die Verbindung der Formel CXXXIV kann aus der Verbindung CXXXIII durch Halogenierung in 14-Stellung hergestellt werden. Diese Halogenierung erfolgt gewöhnlich nach einer von mehreren bekannten Methoden. Beispielsweise kann die Verbindung CXXXIV nach dem Verfahren von Schema A, Stufe XXII XXIII erhalten werden. Ein besonders nützliches Reagens zur vorliegenden Umsetzung ist Sulfurylchlorid, wie vorstehend beschrieben. Die Produktgemische werden normalerweise in konventioneller Weise zerlegt. Die Verbindung der Formel CXXXV kann dann aus der Verbindung CXXXIV durch Umwandlung der 15-Oxo-gruppe in einen Rest Mt erzeugt werden, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Dann kann die Verbindung der Formel CXXXVI aus der Verbindung CXXXV hergestellt werden unter Entfernung allfällig vorhandener Acyl- oder Silyl-Schutzgruppen, wobei man den vorstehend beschriebenen Verfahren folgt.

Schema M liefert ein Verfahren zur Herstellung der 14-Halogen-8ß,12a-PG-artigen Verbindungen der Formeln CXLVI aus dem enantiomeren Ausgangsmaterial CXXXVIIa oder CXXXVIIb, das bekannt ist oder leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden kann. In Schema M bedeutet R51 einen Rest R30-SO2, worin R30 ein Alkylrest, Cycloalkyl-rest, Aralkylrest, der Phenylrest oder ein durch Alkyl oder Halogen substituierter Phenylrest und vorzugsweise der Methyl- oder p-Tolylrest ist.

Nach dem Verfahren von Schema M kann die Verbindung der Formel CXXXVIIa in die Verbindung CXXXVIII überführt werden, wobei man analog wie bei der Umsetzung der Verbindung XXI zur Verbindung XXIV gemäss Schema 5 A vorgeht. Die Verbindung der Formel CXXXIX wird aus der Verbindung CXXXVIII vorzugsweise analog der Stufe XXV XXVI von Schema A gebildet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXIX deacyliert, wobei man zweckmässig der Reaktion XXIV -» XXV von Schema A folgt, io Nach der Deacylierung kann aus der Verbindung der Formel CXL durch Sulfonierung die Verbindung CXLI erzeugt werden. Dabei werden gewöhnlich Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder (substituiert-Phenyl)-sulfonylderivate der Verbindung CXL hergestellt. Die Sulfonierung erfolgt normaler-15 weise analog der Acylierung, unter Verwendung von Schutzgruppen Rg. Beispielsweise wird die hydroxylgruppenhaltige Verbindung mit einem Sulfonylchlorid, z.B. Methansulfonyl-chlorid oder p-ToluolsuIfonylchlorid in Gegenwart einer ka-talytischen Menge einer Aminbase, z.B. Pyridin, umgesetzt. 20 Sodann wird der 1 lß-Sulfonylrest in einen lla-Acylrest überführt, wobei man beispielsweise das Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalz der betreffenden Carbonsäure verwendet. Bedeutet Rg z.B. den Benzoylrest, so wird das Sulfonylderi-vat der Formel CXLI mit Natrium-, Kalium- oder Lithium-25 benzoat in einem inerten Verdünnungsmittel (vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel) umgesetzt unter Bildung der Verbindung CXLII. Wie erwähnt, sind die Carbonsäuren der Formel R9OH bekannt oder beispielsweise leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Diese Säuren 30 können ferner nach konventionellen Methoden in die Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze überführt werden.

Sodann kann die Verbindung der Formel CXLII durch selektive Deacylierung der R9-Schutzgruppe in die Verbindung CXLIII umgewandelt werden. Dazu wendet man nor-35 malerweise die vorstehend beschriebenen Methoden an (siehe Reaktion CXXXIX -» CXL).

Sodann kann die Verbindung der Formel CXLIV aus der Verbindung CXLIII durch Ersatz des Wasserstoffs der 11-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe oder Umwandlung der 40 Verbindung CXXXVIIb erzeugt werden, wobei man im letzteren Fall die Verfahrensstufen XXI -» XXVI anwendet.

Schliesslich kann unter Anwendung des Verfahrens von Schema A die Verbindung der Formel CXLIV in die Verbindung CXLV und diese (nach dem Verfahren der Schemata 45 A bis F) in Verbindungen CXLVI umgewandelt werden. Schema N liefert ein Verfahren, nach dem 8ß,12a-PGA--artige Verbindungen der Formel CLXI in 8ß,12a-PGFa-, -PGF^- oder -PGE-artige Verbindungen CLXVII überführt werden.

50 Die Verbindung der Formel CLXI kann auf vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel CLXII kann aus der Verbindung CLXI hergestellt werden, indem man den Wasserstoff freier Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe R31 55 ersetzt.

Diese Schutzgruppe verhütet beispielsweise einen Angriff der Hydroxylgruppe durch spätere Reagentien, insbesondere solche zur Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe in eine C-9-Oxogruppe. Die Schutzgruppe muss in einer späte-60 ren Stufe der Prostaglandinherstellung im allgemeinen durch Wasserstoff ersetzbar sein. Für diesen Zweck geeignete Schutzgruppen R31 sind beispielsweise Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Tetrahydropyranyl- oder Te-trahydrofuranylrest und Reste der Formel

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worin Rn, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ferner Silylreste der Formel -Si(G1)3, worin

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Gì einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt. Sodann können nacheinander die Verbindungen CXLIII, CLXIV, CLXV und CLXVI aus der Verbindung CLXII unter Anwendung bekannter Methoden erzeugt werden, siehe die BE-PS 804 873, Derwent Farmoc CPI No. 22865V/13, und G. L. Bundy et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 2123 (1972). Zunächst werden gewöhnlich die 10,11-Epoxide CLXIII gebildet, wobei man ein beliebiges Mittel zur Ep-oxidierung eines a,ß-ungesättigten Ketons, das nicht mit isolierten Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen reagiert, verwendet, siehe z.B. Steroid Reactions, Herausgeber Carl Djerassi, Holden-Day Inc., 1963, S. 593. Besonders bevorzugt werden wässriges Wasserstoffperoxid oder ein organisches tertiäres Hydroperoxid, siehe z.B. Organic Peroxides, A. V. Tobolsky et al., Interscience Publishers, N. Y., 1954. Das Peroxid oder Hydroperoxid wird normalerweise in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Mol der Verbindung CLXII in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkali-metallhydroxids, Metallalkoxids oder eines quaternären Ammoniumhydroxids, verwendet. Man kann z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumäthoxid, Lithiumoctyloxid, Magnesiummethoxid, Magnesiumiso-propoxid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder dergleichen verwenden.

Von Vorteil ist beispielsweise die Verwendung eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels zur Bildung eines mobilen homogenen Reaktionsgemischs, z.B. in Form eines niederen Alkanols, von Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfon. Eine Reaktionstemperatur im Bereich von —60 bis 0°C und insbesondere unterhalb — 10°C wird im allgemeinen bevorzugt. Bei — 20°C ist die Epoxidierung gewöhnlich nach 3 bis 6 Stunden beendet. Ferner wird die Umsetzung vorzugsweise in Inertgasatmosphäre durchgeführt, z.B. in Stickstoff, Helium oder Argon. Sobald die Reaktion beendet ist, was man beispielsweise am Fehlen von Ausgangsmaterial auf dünnschichtenchroma-tographischen Platten (5 % Aceton in Methylenchlorid) erkennt, wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und die Ep-oxyverbindung wird in bekannter Weise isoliert, z.B. durch Abdunsten des Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äthyl acetat.

Die Bildung der Verbindung CLXIII aus der Verbindung CLXII führt gewöhnlich zu einem Gemisch aus a- und ß-Ep-oxiden CLXIII. Diese Gemische können in die einzelnen Isomeren zerlegt werden, z.B. durch Chromatographieren nach Verfahren, die zur Trennung von a- und ß-Epoxid-gemischen bekannt sind; gewöhnlich empfiehlt es sich jedoch, das Gemisch CLXIII in das betreffende Gemisch CLXIV aus IIa- und llß-Hydroxylverbindungen zu überführen. Dieses Gemisch wird dann gewöhnlich leicht in die IIa- und 1 lß-Verbindungen zerlegt, z.B. durch Chromatographieren an Silikagel.

Die Umwandlung des Epoxids CLXIII in die Hydroxyl-verbindung CLXIV erfolgt im allgemeinen durch Reduktion mit Chrom (Il)-Salzen, z.B. Chrom(II)-Chlorid oder Chrom-(II)-Acetat. Diese Salze werden normalerweise in bekannter Weise hergestellt. Die Reduktion erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren mit Chrom(II)-Salzen zur Reduktion von Epoxiden a, ß-ungesättigter Ketone zu den ß-Hydroxy-ketonen, siehe z.B. Cole et al., J. Org. Chem. 19, 131 (1959), und Neher et al., Helv. Chem. Acta 42, 132 (1959). Bei diesen Reaktionen ist üblicherweise die Abwesenheit von Luft und starken Säuren erwünscht.

Auch beispielsweise amalgamiertes Aluminiummetall erwies sich als geeignetes Reduktionsmittel anstelle der Chrom-(Il)-Salze. Amalgamiertes Aluminium kann in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man metallisches Aluminium in Form einer Folie, eines dünnen Blechs, in Form von Spänen oder Körnchen mit einem Quecksilber(II)-Salz, z.B. Quecksilberchlorid, zweckmässig in Gegenwart von zum Lösen des Quecksilbersalzes ausreichenden Wassermengen, in Berührung bringt. Vorzugsweise ist die Aluminiumoberfläche oxidfrei. Dies erzielt man leicht durch physikalische Entfernung der üblichen Oxidschicht, z.B. durch Abreiben oder Abkratzen, oder chemisch, z.B. durch Ätzen mit wässriger Natriumhydroxidlösung. Nur die Aluminiumoberfläche muss gewöhnlich amalgamiert werden. Das amalgamierte Aluminium sollte vorzugsweise frisch zubereitet sein und bis zur Verwendung unter Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit gehalten werden.

Die reduktive Öffnung des Epoxidrings erfolgt, indem man das Epoxid vorzugsweise mit amalgamiertem Aluminium in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels und zur Bildung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines inerten organischen Verdünnungsmittels in Berührung bringt. Unter den hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln wird Wasser bevorzugt, obgleich auch niedere Alkanole wie z.B. Methanol und Äthanol brauchbar sind.

Beispiele für inerte organische flüssige Verdünnungsmittel sind die unter Normalbedingungen flüssigen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diglyme (Diäthylenglycoldimethyläther) und dergleichen. Tetrahydrofuran wird besonders bevorzugt. Wird ein mit Wasser nicht mischbares flüssiges Verdünnungsmittel verwendet, so eignet sich besonders ein Gemisch aus Wasser und Methanol oder Äthanol bei dieser Umsetzung, da die letzteren zwei Lösungsmittel auch die Bildung des homogenen Reaktionsgemischs begünstigen. So wird beispielsweise ein Gemisch aus Diäthyläther und Wasser zusammen mit ausreichendem Methanol zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs verwendet. Die Verbindung der Formel CLXV kann aus der Verbindung CLXIV durch Abtrennen des lla-Hydroxy-epimeren aus dem 11-Epimerengemisch gewonnen werden. Dann kann die Verbindung der Formel CLXVI aus der Verbindung CLXV unter Entfernung der Schutzgruppen gebildet werden, wobei man die Schutzgruppen R31, wie vorstehend beschrieben, hy-drolysiert. Dann kann die Verbindung der Formel CLXVII aus der Verbindung CLXVI nach den Verfahren von Schema F hergestellt werden, siehe die Reaktion LXXII -» LXXIII.

Man kann auch nach Schema N ein 13,14-Didehydro-8ß, 12a-PGA-artiges Ausgangsmaterial anstelle der 14-Halo-gen-8ß,12a-PGA-Verbindung verwenden, wobei man 13,14--Didehydro-PG-artige Produkte erhält. Man folgt dabei dem Verfahren von Schema N mit der Abweichung, dass in den Formeln anstelle von Y2 der Rest Yx vorliegt.

Schema O liefert ein Verfahren, wonach ein PGFa- oder 1 l-Deoxy-PGFa-Ausgangsmaterial der Formel CLXXI unter selektiver Silylierung sämtlicher Hydroxyl-Wasserstoff-atome ausser dem Wasserstoffatom der C-9-Hydroxylgruppe in die entsprechende PGE-artige Verbindung ungewandelt wird.

Die Verbindung der Formel CLXXII kann aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung sämtlicher Hydroxylgruppen ausser der C-9-HydroxyIgruppe hergestellt werden. Man verwendet vorzugsweise Silylgruppen der Formel -Si(G1)3, worin Gi einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Massgabe, dass die

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einzelnen Reste G; in -SKG^ gleich oder verschieden sein können. Derartige Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.

Zur selektiven Silylierung gemäss Schema O werden vorzugsweise bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäurederivate angewandt, siehe die US-PS 3 822 303. DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B). und NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B).

Beispiele für Reste -Si(G1)3 sind der Trimethylsilyl-, Di-methyl(tert-butyl)silyl-, Dimethylphenylsilyl- und Methyl-phenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Aralky Ireste mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen und substituierte Phenylreste wurden vorstehend bereits angegeben.

Die Verbindung der Formel CLXXIII kann aus der Verbindung CLXXII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gebildet werden. Dabei werden gewöhnlich bekannte Oxidationsmittel und Verfahren angewandt, z.B. Jones-Reagens (siehe oben).

Die Verbindung der Formel CLXXIV kann dann aus der Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppen dargestellt werden. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich nach bekannten Methoden, z.B. mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich bei 25°C nach 2 bis 12 Stunden beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Das Verfahren von Schema O kann auch angewandt werden zur Umwandlung von 13,14-Didehydro-PGFa- in 13,14--Didehydro-PGE-artige Produkte. In diesem Fall bedeutet Y2 -C=C- anstelle von trans-CH = C(Hal)-.

Schema P zeigt die erfindungsgemässen Verfahren zur Umwandlung der beschriebenen 14-Halogenverbindungen in 13,14-Didehydro-PG-Produkte.

Die Umwandlung gemäss Schema R (CLXXXI -> CLXXXII) erfolgt durch Dehydrohalogenierung. Nach dem bevorzugten Verfahren dient als Verdünnungsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen aprotischen Lösungsmittel und Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bis 10:1. Dann wird eine starke organische Base, z.B. Kalium-t--butylat oder Natriummethylat zugegeben, worauf man die Reaktion zu Ende laufen Iässt, was gewöhnlich innerhalb etwa 24 Stunden erfolgt. Zweckmässig verwendet man Reaktionstemperaturen von 0 bis 25°C.

Wird diese Dehydrohalogenierung auf PGE-artige Verbindungen oder 8ß,12a-PGE-artige Verbindungen angewandt, so erfolgt beispielsweise unerwünschte Dehydratisierung und/ oder Doppelbindungswanderung. Diese Dehydrohalogenie-rungen werden daher an PGF-artigen Verbindungen ausgeführt, worauf man die 13,14-Didehydro-PGF-Verbindungen auf vorstehend beschriebene Weise in die betreffenden 13,14--Didehydro-PGE-artigen Produkte umwandelt. Nach diesem Verfahren wird somit die 14-HaIogen-PGF-Verbindung nacheinander in eine 13,14-Didehydro-PGF-Verbindung und dann in 13,14-Didehydro-PGE-Verbindungen umgewandelt.

Nach den Verfahren der obigen Schemata erhält man gewöhnlich aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-Produkte. Werden beispielsweise razemische Zwischenprodukte eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese Produkte können in razemischer Form verwendet oder nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Erhält man z.B. eine PG-artige freie Säure, so wird die razemische Form in d- und 1-Form zerlegt, indem man die Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, das in bekannter

Weise zerlegt werden kann (z.B. durch fraktionierte Kristallisation) unter Bildung der diastereomern Salze. Die optisch aktive Säure kann dann nach bekannten Methoden aus dem Salz rückgewonnen werden.

Bei sämtlichen beschriebenen Umsetzungen werden die Produkte normalerweise in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagelchromatographie von den jeweiligen Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen befreit.

Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschieden zu Säuren (Rj bedeutet Wasserstoff) oder Estern oder Salzen.

Wurde ein Alkylester erhalten, während man eine Säure anstrebt, so erfolgt gewöhnlich die Verseifung nach Verfahren, die für PGF-Verbindungen bekannt sind.

Bei Alkylestern von PGE-artigen Verbindungen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die Säuren in bekannter Weise angewandt werden, falls die Verseifung eine Dehydratisierung des Prostaglandins.bewirken würde. Die Herstellung einer Esterase wird in der US-PS 3 761 356 beschrieben.

Wurde eine Säure hergestellt, während man einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester wünscht, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhält man mit Diazomethan die Methylester. Analog führt die Verwendung beispielsweise von Diazoäthan, Diazobutan, 1-Di-azo-2-äthyIhexan, und Diazodecan zum Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester. Diazocyclohexan und Phenyl-diazomethan ergeben die Cyclohexyl- und Benzylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man beispielsweise ein Lösung des Diazokohlenwas-serstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird normalerweise das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylestern besteht beispielsweise in der Umsetzung der freien Säure zum Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden normalerweise nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise unter Lösen der Säure in kaltem verdünntem wäss-rigem Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zugabe der stöchiome-trischen Menge Silbernitrat.

Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-ester aus den aromatischen Alkoholen und den PG-Verbin-dungen in Form der freien Säure stehen gewöhnlich mehrere Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Gemäss einem Verfahren wird beispielsweise die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Säureanhydrid umgewandelt und dann mit dem aromatischen Alkohol umge5

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setzt. Anstelle des Pivaloylhalogenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid wie z.B. p-Toluolsulfonyl-chlorid verwenden, siehe die BE-PS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Nos. 33705T und 3901 IT.

Ein weiteres Verfahren verwendet beispielsweise das Kupplungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die PG-Verbindung wird gewöhnlich mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem aromatischen Alkohol.

Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von —40 bis +60°C, vorzugsweise bei —10 bis 4- 10°C, wo die Geschwindigkeit hinreichend ist, N'ebenreaktionen jedoch minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol der PG-Verbindung angewandt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei Aceton bevorzugt wird, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden können. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Tri-äthylamin, durchgeführt. Gleichzeitig gebildetes Aminhydro-chlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt, um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird in der Regel nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient normalerweise nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diiso-propyläthylamin und Dimethylanilin, Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Dimethyllutidin hingegen ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser werden im allgemeinen feste Ester in freifliessende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden dann gewöhnlich in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vemindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75°C trocknen. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, können sie in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkristallisierung erhöhte Reinheit erzielt.

Die nach den Verfahren der Erfindung in freier Säureform hergestellten neuen Verbindungen können durch Neu-5 tralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden, wobei entsprechende Kationen und Amine vorstehend aufgeführt sind. Diese Umwandlung erfolgt üblicherweise nach verschiedenen bekannten Ver-io fahren, die sich allgemein zur Herstellung von anorganischen, das heisst Metall- oder Ammoniumsalzen, eignen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeits-eigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, eine erfindungs-15 gemäss herstellbare Säure in Wasser zu lösen, das die stöchio-metrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbo-nats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erzielt man mit Natriumhydroxid, Na-triumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Na-20 triumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese Form anstrebt.

25 Zur Herstellung eines Aminsalzes kann eine erfindungsgemäss herstellbare Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird gewöhnlich mindestens 30 eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zur Lösung zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen gewonnen. Ist das 35 Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich beispielsweise die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, 40 können hergestellt werden durch Vermischen der erfindungsgemäss herstellbaren Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und anschliessendes Abdunsten des Wassers.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Säuren oder Ester 45 können in niedere Alkanoate überführt werden, indem man die eine freie Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heisst einer Alkan-carbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit 50 Acetanhydrid beispielsweise wird das entsprechende Acetat erhalten. Die analoge Verwendung von beispielsweise Pro-pionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid führt zum entsprechenden Carboxyacylat.

Die Carboxyacylierung wird zweckmässig durchgeführt, 55 indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt. Man arbeitet normalerweise mit einem wesentlichen Überschuss an Anhydrid, vorzugsweise mit etwa 10 bis etwa 10000 Mol Anhydrid pro Mol 60 Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient vorzugsweise als Reaktionsverdünnungsmittel und -lösungsmittel.

Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z.B. Di-oxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man ausreichend tertiäres Amin, um die bei der Reaktion gebildete 65 Carbonsäure sowie in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierungsreaktion wird vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 100°C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt

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von Faktoren wie beispielsweise der Reaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt die Reaktionszeit beispielsweise bei 25°C 12 bis 24 Stunden.

Das carboxacylierte Produkt wird im allgemeinen nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird gewöhnlich aus dem Diäthyl-äther-extrakt durch Eindunsten gewonnen. Es wird dann normalerweise in konventioneller Weise gereinigt, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorp-tionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spek-tren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-600 und T-60 an Deuterochloroformlösungen, mit Tetramethylsilan als inneren Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC-Modell 21-110B oder einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden die Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chormatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendet wird, bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/Cyclohexan/Wasser (90:20:50:100) nach der Abwandlung von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Unter SkellysolveB wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter Silikagelchromatographie werden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt, das heisst frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen [oc] wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bestimmt unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell 141.

Beispiel 1

3,3-DimethyI-2-oxo-4-phenyIbutyl-phosphonsäuredimethyl-

O O

II II

ester, (C6H5)-CH2-C(CH3)2-C-CH2-P-(OCH3)2.

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran von 0°C, die unter Stickstoff steht, werden unter Kühlung (Eis/Methanolbad) 625 ml 1,6-molare n-Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft. Zur resultierenden Lösung werden unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure zugetropft. Dieses Gemisch wird dann 90 Minuten bei 0°C gerührt und anschliessend auf — 15°C abgekühlt. Unter Rühren werden 60 ml Benzylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unterhalb — 5°C bleibt. Das resutierende Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch unter Rühren mit Diäthyläther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Dabei erhält man die 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionsäure.

B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäss Teil A und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf dem

5 Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Sodann wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, wobei alle Spuren Thionylchlorid entfernt werden. Bei der Destillation des Rückstands werden 48,2 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-propio-io nylchlorid erhalten.

C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonsäuredi-methylester in 600 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei —75°C unter Rühren 312 ml 1,6-molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Zugabege-

15 schwindigkeit wird so eingestellt, dass die Reaktionstemperatur unterhalb — 55°C bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dass die Reaktionstemperatur unterhalb — 60°C 20 bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 2 Stunden bei —75°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei die Hauptmenge des Tetrahydrofurans entfernt wird. Der Rückstand wird mit 25 Diäthyläther in Methylenchlorid (Volumenverhältnis 3:1) und kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, dabei werden 54 g 3,3-Dime-30 theyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester vom F. 48 bis 50°C erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorids durch substituierte Benzyl-chloride der Formel

(T)s

CICH2

40

worin T Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mis 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und s die Zahl 0,1, 2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Al-45 kyl verschieden sind und der weiteren Massgabe, dass die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, so erhält man die entsprechenden 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-(substi-tuiert-phenyl)-butylphosphonsäuredimethylester. Beispielsweise erhält man auf diese Weise den 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-50 -(p-fluorphenyl)-butylphosphonsäuredimethylester.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz der Isobuttersäure in Teil A durch Propionsäure den 3-Methyl-2-oxo-4-phenylbuty]phosphonsäuredimethylester. Mit substituierten Benzylchloriden anstelle des Benzylchlorids 55 und Propionsäure anstelle der Isobuttersäure werden die entsprechenden 3-Methyl-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)-butyl-phosphonsäuredimethylester gebildet.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung von Essigsäure anstelle der Isobuttersäure den 60 2-Oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Mit Essigsäure und den verschiedenen substituierten Benzylchloriden werden die entsprechenden 2-Oxo-4-(substituiert-phenyl)-bu-tylphosphonsäuredimethylester gebildet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 65 2,2-Difluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure, so erhält man den 3,3-DifIuor-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredime-thylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit 2,2-Difluoressigsäure und den vorstehend be

45

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schriebenen substituierten Benzylchloriden die entsprechenden 3,3-Difluor-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphon-siiuredimethylester.

Weiterhin erhält man mit 2-Fluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure den 3-Fluor-2-oxo-4-phenylbutylphosphon-säuredimethylester.

Mit 2-Fluoressigsäure und den verschiedenen vorstehend beschriebenen substituierten Benzylchloriden werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 die entsprechenden 3-Fluor-2--oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphonsäuredimethyIester gebildet.

Beispiel 2

Triphenvlphosphoniumsalz der 2,2-Difluor-5-brompentan-säure Br(C6HJ3P-(CH2)3-CF2-COOH.

A. 50,4 g Furancarbonsäuremethylester werden in 180 ml Methanol gelöst. Dann werden 1 g 5 % Palladium/Kohle zugsetzt und das Gemisch wird bei 1 bis 3 Atmosphären hydriert. Nach 45 Stunden sind 0,79 Mol Wasserstoff verbraucht. Das schwarze Gemisch wird dann durch Celite filtriert, wobei Reaktionsgefäss und Filter mit 50 ml Methanol gespült werden. Beim Einengen des Filtrats bei vermindertem Druck und 40 bis 45°C Badtemperatur werden 51g eines gelben Öls erhalten, das dann destilliert wird, wobei man die bei 32 bis 35°C übergehende Fraktion auffängt. Auf diese Weise werden 46,7 g Tetrahydrofurancarbonsäureme-thylester erhalten.

B. Wasserfreie Bromwasserstoffsäure wird unter Kühlung durch Acetanhydrid geleitet, bis man ein spezifisches Gewicht von 1,3 erzielt. Dieses Reagens wird dann zu 25 g des Reaktionsprodukts gemäss Stufe A unter Ausschluss von Feuchtigkeit, Kühlung und Rühren zugegeben. Dann wird noch 15 Minuten im Eiwasserbad gerührt, anschliessend wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 600 g ge-stossenes Eis und Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 38 g eines blassgelben Öls erhält, das dann im Hochvakuum destilliert wird. Dabei werden 31,6 g 2-Acetoxy-5-brompen-tansäuremethylester erhalten.

C. Zu einer Lösung von 60 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B dieses Beispiels in 200 ml Methanol werden 100 ml Methanol zugegeben, dase vor der Zugabe bei 0°C mit Bromwasserstoffsäure bis zum spezifischen Gewicht 1,3 gesättigt wurde. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, anschliessend wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und 35°C Badtemperatur abgedunstet, worauf 400 ml Toluol zugesetzt werden. Das Lösungsmittel wird erneut abgedunstet, dann wird der Rückstand in 21 Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit 5 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 45°C werden 42 g eines Öls erhalten, das bei der Hochvakuumdestillation 28,2 g 2-Hydroxy-5--brompentansäuremethylester ergibt.

D. Zu einer Lösung von 34,4 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C und 400 ml Aceton werden unter Rühren und Kühlung 75 ml Jones-Reagens (26,73 g CrOs in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser auf 100 ml verdünnt) mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 40°C bleibt. Die Umsetzung ist nach etwa 20 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch 1K Stunden gerührt, anschliessend werden 150 ml Isopropylalkohol unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 1,8 1 Wasser verdünnt und mit 2,4 1 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach 5 Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 30,8 g eines blassgelben Öls, welches den 2-Oxo-5-brompentansäuremethylester enthält. Dieses Öl wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

E. Unter Feuchtigkeitsausschluss werden in Stickstoff-lo atmosphäre 195 ml MoF6. BF3 in einem Trockeneis/Ace-

tonbad abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 30,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Stufe D und 40 ml Methylenchlorid unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird zwischen —35 und —45°C 15 gehalten. Man rührt im Trockeneis/Acetonbad noch 1 Stunde, dann wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und 20 die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit 250 ml Wasser, 250 ml 5%iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 31,1g eines dun-25 kelbraunen Öls, das bei der Hochvakuumdestillation 14 g 2,2-Difluor-5-brompentansäuremethylester ergibt.

F. 28 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E werden in 175 ml wässriger Bromwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,71) bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wird das

30 Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit 1300 ml Diäthyläther verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, die ätherfreien Lösungen werden mit 400 ml 35 Äther rückgewaschen und die vereinigten Ätherlösungen werden dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 27,7 g eines blassgelben Öls aus 2,2-Difluor-5-brompentansäure, die in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

40 G. Ein Gemisch aus 15,2 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F, 80 ml Acetonitril und 22 g Triphenylphosphin wird unter Rühren 30 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 110°C erhitzt, mit 160 ml Toluol verdünnt und langsam unter Rühren während 12 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 24 Stunden bei 5°C stehengelassen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 50 ml Toluol gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Dabei er-hält man 20,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 3

(6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid.

55

Ein Gemisch aus 63,6 g 7-Bromheptansäure, 80 g Triphenylphosphin und 30 ml Acetonitril wird 68 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestilliert. Nach dem Abkühlen der restlichen Lösung auf Raum-60 temperatur werden 30 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Dann wird das Gemisch 12 Stunden stehengelassen. Ein Feststoff scheidet sich ab, der abfiltriert wird, wobei 134,1 g Produkt vom F. 185-187°C erhalten werden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch 65 mit 3-Brompropionsäure, 4-Brombuttersäure, 5-Brompentan-säure oder 6-Bromhexansäure anstelle der 7-Bromheptan-säure, so erhält man die betreffenden (oj-Carboxyalkyl)-tri-phenylphosphoniumbromide.

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Beispiel 4

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(2-chIor-3-oxo-4,4-dimethyI--trans- 1-octenyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-Y-lacton

[Formel XXIII: R7 = n-Butyl, R16 = Benzyloxy, Rs und R4 von Lj = Methyl, Y2 = trans-CH=C(CI)-].

Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumäthylat in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad abgekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 3,3-Dimethyl-2-oxoheptylphosphon-säuremethylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5°C gerührt, dann werden rasch 22,1 g kristallines 3a-Benzoyloxy--5a-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-la-cyclopentanessigsäure-Y--Iacton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Es werden Celite und 500 ml Wasser zugesetzt und anschliessend 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Ka-liumjodidlösung. Das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thalliumjodid enthaltende Gemisch wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Celite-Schicht filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbo-natlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 33,6 g eines Öls erhalten werden, das man an 600 g in 20% Äthylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen mit

2120%, 21 25% und 4130% Äthylacetat in Cyclohexan werden 20,3 g Rohprodukt erhalten, das beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in Pentan (2:1) das 3a-Benzoyl-oxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la--cyclopentanessigsäure-Y-lacton ergibt.

Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3a--Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5a-hydroxy-la-cyclopentan-essigsäure-Y-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g l-Chlor-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphon-säuredimethylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zusetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei etwa 25°C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1).

B. Eine Lösung von 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Dioxan wird mit 9,7 g N-Chlorsuccinimid behandelt und 6 Tage gerührt. Die resultierende Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumchloridlösung und Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem viskosen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), wobei man das reine 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(l,2-dichlor-3-oxo-4,4--dimethyloctyl)-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton (als Isomerengemisch) erhält. Das Dichlorid wird dann mit 20 ml Pyridin verdünnt und 4-% Stunden auf 100°C erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), wobei 0,765 g reines Produkt erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,85, 1,22, 1,0-1,9, 1,9-3,5, 4,8-5,1, 5,35, 6,28, 7,2-7,6 und 7,8 bis 8,1 5. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 432, 396, 376, 378, 254 und 256.

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Man kann auch das Reaktionsprodukt gemäss Teil A (0,190 g) in 5 ml trockenem Pyridin bei 0°C mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid behandeln. Nach 5 Stunden werden weitere 0,667 g Sulfurylchlorid und 5 ml Pyridin 5 zugegeben und die Umsetzung wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende dunkle Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chroma-io tographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1). Man erhält reines Produkt, das mit dem Produkt gemäss dem vorangehenden Absatz identisch ist.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-15 -la-cyclopentanessigsäure-Y-lactons durch 5a-Hydroxy-2ß--carboxaldehyd-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton, so erhält man das 5a-Hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans--l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton.

20 Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 2-Oxo-3,3-dimethylheptylphosphonsäuredimethyl-esters durch die verschiedenen vorstehend beschriebenen Phosphonsäureester die betreffenden 3a-Benzoyloxy-5a-hy-droxy-la-cyclopentanessigsaure-Y-lactone oder 5a-Hydroxy-25 -la-cyclopentanessigsäure-Y-lactone mit 2ß-(2-Chlor-3-oxo--trans-l-alkenyl)-Substituent, der z.B. ein wie folgt substituierter Alkenylrest ist:

4,4-Difluorhexenyl; 4,4-Difluorheptenyl; 4,4-Difluoroctenyl; 4,4-Difluornonenyl; 4,4-Difluordecenyl; 4-Fluorhexenyl; 30 4-Fluorheptenyl; 4-Fluoroctenyl; 4-Fluornonenyl; 4-Fluor-decenyl; 4,4-Dimethylhexenyl; 4,4-Dimethylheptenyl; 4,4-Dimethylnonenyl; 4,4-Dimethyldecenyl; 4-Methylhexenyl; 4-Methylheptenyl; 4-Methyloctenyl; 4-Methylnonenyl; 4-Methyldecenyl; Hexenyl; Heptenyl; Octenyl; Nonenyl; 35 Decenyl; 5-Phenylpentenyl; 5-(m-Trifluormethylphenyl)-pen-tenyl; 5-(m-Fluorphenyl)-pentenyl; 5-(m-Chlorphenyl)-pente-nyl; 5-(p-Trifluormethylphenyl)-pentenyl; 5-(p-Fluorphenyl)--pentenyl; 5-(p-Chlorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-phenyl-pentenyl; 4-Methyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 40 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-trifluor-methylphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(m-tri-fluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(m-fluorphenyl)--pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Di-45 methyl-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5--(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(p-chlorphenyl)--pentenyl; 4-Fluor-5-phenylpentenyl; 4-Fluor-5-(m-trifluor-methylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-trifluor-50 methylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-phenyl--pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-fIuorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m--chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-trifluormethylphe-55 nyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Di-fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Phenoxybutenyl; 4-(m--Trifiuormethylphenoxy)-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-bute-nyl; 4-(m-Chlorphenoxy)-butenyl; 4-(m-TrifIuormethylphen-oxy)-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl; 4-(p-Chlorphen-60 oxy)-butenyl; 4-Methyl-4-phenoxy-butenyl; 4-Methyl-4-(m-tri-fluormethylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)--butenyl; 4-Methyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4--(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-fluor-phenoxy)-butenyI; 4-MethyI-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl; 65 4,4-Dimethyl-4-phenoxybutenyl; 4,4-Dimethyl-4-(trifluor-methylphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(m-fluorphenoxy)--butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl; 4,4-Di-methyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-

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-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-chlorphenoxy)--butenyl und dergleichen.

Die vorliegend beschriebenen PGFa-, PGE-, PGF^-, PGA- und PGB-Anlagen werden aus der Verbindung der Formel XXIII erhalten, worin die C-3-StelIung des Cyclo-pentanrings durch einen Benzoyloxyrest substituiert ist (Beispiel 4).

Auch zur Herstellung der ll-Deoxy-PGFo-, 11-Deoxy--PGE- und 11-Deoxy-PGF^,-Verbindungen geeignete Zwischenprodukte werden gemäss Beispiel 4 erhalten, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial ein in 3-Stellung unsubstituier-tes Lacton verwendet, das heisst 5a-Hydroxy-2ß-carboxalde-hyd-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton. Man erhält auf diese Weise 5a-Hydroxy-la-cyclopentanessigsäure-Y-lactone mit den verschiedenen im Anschluss an Beispiel 4 beschriebenen 2ß-Seitenketten, die sich ebenso wie die 3« Benzoyloxyver-bindungen in den Verfahren der folgenden Beispiele zur Herstellung der l-Deoxy-PGFn-, PGE- oder PGF^-artigen Verbindungen entsprechend den dort beschriebenen PGFa-, PGE-und PGF^-artigen Verbindungen eignen.

Beispiel 5

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-[2-chIor-(3R)-3-hydroxy-

-4,4-dimethyI-trans-1 -octenyl] -1 a-cyclopentanessigsäure-

-y-lacton [Formel XXIV: Rs und R4 von Lx = Methyl, R5 und R6 von M5 = Wasserstoff, R, = n-Pentyl,

R16 — Benzyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)] oder dessen (3S)-Hydroxy-epimer.

0,92 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in 45 ml Äthylenglycoldimethyläther unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 18°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,76 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(2-chlor-3--oxo-4,4-dimethyl-trans-1 -octenyl)-1 a-cyclopentanessigsäure--Y-lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 12 ml Äthylenglycoldimethyläther im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei — 20°C, dann werden vorsichtig 40 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung eines Rohprodukts, das an 12 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (3:1). Dabei wird die epimer reine Titelverbindung erhalten.

Das 3R-Epimer zeigt UV-Absorptionen bei Xmax 229,5 nm. (e 13550). Peaks im Massenspektrum bei 337, 336, 335, 217, 216, 215, 214 und 213, NMR-Absorptionen in CDC13 bei 0,85, 0,90, 0,80-1,0, 1,0-1,5, 1,9-3,0, 3,0-3,6,4,0,4,7 bis 5,5, 5,65, 7,2-7,7 und 7,8-8,2 8.

Das 3S-Epimer zeigt NMR-Absorption in CDC13 bei 0,86, 0,90, 0,8-1,0, 1,0-1,5, 2,1-3,0, 3,0-3,8, 4,0, 7,1-7,7 und 7,8-8,2 5.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 3a-BenzoyIoxy-5a-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo--4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-Y--lactons durch die verschiedenen 3a-Benzyloxy-5a-hydroxy--2ß-(2-chlor-3-oxo-trans- 1-alkenyl, trans-1 -cis-5-alkadienyl-oder substituiert-alkenyl- oder alkadienyI)-la-cyc!opentan-essgsäure-y-lactone, so erhäilt man die betreffenden 3R- oder 3S-Hydroxy-Produkte.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 3a-Benzyloxy-5a-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo--4,4-dimethyl-trans-1 -octenyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-y--lactons durch die im Anschluss an Beispiel 4 beschriebenen 5a-Hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-l-alkenyl, trans-l-cis-

-5-alkadienyl- oder substituiert-alkenyl- oder alkadienyl)-la--cyclopentanessigsäure-Y-lactone, so erhält man die betreffenden 3R- oder 3S-Hydroxy-Produkte. Beispielsweise erhält man so die obigen 3a-Benzyloxy-5a-hydroxy- oder 5a-Hydroxy-la-5 -cyclopentanessigsäure-f-Iactone, bei welchen die 2ß-Seiten-kette in 3R- oder 3S-Form aus folgenden Resten bestehen kann:

2-Chlor-3-hydroxy-trans-l-hexenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-trans-1 -heptenyl, io 2-Chlor-3-hydroxy-trans-l-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-l-nonenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-l-decenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-fluor-trans-l-octenyl, 15 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-trans-l-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-trans-l-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(p-fIuorphenyI)-trans-l-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenyI)-trans-l-pente-20 nyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyl-trans-1 -pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-

-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-25 -pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)--trans-1 -pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans-l-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-30 -pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-l--pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)--trans-l-pentenyl, 35 2-Chlor-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-butenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-trans-l-butenyl, 2-ChIor-3-hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-l-bu-tenyl,

40 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-phenoxy-trans-l-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-trans-l--butenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l--butenyl,

45 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)--trans-l-butenyl und dergleichen.

Beispiel 6

3«-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3R)-3-methoxy-4,4-50 -dimethyl-trans-1 -octenyl]-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton [Formel XXIV: R3 und R4 von Lx = Methyl, M5 =

H OCHg,

R, = n-Pentyl, RI6 = Benzoyloxy, Y = trans-CH=C(Cl)-] 55 oder dessen (3S)-Epimer. Vergleiche Schema A.

Ein Gemisch aus 3,6 g (3R)- oder (3S)-Reaktionsprodukt gemäss Beispiel 5, 4,0 g Silberoxid und 50 ml Methyljodid in 150 ml Benzol wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann abge-6o kühlt und filtriert, das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen vereinigt. Dabei erhält man das 3R- oder 3S-Epimer.

65 Für das 3R-Epimer wurden NMR-Absorptionen bei 3,21, 3,8-4,2, 4,9-5,6, 7,25-7,7 und 7,9-8,2 5 beobachtet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Lacton-Ausgangsmaterials durch die verschie

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denen, im Anschluss an Beispiel 5 beschriebenen 3-Hydroxy-lactone, so werden die betreffenden 3-Methoxy-Produkte erhalten.

Beispiel 7

3a-BenzoyIoxy-5a-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3--methyl-trans-1 -octenyl] -1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton (Formel XXIV wie in Beispiel 6, jedoch M5 =

^oh).

Vergleiche Schema A.

Eine Lösung von 18 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(2--chlor-3-oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-Y-Iac-ton in 890 ml trockenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9°C abgekühlt. Dann wird eine Toluollösung von Tri-methylaluminium (60 ml) im Verlauf von 4 Minuten zum resultierenden Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird V/2 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt und dann auf 10°C abgekühlt. Dann werden 370 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung langsam mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bleibt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der Filterkuchen wird mit dem Äthylacetat/Wasser-Lösungsmittel gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, das an 1 kg mit 10% Äthylacetat in Skellysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 18 110 bis 16 c:'c Äthylacetat in Skellysolve B und 8 1 28% Äthylacetat in Skellysolve B erhält man die reine Titelverbindung oder reines (3R)-Epimer.

Lässt man die vorstehend beschriebene chromatographische Trennung weg, so wird das bei der Alkylierung mit Trimethylaluminium erhaltene (3RS)-Epimerengemisch in hoher Ausbeute als prostaglandinartiges Produkt gewonnen.

Wiedeholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des 2-Chlor-3-oxolactons durch die verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 4 beschriebenen Lactone, so erhält man die den 2-Chlor-3-hydroxy-Verbindungen gemäss Beispiel 5 entsprechenden 2-Chlor-3-hydroxy-3-methyl-Produkte.

Beispiel 8

3a.5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl--trans-1 -octenyl] -1 a-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-Bis--tetrahydropyranyläther [Formel XXVII: Rs und R4 von Lj = Methyl, M6=

OTHP,

R; = n-Butyl, R1S = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-] und dessen (3S)-Epimer.

Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 100 mg des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 5 in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 30 mg Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse die Beendigung der Solvolyse anzeigt (etwa 12 Stunden). Die Lösung wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (3:2). Dabei werden 40 mg des deacylierten Lactons erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, 0,95, 1,1-1,6, 2,0-3,3, 4,02, 4,8-5,2, 5,57 und 5,66 5.

B. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 25 ml Methylenchlorid (das 1,2 ml Dihydro-pyran und 1,2 mg einer gesättigten Lösimg von Pyridin in Methylenchlorid enthält) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur

5 stehengelassen. Dann werden weitere 1,2 ml Dihydropyran zugesetzt und die Umsetzung wird 36 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl (0,371 g) erhält aus der dem Reak-lo tionsprodukt von Teil A entsprechenden Bis-Tetrahydro-pyranylverbindung; NMR-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4, 1,4-1,9,1,9-3,0, 3,0-4,3, 4,0, 4,3-5,2 und 5,48 §.

C. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 10 ml Toluol wird auf —70°C abgekühlt,

15 dann werden 10 ml 10%iges Diisobutylaluminiumhydrid (1,64 Millimol) in 10 ml Toluol langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei — 70°C gerührt, bis die dünn-schichtenchromatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minuten). Dann wird das Kühl-2o bad entfernt und es werden langsam 9 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran und Wasser (3:1) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wird schliesslich durch eine Watteschicht filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, 25 die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man 0,40 g der Titelverbindung erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,05,1,05-1,35,1,35-1,9, 1,9-2,8, 2,8-4,2, 4,00 und 5,60 5.

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 werden die im An-30 schluss an die Beispiele 5, 6 und 7 beschriebenen 3<x-Benzoyl-oxy-5-hydroxy- oder 5-Hydroxy-lactone in die betreffenden y-LactoIe überführt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 8 werden aus (3S)-Aus-gangsmaterial folgende Verbindungen hergestellt: 35 (1) 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-4,4-di-methyl-trans-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton; NMR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-1,7, 1,8-3,2, 3,2-3,5, 4,0, 4,8-5,2 und 5,66 S. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 312, 233, 232, 231, 216 und 215.

40 (2) 3a,5«-Dihydroxy-2ß- [2-chlor-(3S)-3-hydroxy-4,4-di-methyl-trans-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton--Bis-tetrahydropyranyläther; NMR-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4,1,4-2,0, 2,0-3,0, 3,0-4,4, 4,00,4,4-5,7 und 5,48 5.

(3) 3a,5«-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-4,4-di-45 methyl-trans-1 -octenyl] -1 a-cyclopentan-acetaldehyd-Y-lactol--Bis-tetrahydropyranyläther; NMR-Absorptionen bei 0,6-1,1, 1,35-1,85, 1,85-3,0, 3,2-4,3,4,00, 4,3-5,1 und 5,58 S.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus den verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 5 und 7 be-50 schriebenen Lactonen, worin R16 Wasserstoff bedeutet, die betreffenden 5a-Hydroxy-la-cyclopentanacetaldehyd-Y--lactol-Bis-tetrahydropyranyläther. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A, B und C, aus den im Anschluss an Beispiel 6 beschriebenen Lactonen, worin R16 55 Wasserstoff bedeutet, die betreffenden 5«-Hydroxy-la-cyclo-pentanacetaldehyd-Y-lactole.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluss an Bei-60 spiel 5 und in und im Anschluss an Beispiel 7 beschriebenen Lactone, bei welchen R16 den Benzoyloxyrest bedeutet, die betreffenden 3a,5a-Dihydroxy-la-cyclopentanacetaldehyd-Y--lactol-Bis-tetrahydropyranyläther. Schliesslich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus den in und im Anes schluss an Beispiel 6 beschriebenen Lactonen, bei welchen R16 den Benzoyloxyrest bedeutet, die betreffenden 3a,5a--Dihydroxy-la-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-Bis-tetra-hydropyranyläther.

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Beispiel 9

3-Oxa-14-chlor-PGFla-ll,15-Bis-tetrahydropyranyläther-

methylester [Formel XXXV: g = 1, R3 und R4 von Li = Wasserstoff, M6=

"OTHP,

R7 = n-Pentyl, R18 = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans--CH=C(C1)-] oder dessen 15-Epimer.

Vergleiche Schema B.

A. 10,0 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy--trans- 1-octenyl] -1 a-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-Bis--tetrahydropyranyläther werden in 150 ml absolutem Äthanol, das 3 Tropfen Essigsäure enthält, gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran zugegeben und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 35 ml eingeengt, dieses Gemisch wird mit

Eis und verdünnter Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in 100 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird unter Eluieren mit 20 bis 40% Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man den 2,3,4-Trinor-14-chlor--PGF2a-äthylester-bis-tetrahydropyranyläther.

B. Das Reaktionsprodukt der Stufe A wird mit 0,3 g 5 % Palladium/Kohle-Katalysator in 30 ml Äthylacetat vermischt und unter Normaldruck hydriert. Sobald etwa 1 Äquivalent Wasserstoff verbraucht ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2,3,4-Trinor-14-chlor-PGF1(J-äthylester-Bis--tetrahydropyranyläther erhält.

C. 1,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Stufe B in 30 ml Diäthyläther wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 60 ml Diäthyläther zugegeben. Der Zusatz erfolgt im Verlauf von 10 Minuten. Das Gemisch wird dann 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt, dann werden vorsichtig 0,35 ml Wasser zugegeben. Dann erfolgt Zusatz von 0,35 ml 15%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und anschliessend von 1 ml Wasser. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hy-droxymethyl-2,3,4-trinor-14-chlor-PGF1(t-Bis-tetrahydropyra-nyläther erhält.

D. 1,7 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 15 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran werden mit 2,28 ml 1,6-moIarer Lösung von n-Butyllithium unter Rühren und Kühlung behandelt. Nach 5 Minuten werden 5 ml Dimethylformamid zugesetzt, die resultierende Lösung wird gerührt und auf 0°C abgekühlt. Dann werden 0,7 g Lithiumsalz der Chloressigsäure zugegeben, anschliessend wird das Gemisch bei 0°C und 22 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit einer kalten Lösung von 3 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser angesäuert und sofort mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dabei erhält man den 3-Oxa-14--chlor-PGFln-l 1, 15-Bis-tetrahydropyranyläther.

E. Zur obigen Lösung wird Diazomethan in Äther im Überschuss zugegeben und nach wenigen Minuten wird überschüssiges Reagens mit Essigsäure zersetzt. Das Gemisch wird dann mit einem Gemisch aus Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B. Dabei erhält man die Titelverbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so wird das 15-epi-Produkt erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendimg der verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so erhält man die betreffenden Produkte. Aus denjenigen Lactolen, bei welchen die C-3-Stellung des Cyclopentanrings unsubstituiert ist (R18 = Wasserstoff), erhält man die betreffenden 11-Deoxyprodukte, deren C-l 1-Stellung nicht veräthert ist. Verwendet man 3-Methoxy-lactone, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-prosta-glandinartigen Verbindungen, die in C-15-Stellungen meth-oxysubstituiert sind.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch ohne die Veresterung (Teil E), so erhält man die Verbindungen in Form der freien Säure.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 9 bei Ersatz des Lithiumsalzes der Chloressigsäure in Teil D durch das Lithiumsalz der Chlorpropionsäure oder Chlorbuttersäure die betreffenden 3-Oxa-14-chlor-PGFla-artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet. Ferner erhält man aus den verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen und den bezeichneten Chloraikan-carbonsäuresalzen anstelle des Lithiumchloracetats die betreffenden 3-Oxa-14-chlor-PGFla-artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Beispiel 10

5-Oxa-14-chIor-PGFla-methyIester-l 1,15-Bis-tetrahydropyranyläther [Formel XLIII: g = 1, R3 und R4 von Lx = Wasserstoff, M6 =

X'X.

H OTHP,

Rj = Methyl, R7 = n-Butyl, Rls = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans-CH—C(C1)-] oder dessen 15-Epimer.

Vergleiche Schema C.

A. Ein Gemisch aus 6,3 g des Lactol-Ausgangsmaterials von Beispiel 9 und 50 ml 95%igem Äthanol wird bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser (Zusatz im Verlauf von einer Minute) behandelt. Das resultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei 0°C gerührt und anschliessend mit 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-2,3,4,5,6-pentanor-14-chIor-PGFi(l-ll,15-bis-tetra-hydropyranyläther erhält.

B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in

30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird bei 0°C 5 Minuten gerührt, dann werden 5 ml 4-Brom-buttersäuretrimethylorthoester zugegeben. Es wird noch 2 Stunden bei 0°C und dann 16 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Zum resultierenden Gemisch werden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tert.-butylat zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird 30 Stunden gerührt. Dann wird ein Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther und Methylenchlorid (3:1) geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 6 ml Methanol von 0°C gelöst und mit 15 ml kaltem Wasser, das 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure

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enthält, behandelt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung erhält.

C. 4-Brombuttersäuretrimethylorthoester wird wie folgt hergestellt (siehe S. M. McEldian, et al., Journal of the American Chemical Society 64, 1825 [1942]): Ein Gemisch aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 150 ml Diäthyläther wird bei 0°C unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird dann noch 4 Stunden bei 0°C gerührt, dann werden 100 ml Hexan zugegeben. Das ausgefällte Iminoester-hydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyläther in Hexan (1:1) gewaschen. Das Imino-estersalz wird dann in 250 ml Diäthyläther unter Rühren bei etwa 25°C 24 Stunden lang mit 150 ml Methanol und 25 ml Orthoameisensäuremethylester umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 10°C abgekühlt, und die organische Lösung wird vom entstandenen Ammoniumbromid befreit, dann werden 100 ml Diäthyläther zugegeben. Die resultierende Lösung wird sofort und schnell mit einer eiskalten Lösung aus 20 g Kaliumcarbonat und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Pyridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 150 ml Benzol verdünnt, worauf erneut eingeengt wird. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert, wobei man den 4-Brombutter-säureorthoester erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, Teil C, jedoch mit 5-Brompentansäurenitril oder 6-Bromhexansäure-nitril, so erhält man den 5-Brompentansäuretrimethylortho-ester oder 6-Bromhexansäuretrimethylorthoester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem (3R)-Lacton, so erhält man das betreffende 15-epi--PGFJn-artige Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit einem der im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so erhält man die betreffenden 5-Oxa-14-chlor--PGF,,^Produkte. Bei denjenigen Lactolen, bei denen die C-3-SteIlung des Cyclopentanrings unsubstituiert ist (R18 bedeutet Wasserstoff), ist das entsprechende 1 l-Deoxy-PGFla--artige Produkt in C-ll -Stellung nicht veräthert. Bei denjenigen Lactolen, bei denen die C-3-Stellung der Seitenkette eine Methoxygruppe aufweist, enthält das 3-Oxa-14-chlor-13--PGF,n-artige Produkt keine Tetrahydropyranyläthergruppe in C-15-Stellung.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem Orthoester der 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure, so erhält man die betreffenden 5-Oxa-14--chlor-PGF](l-artigen Produkte, bei welchen g die Zahl 3 oder 4 bedeutet. Ferner werden mit den verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen die entsprechenden 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Produkte erhalten.

Beispiel 11

4-Oxa- 14-chlor-PGFltt-11,15 -Bis-tetrahydropyr anyläther

[Formel LVIII: g = 1, R3 und R4 von Lx = Wasserstoff, M6 =

H vOTHP Rx = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Ria = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-].

Vergleiche Schema D.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenyl-phosphoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf

— 15°C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml n-Bu-tyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 10 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]--la-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-Bis-tetrahydropyr anyläther in 90 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, dann wird das Gemisch V/i Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Trockenrückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichten-chromatogramm das reine Produkt LII enthalten, werden vereinigt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66%iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C während 2% Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schliesslich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Das 5-Lactol LIII wird erhalten, indem man diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünn-schichtenchromatogramm das reine Produkt enthalten, vereinigt und einengt.

C. Durch Zutropfen von 1,14 g Silbenitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml 2n-Natriumhydroxidlösung wird Silberoxid hergestellt. Es bildet sich ein Niederschlag, zu dem man in einem Eiswasserbad 1 g des 8-Lactols gemäss Teil B in 4 ml Tetrahydrofuran zusetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Umsetzung beendet ist, was dünnschichtenchromatographisch (Chloroform und Methanol 9:1) festgestellt werden kann, werden Verunreinigungen abfiltriert Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10%iger Kaliumbisulfatlösung auf weniger als pH 2 angesäuert. Dieses wässrige Gemisch wird sodann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck •eingeengt, wobei man das Lacton LIV erhält.

D. Das gemäss Teil C erhaltene Lacton LIV wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil B in den Bis-tetra-hydropyranyläther überführt.

E. Die gemäss Teil D erhaltene Verbindung der Formel LV wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C zum 8-Lactol-bis-tetrahydropyranyläther reduziert

F. Das gemäss Teil E hergestellte Lactol LVI wird nach dem Verfahren von Beispiel 10, Teil A in den primären Alkohol LVII umgewandelt.

G. Die Verbindung der Formel LVIII wird aus der Verbindung LVII durch Veräthern der primären Alkoholgruppe hergestellt, wobei man dem Verfahren von Beispiel 10, Teil B folgt, jedoch anstelle des 4-Brombuttersäuretrimethylortho-esters 3-Brompropionsäuretrimethylorthoester verwendet.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man das betreffende 15-epi-PGFln-Produkt.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des 3-Brompropionsäuretrimethylortho-esters durch den Orthoester der 4-Brombuttersäure oder der 5-Brompentansäure, so erhält man die betreffende Verbindung der Formel LVIII, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des Lactols LVI durch eines der im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactole der Formel XXVII, so erhält man die entsprechenden 4-Oxa-14-chlor-PGFlo-artigen Produkte. Schliesslich erhält man mit den entsprechenden w-Bromalkancarbonsäureorthoestern die betreffenden 2a--Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Produkte.

Beispiel 12

cis-4,5-Didehydro-14-chlor-PGFlo-l 1,15-Bis-tetrahydro-

pyranyläther [Formel LIX: g = 1, R3 und R4 von Lx = Wasserstoff, M6 =

H OTHP •

Rj = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Rla = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-] und dessen 15-Epimer.

Vergleiche Schema D.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil A, B, C, D und E erhält man das Lactol der Formel LVI, worin L1; M6, R7, R1b und Y2 die für die Titelverbindung angegebene Bedeutung haben.

B. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluss und anschliessende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinyl-carbanid zugegeben, das aus 2,08 g Natriumhydrid (57%ig) und 30 ml Dimethylsulfoxid hergestellt worden war. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol LVI gemäss Teil A und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die entsprechende (3R)-Verbindung, so erhält man das 15-epi-14-Chlor-PGElo--Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbro-mids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid oder 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, so erhält man die betreffenden Verbindungen der Formel LIX, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 12 bei Ersatz des Ausgangsmaterials LVI durch eines der im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactole XXVII die betreffenden cis-4,5-Didehydro-14-chlor-PGFla- oder -11-de-oxy-PGFla-Produkte.

Beispiel 13

14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2ci-methy lester-11,15-Bis-

-tetrahydropyranyläther [Formel LXII: g = 1, R3 und R4 von Lj = Methyl, M6 -

H OTHP,

Rj = Methyl, R2 = Wasserstoff, R, = n-Butyl,

Rj8 = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-] oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema E.

A. Natriumhydrid (0,40 g, 57% in Mineralöl) in 20 ml Dimethylsulfoxid wird zu 1,82 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten unter Rühren bei 20°C gehalten, dann wird eine Lösung von 0,38 g der Titelverbindung gemäss Beispiel 8 in 10 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Benzol verdünnt. Dann werden langsam 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 10° oder darunter gehalten wird. Die wässrige Phase wird mit

50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man einen halbkristallinen Rückstand, der an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit 20% Äthylacetat/ n-Hexan. Dabei erhält man 0,241 g der der Titelverbindung entsprechenden freien Säure mit NMR-Absorptionen bei 0,65-1,1,1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,6, 2,8-4,4, 4,05, 4,4-4,8, 5,2-5,75 und 6,0-6,9 8.

B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A, in 15 ml Diäthyläther gelöst, wird mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöchiometrischen Überschuss anwendet. Der rohe Methylester wird an 100 g mit 2% Aceton/Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit

2 bis 12% Aceton in Methylenchlorid erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit dem (3R)-Lactol, so erhält man den 15-epi-14-Chlor--PGF2a-methylester-l 1,15-bis-tetrahydropyranyläther, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,55, 3,15-4,2, 3,66, 4,05, 4,5-4,8, 5,2-5,8 und 5,6 8.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenyl-phosphoniumbromid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphospho-niumbromid anstelle des 4-Carboxybutyltriphenylphospho-niumbromids, so erhält man die 2a-Homo- oder 2a,2b-Di-homo-14-chlor-PGF2a-Verbindungen oder deren 15-Epimere.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch bei Ersatz des 3-CarboxybutyltriphenyIphosphonium-bromids durch 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphospho-niumbromid den 2,2-Difluor-14-chlor-PGF2(I-artigen Tetra-hydropyranyläther oder dessen 15-Epimer.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13 bei Ersatz des Lactols der Formel LXI durch eines der im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactole und gegebenenfalls des Wittig-Reagens durch eines der obigen Reagentien diebetreffenden 14-Chlor- oder ll-Deoxy-14-chlor--PGF2a-artigen Produkte.

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52

Beispiel 14 15-Methyl-14-chlor-PGF2a-methylester [Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, M, =

ch3 oh,

H VOH,

ri = Methyl, r7 = n-Butyl, rs = Hydroxy, Y2 = trans-CH=C(C1)-, Z2 = cis-CH=CH(CH2)3-]

oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 5,7 g 3a-BenzoyIoxy-5a-hydroxy--2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-la--cyclopentanessigsäure-Y-lacton (siehe Beispiel 7) in 150 ml Methanol wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A deacyliert, wobei man das 3a,5«-Dihydroxy-2ß-[2-chlor--(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-la-cyclopentan-essigsäure-y-lacton erhält.

Eine Probe des entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterials wird analog deacyliert, wobei man das betreffende (3R)-Pro-dukt erhält.

B. Eine Lösung von 3,65 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf —60°C abgekühlt, dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei —70°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, dann werden bei — 60°C langsam 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich ein Gel als Niederschlag bildet. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lactol erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 13 wird Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid mit 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid und dann mit dem Lactol gemäss Teil B vereinigt, wobei man die freie Säureform der Titelverbindung erhält.

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil C wird nach obigem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Wiederholt man die Stufen B bis D, jedoch mit dem de-acylierten (3R)-Lacton, so erhält man den 15-epi-15-Methyl-- 14-chlor-PGF2a-methylester.

Die Herstellung der Titelverbindung oder ihres 15-Epi-meren kann auch nach dem Verfahren von Schema F erfolgen. Dabei wird das 3(RS)-3-Methyl-lacton entsprechend Beispiel 7 hergestellt, wobei die chromatographische Trennung unterbleibt. Sodann wird nach dem Verfahren von Beispiel 8 das 3(RS)-3-Methyl-lactol hergestellt. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der (15RS)-15-MethyI-14-chlor--PGF2a-bis-tetrahydropyranyläther-methylester durch Methylveresterung der freien Säure gebildet. Die Tetrahydropyranyl-reste können dann hydrolysiert werden, worauf die C-15-Epi-meren chromatographisch getrennt werden.

Nach dem Verfahren von Beispiel 14 oder dem vorstehenden Alternativverfahren werden aus den im Anschluss an Beispiel 8 erwähnten Lactolen die 15-epi-15-Methyl- oder 15-Me-thyl-PGF2a-artige Verbindungen erhalten.

Ferner erhält man bei Verwendung der in oder im Anschluss an die Beispiele 9, 10, 11, 12 oder 13 beschriebenen Verbindungen die betreffenden 3-Oxa-, 4-Oxa-, 5-Oxa- oder cis-4,5-Didehydro-15-methyI- oder -15-epi-15-methyl-14-chlor--PGF2a-Produkte.

Beispiel 15 15-Methyl-14-chlor-PGF2a [Formel LXXVI: R3 und R4 von Lj = Wasserstoff, M, =

chT^^OH

m18 =

h voh,

Rt = Wasserstoff, R, = n-Butyl, R8 = Hydroxy, Yj = trans-CH=C(C1)-, Z2 = cis-CH=CH-(C12)3-]

oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 14 oder seines 15-Epimeren in 20 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt und mit 24 ml einer 2molaren wässrigen Natriumbisulfat-lösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder ihr 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit einem der beschriebenen 15-Methyl-14-chlor-PGFa- oder 1 l-Deoxy-15 lmethyl-14-chlor-PGFa-artigen Methylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.

Beispiel 16 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2c[-methylester [Formel LXXVI: R3 und R4 von Lx = Methyl,

M, =

h *OH

M18 =

H^^OH,

Rx = Methyl, R, = n-Butyl, R„ = Hydroxy, Y = trans-CH=C(C1)-, Z2 = cis-CH =CH-(CH2)3-]

oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F. 0,241 g 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2œ-bis-tetrahydro-pyranyläther werden mit 20 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 40°C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und lyophylisiert. Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert, wobei mit Essigsäure in Äther abgestoppt wird, dann wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (3:1) 0,056 g reines Produkt mit NMR-Absorptionen bei 0,44, 0,98,1,1-1,42, 1,42-2,6, 2,7-3,4, 3,7, 3,8-4,5, 4,04, 5,25-5,8 und 5,65 5. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 395, 340, 331, 296 und 281; charakteristische Ester-IR-Absorptionen bei 1550,1577, 1760 und 3450 cm-1.

Aus dem betreffenden 15-epimeren Ausgangsmaterial erhält man das 15-epimere Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch einen der in und

5

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15

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im Anschluss an die Beispiele 9,10, 11, 12 oder 13 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther, 11-Tetrahydro-pyranyläther oder 15-Tetrahydropyranyläther, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-PGF2(i-15-methyläther-, 14-Chlor--PGE^-, 11 -Deoxy-14-chlor-PGF2t(-15-methyläther- oder ll-Deoxy-14-chlor-PGF2a-Verbindungen.

Beispiel 17 15-Methyl- 14-chlor-PGE2-methylester,

[Formel LXXVI: R3 und R4 von Li und R6 von Mj =

O

Wasserstoff, M18 = ||, Rx und R5 = Methyl, R, = n-Butyl, R8 = Hydroxy, Y2 = trans-CH=C(C1), Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-] oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung des auf obige Weise hergestellten 15-Me-thyl- 14-chlor-PGF2a-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äthers in 60 ml Aceton wird auf — 25°C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei — 25°C gerührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei

—25°C wird das Gemisch mit 200 ml Wasser von 0°C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,1 n-Kaliumbicarbonatlösung und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 15-Methyl- 14-chlor-PGE2-methylester-11,15-bis-tetrahydro-pyranyläther erhält.

B. Eine Lösung des Rohproduktes gemäss Teil A wird mit 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) umgesetzt und 4 Stunden bei 40°C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird an 25 g in 5 % Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 5 bis 40% Aceton in Methylenchlorid. Dabei wird das reine Produkt erhalten.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epimeren Ausgangsmaterial, so erhält man das 15-epimere Produkt.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 17, jedoch mit den verschiedenen, in oder im Anschluss an die Beispiele 9, 10, 11, 12 und 13 beschriebenen 15-Methyl-14-chlor--PGFa- oder -1 l-deoxy-PGFa-methylester-11,15-bis-tetra-hydropyranyläthern oder -15-tetrahydropyranyläthern, so erhält man die betreffenden 14-Methyl-14-chlor-PGE- oder 11-Deoxy-14-chlor-PGE-Produkte.

Beispiel 18 15-Methyl-14-chlor-PGE2 oder dessen 15-Epimer.

Die Titelverbindung wird durch enzymatische Hydrolyse des Methylesters gemäss Beispiel 17 oder seines 15-Epimeren gebildet.

Das Enzym wird wie folgt dargestellt:

Frisch geerntete Koloniestückchen von Plexaura homo-malla (Esper), 1792, Form S (10 kg) werden in Stückchen von weniger als 3 cm längster Abmessung zerkleinert und dann mit etwa 3 Volumenteilen (20 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 25°C gerührt, dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schliesslich bei etwa 20°C als grobes Enzympulver gelagert.

Die Hydrolyse läuft dann wie folgt ab: Die Suspension des Esteraseprodukts in 25 ml Wasser wird mit der Lösung des Ausgangsmaterials vereinigt. Dann werden 8 ml Methanol zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei etwa

25°C 24 Stunden gerührt. Sodann werden 50 ml Aceton zugegeben und das Gemisch wird kurz gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3,5 ange-s säuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelsäure erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch mit den im Anschluss an Beispiel 17 beschriebenen Methyl-io estera, so erhält man die entsprechenden Produkte.

Beispiel 19 14-Chlor-PGFla-methylester oder dessen 15-Epimer.

15 Eine Lösung von 4,8 g 14-Chlor-PGF2a-methylester in 90 ml Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Tris(triphenyl-phosphin)-rhoduim (I)-chlorid enthält, wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff von 1 bis 3 Atmosphären 3% Stunden geschüttelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet 20 und der Rückstand wird an 400 g in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1 bis 6% Methanol in Methylenchlorid. Dabei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Es wird durch Silikagelchromatographie zum reinen Produkt gereinigt.

25 Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-14-Chlor-PGF2(I-methylester, so erhält man den 15-epi--14-Chlor-PGFla-methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der in oder 30 im Anschluss an Beispiel 13 beschriebenen PGF2t[- oder 1 l-Deoxy-PGF2a-Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGFla- oder 1 l-Deoxy-PGFla-artigen Produkte.

Beispiel 20

35 14-Chlor-PGEj-methylester oder dessen 15-Epimer.

Die Titelverbindung wird hergestellt durch Oxidation des Produkts von Beispiel 19 nach dem Verfahren von Beispiel 17, Teil A.

40 Aus dem betreffenden 15-Epimer wird der 15-epi-14--Chlor-PGEj-methylester hergestellt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch mit einer der im Anschluss an Beispiel 19 beschriebenen 11--Deoxy-PGFla- oder PGFla-artigen Verbindungen, so erhält 45 man die betreffenden 11-Deoxy-PGEj- oder PGErartigen Produkte.

Nach den Verfahren der Beispiele 14 bis 20 werden somit die verschiedenen 14-Chlor-PGF2(t-, -2,2-difluor-PGF2(i-, -2a,2b-dihomo-PGF2(t-, -3-oxa-PGFln-, -5-oxa-PGFla-, -4-oxa-50 -PGFla-, -cis-4,5-didehydro-PGFln-, -PGFllt-, -2,2-difluor--PGFla- oder -2a,2b-dihomo-PGFla-Verbindungen oder die betreffenden PGE-Verbindungen, die allfällig am C-15 durch Methyl oder Methoxy, am C-16 durch 1 oder 2 Methylgruppen oder 1 oder 2 Fluoratome oder Phenoxy oder gegebe-55 nenfalls am C-17 durch einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest substituiert sein können, hergestellt.

Beispiel 21 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2/3-methylester 60 [Formel LXXVII: R3 und R4 von Lj = methyl, Mt =

H nOH

Rj = Methyl, R, = n-Butyl, R„ = Hydroxy,

Y2 = trans-CH=C(C1)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-]. 65 Vergleiche Schema F.

Eine Lösung von 0,3 g 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGE2--methylester in 15 ml Methanol wird auf — 15°C abgekühlt, dann werden 16 mg Borhydrid zugegeben. Nach 15 Minuten

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54

werden langsam 2 ml 50% Essigsäure in Wasser zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt, die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Eine Säule mit 25 g in Äthylacetat gepacktem Silikagel wird mit 70 bis 100% Äthylacetat in Cyclohexan eluiert. Das Rohprodukt wird dann erneut chromatographiert unter Eluieren mit 0,5 bis 3 % Methanol in Methylenchlorid. Beim erneuten Chromatographieren erhält man das 9ß-Epimer.

Aus dem entsprechenden 15-epimeren Ausgangsmaterial wird das betreffende 15-epimere Produkt erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch mit den verschiedenen, in den vorstehenden Beispielen beschriebenen PGE„-, ll-Deoxy-PGE2-, PGEr oder 11-Deoxy--PGEj-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGF2/S-, 1 l-Deoxy-PGF2jS-, PGF1/}- oder 1 l-Deoxy-PGF1/?-artigen Verbindungen.

Beispiel 22 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a,

Natriumsalz.

Eine Lösung von 100 mg 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a in 50 ml Wasser und Äthanol (1:1) wird auf 5°C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22 mit Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammonium-hydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a. Ebenso werden nach dem Verfahren von Beispiel 22 die verschiedenen anderen prostaglandinartigen Säuren, die vorstehend beschrieben wurden, in ihre Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethyl-ammonium- oder Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.

Beispiel 23

3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFla (Formel XC: Rj = Wasserstoff, R3 und R4 von Lj = Wasserstoff, g = 1, R7 = n-Butyl)

oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFlci.

Vergleiche Schema G.

A. Optisch aktiver Bicyclo[3,l,0]-hex-2-en-6-endo-carb-oxaldehyd.

Nach dem Verfahren von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carboxalde-hyd aus Bicyclo[2,2,l]hepta-2,5-dien und Peressigsäure hergestellt.

Die razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 23 der US-PS 3 711 515 unter Bildung eines Oxazolidins wie folgt zerlegt:

12,3 g razemischer Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carb-oxaldehyd und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf — 13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-endo-Bicyclo[3,l,0]-hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom F. 90 bis 92°C erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, mit jeweiligem Abkühlen auf etwa —2°C, werden 2,2 g kristallines Oxazolidin vom F. 100 bis 103°C erhalten, das nun im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form besteht (gemäss NMR-Spektrum).

1,0 g des so umkristallisierten Oxazolidins wird in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf eine

20 g-Silikagelsäule aufgegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Man verwendet Silikagel für Chromatographiezwecke (Merck) von 0,05 bis 0,2 ml Teilchengrösse mit etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g. Eluatfraktionen werden aufgefangen, und die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt (360 mg). Dieses Öl besteht gemäss NMR-Spektrum aus der gewünschten Titelverbindung, die von Ephedrin im wesentlichen frei ist und praktisch in einziger optisch aktiver isomerer Form vorliegt. Punkte auf der Zirkulardichroismuskurve (X in nm., 0): 350, 0; 322,5, 4854; 312, -5683; 302,5, -4854; 269, 0; 250, 2368; 240, 0; und 210, -34600.

B. l-Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd-Neo-pentylglycolacetal (Formel LXXXI: R55 und R56 zusammen -CH2-C(CH3)2-CH2-, ~ = endo).

Ein Gemisch aus 900 g 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, 51 Benzol und 3 ml 85%iger Phosphorsäure wird am Rückfluss erhitzt. Dann wird im Verlauf von lj^ Stunden eine Lösung von 500 g des optisch aktiven Bicyclo[3,l,0]hex-2--en-6-endo-carboxaldehyds (siehe Teil A) in 11 Benzol zugegeben. Azeotrop abdestilliertes Wasser wird mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 21 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkristallisiert, wobei man insgesamt 1200 ml Methanol verwendet, dem 600 ml Wasser zugesetzt werden, worauf man auf — 13°C abkühlt. Es werden 300 g der Titelverbindung vom F. 52-55°C erhalten, NMR-Peaks bei 0,66, 1,20, 0,83-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,88 5, [a]D -227° (c = 0,8976 in Methanol), Rf 0,60 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25° Äthylacetat/Gemisch isomerer Hexane). Beim weiteren Aufarbeiten der Mutterlaugen werden noch 50 bis 100 g Produkt gewonnen.

C. d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo[4,2,0,02'4]-octen-6-endo-carboxaldehyd-Neopentyl-glycolacetyl [Formel LXXXII: Rsg und R56 zusammen -CH2-C(CH3)2-CH2-, Res =

o

II

—C—CH3

—■ = endo].

Eine Lösimg von 5,82 g 1-Bicyclo [3,1,0] hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd-neopentylglycolacetyl der Formel LXXXI (siehe Teil B) und 1,64 g b-Acetoxybenzaldehyd in 25 ml Benzol wird in ein Photolysegefäss aus Pyrexglas eingefüllt, das mit einem eintauchbaren wassergekühlten Kühlfinger und einer Gaseinlassfritte ausgestattet ist. Gelöster Sauerstoff wird durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung entfernt. Das Gemisch wird dann bei 350 nm in einem präparativen photochemischen Reaktor Rayonet Typ RS (Hersteller The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn.) bestrahlt, der mit 6 Lampen RUL 3500 Â ausgestattet ist. Nach 24 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem blassgelben Öl (10 g) eingeengt, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 10 bis 70% Äthylacetat in Skellysolve B (Gemisch isomerer Hexane) erhält man einzelne Fraktionen aus rückgewonnenem Ausgangsmaterial und Titelverbindung der Formel LXXXII in Form eines blassgelben Öls (0,86 g), NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5, 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,60 S; IR-Absorptionsbanden bei 3040, 2950, 2860, 2840, 1765, 1610,1590,1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990,790 und 700 cm-1; Peaks im Massenspektrum bei 358, 357, 116, 115, 108, 107, 79, 70, 69, 45, 43 und 51; [a]D +55° (c = 0,7505 in 95%igem Äthanol); Rf = 0,18

5

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20

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50

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60

65

55

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(Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25 % Äthylacetat in Gemisch isomerer Hexane).

D. d-s-Exa-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-bicyclo-[3,l,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal [Formel LXXXIV: R55 und R56 zusammen -CH2-C(CH3)2--CH2-, R68 ='

o

—C—C(CH3)3,

— = endo].

Ein Gemisch aus 0,25 g Lithium in 70 ml Äthylamin wird bei 0°C zubereitet und auf —78°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,83 g d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tri-cyclo [4,2,0,02-4] octan-6-endo-carboxaldehyd-neopentylgIycol-acetal der Formel LXXXII (Teil C) in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von etwa 5 Minuten zugetropft. Nach etwa 3%-stündigem Rühren bei — 78°C wird die Reaktion mit festem Ammoniumchlorid und Wasser/Tetrahydrofuran beendet. Nicht umgesetztes Lithium wird entfernt und das Gemisch wird langsam auf etwa 25°C erwärmt, dann wird das Äthylamin entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und einem Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1:1) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Diol der Formel LXXXIII als blassgelbes schaumiges Öl in einer Menge von 1,64 g, Rf = 0,03 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25 % Äthylacetat/Gemisch isomerer Hexane).

Das Produkt des vorangehenden Abschnitts wird in 30 ml Pyridin gelöst und mit 1,5 ml Pivaloylchlorid im Verlauf von 22 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und anschliessend mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser, gesättigter wässriger Kupfer(II)-Sulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 2,53 g Rückstand, der an Silikagel chromatographiert wird unter Bildung von 1,87 g der Titelverbindung LXXXIV, NMR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33, 0,9-3,1, 3,28-4,00, 4,17, 4,7-5,2 und 6,77-7,53 S; Peaks im Massenspektrum bei 486, 485, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 42, 41, 30, 29, 15; [a]D +10° (c = 0,8385 in Äthanol); R{ = 0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25 % Äthylacetat/Gemisch isomerer Hexane).

E. 2-Exo- [m-(pivaloyloxy)benzyl] -3-exo-(pivaloyloxy)--bicyclo[3,l,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd (Formel LXXXV: Rea =

O

II

—C—(CH3)3,

—' = endo).

0,48 g d-2-exo-(m-Pivaloyloxy)-benzyl]-3-exo-(pivaIoyl-oxy)-bicyclo[3,l,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd-neopentyl-glycolacetal der Formel LXXXIV (siehe Teil D) werden bei 0°C mit 25 ml 88%iger Ameisensäure 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,55 g eines Öls, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 5 bis 15% Äthylacetat in Skellysolve B werden 0,37 g der

Titelverbindung LXXXV als Öl erhalten, NMR-Peaks bei 1,20, 1,33, 0,6-3,2, 5,1-5,5, 6,6-7,5 und 9,73 S; Rf = 0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25 % Äthylacetat/Gemisch isomerer Hexane). 5 F. 2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-(pivaIoyloxy)-6--endo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo[3,l,0]hexan (Formel LXXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, R, = n-Butyl, R66 =

O

II

io —C—(CH3)3,

R53 = Wasserstoff, — = endo); und 2-Exo-(m-hydroxy-benzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-l-heptenyI)bicyclo[3,l,0]-hexan (Formel LXXXVII: R3 und R4 von Lt — Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R53 und R66 = Wasserstoff, — = endo). 15 Ein Wittig-Ylid-Reagens wird in 10 ml Benzol aus 0,79 g n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und n-Butyllithium (0,6 ml einer 2,32 m-Lösung in Hexan) bei etwa 25°C während 0,5 Stunden hergestellt. Sobald sich das ausgefällte Lithiumbromid abgesetzt hat, wird die Lösung davon abge-20 gössen und in eine kalte (0°C) Aufschlämmung von 0,37 g des Aldehyds LXXXV (Teil E) gegeben. Nach 15 Minuten wird 1,0 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten auf 60°C erwärmt. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 10% 25 Äthylacetat in Skellysolve B gewaschen und die Waschlösungen werden eingeengt, wobei man die Titelverbindung LXXXVI als Öl erhält (0,33 g); NMR-Peaks bei 1,18, 1,33, 0,6-3,2,4,5-6,0 und 6,67-7,62 5; Rf = 0,78 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25 % Äthylacetat in Skelly-3o solve B).

Das Produkt des vorangehenden Absatzes wird in das Diol LXXXVII überführt, indem man es 4 Stunden mit Na-triummethylat behandelt (2,5 ml einer 25% igen Lösung in Methanol), dann 0,5 g festes Natriummethylat zusetzt und 35 weiter 15 Stunden bei 25°C rührt, worauf 6 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magne-40 siumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,27 g Rückstand erhält. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit 25 bis 35 % Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man

0.21 g der Titelverbindung LXXXVII als Öl, NMR-Peaks 45 bei 0,87, 0,6-3,25, 3,88-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33 S;

R( = 0,13 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25% Äthylacetat in Skellysolve B).

G. 2-Exo-{m-[(methoxycarbonyl)methoxybenzyl] }-3--exo-hydroxv-6-endo-(cis-l-heptenyI)bicyclo[3,l,0]hexan so (Formel LXXXVIII: R3 und R4 von L, = Wasserstoff, g =

1, R, = n-Butyl, Rj, R53 und R66 = Wasserstoff, — = endo).

0,19 g 2-exo(m-Hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-l-heptenyl)bicyclo[3,l,0]hexan LXXXVII (Teil F) werden in 8 ml Dioxan mit 0,61 g Bromessigsäure und 6 ml 55 1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 3stün-digem Erhitzen des Gemischs am Rückfluss unter allfälligem Zusatz von Natriumhydroxidlösung zur Aufrechterhaltung des pH-Werts von etwa 10 wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. 6o Die wässrige Phase wird auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man die Titelverbindung LXXXVIII als blassgelbes Öl in einer Menge von 0,20 g erhält. Ausgangsdiol LXXXVII wird aus der Diäthylätherphase beim Trocknen und Einengen in einer Menge von 0,025 g 65 zurückgewonnen.

H. 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFla (Formel XC: R3 und R4 von Lt und R5 und R6 von M9 = Wasserstoff, R, = n-Butyl, g = 1 und Rj = Wasserstoff).

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56

Das Alken der Formel LXXXVIII wird nach dem Verfahren der US-PS 3 711 515 in die Verbindung XC überführt. Dabei wird die Verbindung LXXXVIII (siehe Teil G) nach dem Verfahren von Beispiel 6 der genannten Patentschrift hydroxyliert unter Bildung des Glycols LXXXIX, wobei man Osmiumtetroxid allein oder in Kombination mit N-Methylmorpholinoxid/Wasserstoffperoxid-Komplex anwendet.

Das Glycol wird dann entweder (1) sulfoniert, z.B. zum Bismesylat, und dann hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man das Verfahren von Beispiel 7 der genannten Patentschrift anwendet, oder (2) mit im wesentlichen 100%iger Ameisensäure behandelt unter Bildung des Diformiats und anschliessend hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man die Verfahren der Beispiele 20 und 21 der genannten Patentschrift anwendet. Die Epi-meren werden durch Silikagelchromatographie getrennt, dabei erhält man die Verbindung XC oder ihr 15-Epimer.

Ein dritter Weg vom Glycol der Formel LXXXIX zur Verbindung XC verläuft über einen zyklischen Orthoester der Formel

Hn , Ç-O-CH2 -COORi

CH CH- (CH2 )4-CH3

i i

R74 R75

worin R74, R75 und — die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Das Glycol wird als 1- bis 20%ige Lösung in Benzol mit Trimethylorthoformiat (1,5 bis 10 Moläquivalente) und einer katalytischen Menge (1 Gew.-% der Glycolmenge) Pyridinhydrochlorid bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt und ist nach wenigen Minuten beendet. Man erhält den zyklischen Orthoester in 100%iger Ausbeute.

Der zyklische Ester wird dann mit 20 Volumina 100%-iger Ameisensäure bei etwa 25°C behandelt. Nach etwa 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser oder wässrige Alkalibicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann zum betreffenden Diester eingeengt. Der Diester wird mit 10 bis 50 Volumina wasserfreiem Methanol und 10 bis 20% seines Gewichts an Kaliumcarbonat bei etwa 25°C behandelt, bis die Estergruppen entfernt sind. Das so erhaltene F.pimerengemisch wird durch Silikagelchromatographie getrennt, wobei man die beiden 15-Epimeren der Verbindung XC erhält.

I. 2-Exo-[m-(carboxyäthyl)benzyl]-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-l-heptenyl)bicyclo[3,l,0]hexan (Formel CII: Z3 = Methylen, g = 1, R3 und R„ von Lj = Wasserstoff, R, = n-Butyl, Rj und R53 = Wasserstoff, — = endo).

Gemäss Schema H wird zunächst das Oxetan XCVII gebildet. Nach den Verfahren von Teil B und C, jedoch unter Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyds durch einen Aldehyd der Formel

0

worin R60 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhält man die entsprechenden Oxetane XCVII mit voll entwickelter Seitenkette.

Sodann erhält man nach dem Verfahren der Teile D, E und F, jedoch unter Ersatz des Oxetans LXXXII gemäss Teil D durch das nach vorstehendem Verfahren erhaltene Oxetan die entsprechenden Produkte CI.

Schliesslich werden die Schutzgruppen der Verbindung CI nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt, wobei man die Verbindung CII erhält.

J. 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFla. •

Nach dem Verfahren von Teil H wird das Alken CII in mehreren Stufen in die Titelverbindung überführt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 23 oder gegebenenfalls dem in Verbindung mit den Schemata I oder J gegebenen Verfahren erhält man die in den Schemata G, H, I und J beschriebenen 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor- oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFla-Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die gegebenenfalls am C-16 durch Methyl, Fluor, die Phenoxy- oder eine substituierte Phenoxy-gruppe oder am C-17 durch den Phenyl- oder einen substituierten Phenylrest substituiert sind.

Beispiel 24

15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester

(Formel CLXXXII: Rt und R5 = Methyl, R3 und R4 von Lj und R6 von Mt = Wasserstoff, R, = n-Butyl,

Y1 = -C=C-, Zi = cis-CH=CH-(CH2)3-,X) =

HO

cc t

ho'

Vergleiche Schemata L und P.

A. 14,4 g 15-Keto-PGF2(i-methylester der Formel CXXXII in 35 ml Pyridin werden mit 10,5 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird 2 Stunden ablaufen gelassen. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswasser verdünnt, abgekühlt und mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei 24,18 g rohes Produkt der Formel CXXXIII (R16 = Benzoyloxy) erhalten werden. Die chromatographische Reinigung von 15,8 g dieses Rohprodukts an 600 g Silikagel ergibt unter Eluieren mit 15% Äthylacetat in Hexan 13,6 g reine Verbindung.

B. 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff werden zum Einfrieren abgekühlt und es werden 1,38 g Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 5,6 g rohes 13,14-Dibrom-Produkt erhält. Diese rohe Di-

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bromverbindung wird in 25 ml Pyridin 1% Stunden auf 90 bis 95°C erwärmt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die resultierende dunkel gefärbte Lösung wird dann mit eiskalter 5% iger Schwefelsäure verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5 g rohes Produkt der Formel CXXXIV erhalten werden. Die chromatographische Reinigung an 320 g Silikagel ergibt beim Eluieren mit 5% Äthylacetat in Benzol 2,13 g Produkt.

C. Zu einer Lösung von 6,32 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 45 ml Tetrahydrofuran von —78°C wird überschüssiges Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Die Reaktion läuft 5 Minuten und wird dann durch Zusatz von wässriger Kaliumbisulfatlösung beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 6,5 g rohe Verbindung CXXXV erhält. Das Rohprodukt wird an 315 g Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 7,5% Äthylacetat in Benzol. Dabei werden 4,28 g der Verbindung CXXXV als Gemisch der C-15-Epimeren erhalten.

D. Eine Lösung von 4,28 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 45 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur 72 Stunden behandelt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, dann wird mit 5%iger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, mit 0,2molarer Kaliumbisulfatlösung angesäuert und nacheinander mit Methylenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Die die Carbonsäure enthaltende Fraktion wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,2 g der Verbindung CXXXVI (Ri = Wasserstoff) als Epimerengemisch erhalten werden. Dieses Epimerengemisch wird mit überschüssigem Diazomethan verestert, wobei man 2,32 g des Methylesters erhält. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie des Methylesterge-mischs an 512 g Silikagel ergibt 0,75 g 15-epi-15-Methyl-14--brom-PGF2a-methylester und 0,21 g 15-Methyl-14-brom--PGF2a-methylester. Weitere chromatographische Trennungen ergeben 0,26 g der (15S)-Verbindung.

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A zeigt NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,3-1,5, 3,61, 5,25-5,75, 6,3, 6,8-7,25, 7,25-7,7 und 7,75-8,2 6; IR-Absorptionen bei 1250, 1575, 1594, 1625, 1680 und 1740 cur1.

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil B zeigt NMR-Absorp-tion bei 0,70-1,1, 1,1-3,05, 3,63, 5,25-5,8, 7,17 und 7,2 bis 8,25 5; Peaks im Massenspektrum bei 652, 530,451,408, 328,497 und 105; charakteristische IR-Absorptionen bei 1720, 1610 und 1270 cm"1.

Das (15RS)-Epimerengemisch aus Stufe C zeigt NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,4, 1,48- 3,62, 3,9-5,8, 6,15, 6,06 und 7,10-8,2 5.

Für den 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,3, 1,49, 3,68, 3,85-4,4, 5,2-5,6 und 5,90 8 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 604, 2587 und weitere Peaks bei 586, 571, 533, 525, 507, 347 und 217. Für den 15-epi-15-Me-thyI-14-brom-PGF2a-methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,4, 1,47, 3,8-4,4, 4,25-5,6 und 5,93 8 beobachtet; Grundpeak im Massenspektrum bei 504, 2615 und weitere Peaks bei 586, 573, 571, 533, 525, 514, 507, 496,437 und 217.

E. Eine Lösung von 0,19 g der 15-epi-Verbindung gemäss Teil D in 9 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,5molarem Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid (0,9 ml) behandelt. Zur Verfolgung des Reaktionsverlaufs verwendet man eine Dünnschichtenchromatographie mit mit Silbernitrat imprägniertem

Silikagel. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung, 5%iger Natriumchloridlösung und 5% iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrock-s net und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 0,126 g der rohen (15R)-Titelverbindung erhält.

Das 15-Epimere wird nach obigem Verfahren hergestellt oder durch Verseifen des Methylesters der Verbindung CXXXVI, Dehydrohalogenierung des verseiften Produkts io und schliesslich Methylveresterung des dehydrohalogenierten Produkts. Bei dieser Arbeitsweise wird eine Lösung von 0,55 g Reaktionsprodukt gemäss Teil D in 30 ml Methanol mit 5 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung 18 Stunden lang behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und 0,2 m-ls Kaliumbisulfatlösung verdünnt. Die organische Phase wird mit 5% iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,49 g 15-epi-15-Methyl-14-brom--PGF2a erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1-1,1-3,4, 3,7-4,4, 5,1-5,75 und 5,95 8; charakteristische IR-Absorptio-20 nen bei 3300, 2600 und 1725 cm-1. Die Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man 0,49 g der freien Säure in 10%igem methanolischem Dimethylsulfoxid (7 ml) mit 4,43 Millimol Natriummethylat in 10,2 ml 10%igem methanolischem Dimethylsulfoxid behandelt und das Gemisch 20 Stunden reagie-25 ren lässt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Äthylacetat und Benzol (1:1) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,31 g rohes 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a 30 erhalten werden. Dieses Dohprodukt wird dann mit überschüssigem Diazomethan in Stickstoffatmosphäre verestert, beim Einengen werden 2,8 g des rohen Methylesters erhalten. Die Reinigung an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton ergibt 0,211 g reinen 15-epi-15-Me-35 thyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester. Für die freie Säure wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,2, 1,45,4,0-4,5 und 5,4-6,0 8 beobachtet; charakteristische IR-Absorptionen bei 3200 bis 3400, 2600 bis 2700, 2220 und 1710 cm-1. Für den Methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 40 1,1-3,2, 1,46, 4,0-4,5, 5,3-5,6 8 beobachtet.

Nach dem Alternativverfahren zur Herstellung von 15--epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2(J-methylester wird auch der 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester erhalten. Eine Lösung von 0,41 g 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methyl-45 ester in 25 ml Methanol wird mit 6 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt und die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Die Säure wird wie im Fall des 15-Epimeren beschrieben isoliert, die Ausbeute beträgt 0,34 g Rohprodukt.

50

Ohne weitere Reinigung werden 0,32 g der rohen Säure in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1, 10 ml) mit 0,43 m-Natriummethylat in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1, 6,6 ml) behandelt. Nach 55 20 Stunden wird die resultierende Lösung durch Zusatz von eiskaltem 0,2 m-Kaliumbisulfat in Benzol verteilt. Die wässrige Phase wird mit einem l:l-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet 60 und eingeengt, wobei man 0,180 g rohes 15-Methyl-13,14-di-dehydro-PGF2n erhält. Nach der Veresterung mit Diazomethan (siehe obiges Verfahren) erhält man die rohe Titelverbindung, die an 25 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid (4:1). Dabei 65 werden 0,109 g reiner 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-me-thylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,5, 1,46, 3,69, 4,0-4,5 und 5,3-5,7 8. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 581,3508 und weitere Peaks bei 596,

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58

525, 506, 491, 435,416, 345, 255 und 217, charakteristische IR-Absorptionen bei 3350, 2900, 2220 und 1740 cm-1.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24, jedoch unter Ersatz des 15-Keto-PGF2a-methylesters durch die verschiedenen bekannten oder nach bekannten Methoden leicht herstellbaren 15-Keto-PGF-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGF-Produkte. So wird das 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla in 15-Keto--3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla überführt, und diese 15-Ketoverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 zum 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor--13,14-didehydro-PGFla umgesetzt. Ebenso wird 3,7-Inter--m-phenylen-4,5,6-trinor-PGFla zum 3,7-Inter-m-phenyIen--4,5,6-trinor-13,14-didehydro-PGFla umgesetzt. Ferner erhält man nach den in den Beispielen 4 bis 16 und Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Weglassung der 2-Chlo-rierung gemäss Beispiel 4, die verschiedenen PGF-artigen Verbindungen, die wie vorstehend beschrieben in die 15-Keto--PGF-Verbindungen umgewandelt werden. Jede dieser 15-KetoVerbindungen wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 zur 13,14-DidehydroVerbindung umgesetzt. Somit wird jede der vorliegend beschriebenen 13,14-Didehydro-PGFa-artigen Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 26 durch Wahl des geeigneten PGFa-AusgangsmateriaIs hergestellt.

Beispiel 25 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester

[Formel CLXXXII: Rj und R5 = Methyl, R3 und R4 von

Lj und R6 von Mx = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R8 = Hydroxy, Y1 = -C=C-, Z, = cis-CH=CH-(CH2)3-]

oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata O und P.

A. Eine Lösung von 0,142 g 15-Methyl-13,14-didehydro--PGF2n-methylester (siehe Beispiel 24) in 18 ml Aceton von —45°C wird mit 0,6 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Nach 2 Yz Stunden werden 2,1 ml weiteres Reagens zugegeben und die Reaktion wird noch 5 Stunden fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wird dann mit vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt.

Die organische Phase wird getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt ( 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-me-thylester-11 -(trimethylsilyläther).

B. Das gemäss Teil A erhaltene Öl wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,26 g Chromtrioxid in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin von 0°C zugegeben. Dieses Oxidationsge-misch wird dann bei 0°C 5 Minuten und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wird durch Silikagel filtriert, das Methylenchlorid wird abgedunstet und man erhält 0,103 g 15-Methyl-13,14-dihe-hydro-PGEa-methyIester der Formel CLXXIII.

C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B in 20 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure behandelt und 5 Minuten bei 0°C und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit 0,2 m-Natriumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,082 g rohe Titelverbindung erhalten werden.

Nach obigem Verfahren wird auch das 15-Epimer erhalten.

Für den 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester zeigt das Massenspektrum einen Grundpeak bei 407,2981 und weitere Peaks bei 522, 491, 451, 432, 361, 307, 277 und 187. Für das 15-Epimer wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,2, 1,48, 3,68,4,1-4,7 und 5,3-5,6 5 beobachtet; das Massenspektrum zeigt Peaks bei 507,2981, 522, 491,

451,432, 361, 307, 277 und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 3300, 2257 und 1740 cm-1.

Nach dem Verfahren von Beispiel 25 werden die verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 24 beschriebenen 13,14-Di-dehydro-PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGE-Verbindungen überführt.

Beispiel 26

15-Methyl-13,14-didehydro-PGFla-methylester oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata L und P.

A. Eine Lösung von 8,5 g PGF1(t-Methylester in 60 ml Dioxan wird mit 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzo-chinon behandelt. Die Reaktion läuft 21 Stunden, dann wird die Suspension filtriert und der Filterkuchen wird mit Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben und abfiltriert, das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit, wobei man 11,6 g rohen 15-Keto-PGFla-me-thylester erhält. Das Rohprodukt wird an 450 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (1:1), wobei 7,04 g reine Verbindung erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,05-2,05, 2,05-2,75, 3,20-3,8, 3,67, 6,13 und 6,76 S.

B. Eine Lösung von 7,07 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 40 ml Pyridin wird mit 6,3 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur 3 Stunden ablaufen gelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natrium- -chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei

11,4 g eines viskosen Öls erhalten werden. Dieses wird an 200 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (85:15). Dabei erhält man 10,76 g reinen 15-Keto-9,ll-dibenzoyl-PGFla-methylester; NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,5-1,80, 2,0-2,3, 2,3-2,7, 3,63, 5,1-5,65, 6,26, 6,92, 7,2-7,7 und 7,8-8,2 5.

C. Zu einer Lösung von 4,77 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 8,3 Millimol Brom in 30 ml Tetrachloräthan> zugetropft. Die Färbung verschwindet nach 10 Minuten. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingeengt und man erhält 5,0 g 13,14-Dibrom-9,ll-dibenzoyl-15-keto-PGFlo--methylester; NMR-Absorptionen bei 0,9, 1,10-2,0, 2,0-3,3, 3,65, 4,4-4,95, 5,08, 5,45-5,85, 7,10-7,8 und 7,9-8,2 §.

D. 2,56 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 18 ml Pyridin werden 1 Stunde auf 90 bis 95°C erwärmt. Dann wird die resultierende dunkelgrüne Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 5% iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt und man erhält dabei 9,0 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an 210 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (85:15). Dabei werden 5,5 g reiner 14-Brom-9,ll-dibenzoyl-15-keto--PGFla-methylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,1, 3,64, 5,1-5,7, 7,12, 7,2-7,7 und 7,8-8,7 5.

E. Eine Lösung von 0,43 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf —78°C abgekühlt und mit 1,6 ml ätherischem Methylmagnesiumbromid in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3% Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Diäthyläther und gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 0,43 g rohen (15RS)-15-Methyl-14-brom-9,ll-di-benzoyl-PGFlfj-methy!ester. Beim Chromatographieren an

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25 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol in Aceton (97:3) erhält man 0,280 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,83, 1,0-2,0, 1,47, 2,0-3,4, 3,63, 5,0-5,8, 6,13, 7,2-7,7 und 7,8-8,2 8.

F. Eine Lösung von 0,28 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil E in 15 ml Methanol wird mit 0,1 g Kaliumcarbonat behandelt. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Dabei erhält man 0,197 g rohes deacyliertes Produkt. 0,19 g dieses Rohprodukts werden an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (85:15), wobei

43 mg 14-Brom-15-methyl-PGFla-methylester und 40 mg 15-epi-14-Brom-15-methyl-PGFla-methylester erhalten werden. Für das (15S)-Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,7, 3,67, 3,7-4,4 und 5,92 5 beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 426, 395 und 372. Für die 15-epimere Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,5, 2,5-3,3, 3,67, 3,8-4,4 und 5,97 8 beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 408 und 329.

G. Eine Lösung von 0,37 g Kalium-tert.-butylat in 15 ml tert.-butanol wird mit 0,36 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F behandelt. Nach 3% Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit 1 %iger wässriger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther und Benzollösungen extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird an Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 40% Äthylacetat in Benzol, wobei man 78 mg 15-Methyl-13,14-didehydro--PGF2a erhält.

Beim Verestern des Produkts gemäss vorangehendem Abschnitt mit Diazomethan erhält man nach dem Chromatographieren an Silikagel unter Eluieren mit 12% Aceton in Methylenchlorid 38 mg der reinen Titelverbindung vom F. 50°C, Peaks im Massenspektrum bei 598, 583, 527, 508, 469, 411, 217 und 187, charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2220 cm-1.

Nach dem Verfahren von Teil G werden 0,362 g 15-epi--15-Methyl-14-brom-PGFi0-methylester zu 30 mg der 15-epi-meren Titelverbindung umgesetzt, NMR-Absorptionen bei 0,9, 1,45, 2,1-2,4, 3,67 und 4,0-4,4 5, Peaks im Massenspektrum bei 598, 583, 508,493,477, 469, 411, 217 und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2240 cm-1.

Beispiel 27 13,14-Didehydro-PGFla-methylester oder dessen 15-Epimer.

A. 0,44 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol von

—35°C werden mit einer Lösung von 5,04 g des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 28, Teil D und Methanol behandelt. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben, es wird mit Diäthyläther verdünnt und dann wird eiskalte 0,2 m-Schwefelsäure zugegeben. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand aus 5,0 g 14-Brom-(15RS)-9,ll-dibenzoyl-PGFla-methylester wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,0,1,0-1,9,1,9-2,3, 2,3-3,3, 3,63, 3,9-4,3, 5,0-5,6, 6,02, 7,2-7,7 und 7,2-8,2 8.

B. Eine Lösung von 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 20 Stunden bewegt. Die resultierende Suspension wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 4,52 g des rohen, epimer gemischten deacylierten Produkts. Die obige wässrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,45 g der freien Säure des epimer gemischten acylierten Produkts erhält. Diese Säuren werden mit 5 überschüssigem Diazomethan in Äther verestert und die vereinigten Methylesterfraktionen werden zusammen an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (7:3), wobei 1,38 g 14-Brom-PGFla-methylester und 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGFla-methylester erhalten wer-io den. Für die (15S)-Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,5, 3,68, 3,75, 4,4 und 5,85 5 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 414, 412, 360, 358, 351, 333, 279 und 278.

Für das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absorptionen 15 bei 0,7-1,10, 1,1-2,0, 2,0-2,5, 2,5-3,5, 3,68, 3,8-4,5 und 5,88 5 beobachtet, das Massenspektrum dieser Verbindung zeigt Peaks bei 360, 258, 333, 279 und 278.

C. Eine Suspension von 50% Natriumhydrid (0,7 g) in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 1,3 ml tert.-Butanol behan-20 delt und gerührt, bis das Aufschäumen aufhört. Dann wird eine Lösung von 1,38 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Diäthyläther (1:1) verdünnt und mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung in Wasser 25 versetzt. Dann werden die Phasen getrennt, die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird mit Diazomethan verestert. Der resultierende rohe Ester (1,13 g) wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylen-30 chlorid in Aceton (7:3). Dabei erhält man 0,61 g der reinen Titelverbindung vom F. 68°C, NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,0, 3,0-3,9, 3,68 und 4,0-4,45 8; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2250 und 3200 bis 3600 cm-1; Peaks im Massenspektrum bei 322, 319, 306, 297, 295, 294, 35 279, 278, 276, 250 und 222.

Nach dem Verfahren von Beispiel 27 werden 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGFla-methylester in 0,53 g 15-epi-13,14-Di-dehydro-PGFla-methylester überführt, NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,4, 3,68 und 3,9-4,7 8; charakteristische 40 IR-Absorptionen bei 1740, 2250 und 3450; Peaks im Massenspektrum bei 350, 337, 332, 319, 306, 297, 295, 294, 279, 278, 276, 250 und 222.

Beispiel 28

45 13,14-Didehydro-PGEj-methylester oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 0,22 g 13,14-Didehydro-PGFla-me-thylester (siehe Beispiel 29) in 18 ml Aceton von —45°C wird mit 0,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und das reso sultierende Gemisch wird 3% Stunden gerührt. Dann werden weitere 0,8 ml Silylierungsmittel zugesetzt. Nach 45 Minuten erfolgt Zusatz von Natriumbicarbonatlösung und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 0,34 g ro-

55 hen 13,14-Didehydro-PGFja-methylester-ll,15-bis-(trimethyl-silyläther).

B. 0,6 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 25 ml Methylenchlorid von 0°C werden mit 0,5 g Chromtrioxid, 40 ml Methylenchlorid und 0,8 ml Pyridin behandelt. Die

60 Oxidationsbedingungen (0°C) werden 5 Minuten beibehalten, dann lässt man weitere 10 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das Eluat wird eingeengt und ergibt 0,41 g rohen 13,14-Didehydro-PGEj-65 -methylester-l 1,15-bis(trimethylsilyläther).

C. Das Produkt gemäss Teil B wird mit einem Gemisch aus Methanol, Wasser und Essigsäure (20:10:1, 31 ml) vereinigt. Man lässt die Reaktion 5 Minuten bei 0°C und dann

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60

15 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,33 g der rohen Titelverbindung erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (9:1), wobei 80 mg reiner 13,14--Didehydro-PGEj-methylester vom F. 46°C erhalten werden. NMR-Absorption bei 0,9,1,1-2,05, 2,05-3,4, 3,67 und 4,0-4,6 S. Peaks im Massenspektrum bei 348, 320, 319, 295, 292 und 263. Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 1675, 1740, 2220 und 3400 cm-1.

Nach dem Verfahren von Beispiel 28, Teil A, B und C werden 130 mg 15-epi-13,14-Didehydro-PGFla-methylester in 26,5 mg der 15-epi-Titelverbindung überführt; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2225 und 3450 cm-1, Peaks im Massenspektrum bei 348, 320, 319, 317, 295, 292 und 263.

Beispiel 29 13,14-Didehydro-PGFla oder dessen 15-Epimer. 6,79 g Kalium-tert.-butylat in 45 ml tert.-Butanol und 8 ml Methanol werden mit 3,02 g 14-Brom-PGF1(I (siehe Beispiel 27) 25 Stunden umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter 8% iger Phosphorsäure gewaschen, worauf die Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert und dann mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,86 g Titelverbindung vom F. 74 bis 75°C erhalten werden. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 642,3961 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 481 und 436; charakteristische IR-Absorptionen bei 3150 bis 3525, 2700, 2220, 1710 und 1680 cm"1.

Nach dem Verfahren des vorangehenden Abschnitts erhält man aus 1,84 g 15-epi-14-Brom-PGFla als Ausgangsmaterial 1,46 g 15-epi-13,14-Didehydro-PGFla vom F. 95 bis 96°C; NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-1,9, 2,0-2,8 und 3,9-4,7 8, Grundpeak im Massenspektrum bei 642,4021 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 481 und 217; das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 3150 bis 3300, 2700, 2220, 1725 und 1700 cmr1.

Beispiel 30

13,14-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-8ß, 12a--PGF2/;-methyiester [Formel CXLVI: Ri = Methyl, R2 und R3 von Lx und R5 und R6 von Mx = Wasserstoff, R, = Phenoxy, Y2 = -C=C-, Z2 = cis-CH=CH-CH2--(CH2)3-CH2-, R8 = Hydroxy, M18 =

H^XOH].

Vergleiche Schema M.

A. Zu einem gut gerührten Gemisch aus 15,2 g einer 77%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl in 21 Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei 0°C eine Lösung von 92,9 g 2-Oxo-3-phenoxypropylphosphonsäuredimethylester und 220 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 5minütigem Rühren bei 0°C wird die resultierende Ylid-Lösung 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. In die Ylid-Lösung wird 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy--2a-carboxaldehyd-1 ß-cyclopentanessigsäure-y-lacton dekantiert. Das resultierende Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 2 12 m-Natriumbisulfat-lösung und Eis zugegeben. Das wässrige Gemisch wird mit

Chloroform gut extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein dunkles Öl erhält. Dieses Öl wird an 2 kg Silikagel chromatographiert, welches in 25% Äthylacetat und Skellysolve B gepackt ist Beim Eluieren mit 4175 % Äthylacetat in Skellysolve B erhält man das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2a-(3-oxo-4-phen-oxy-trans-l-butenyl)-l ß-cyclopentanessigsäure-y-lacton. •

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil A des vorliegenden Beispiels in das 3ß-Benzyloxy-5ß-hydroxy-2a-(2-chlor-3-oxo-4-phen-oxy-trans-l-butenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-Y-lacton umgewandelt.

C. Zu einem Gemisch aus 2,3 g Natriumborhydrid in 213 ml Methanol von —20°C werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 17,7 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B

in 67 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Stunde werden bei —20°C langsam 11 ml Essigsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Äthylacetat verdünnt und dann mit 2 m-Natriumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl, welches ein Epimerengemisch enthält, wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an einer 250 g-Säule zerlegt unter Eluieren mit 10% Aceton in Methylenchlorid bei einem Druck von 5,3 kg/cm2. Dabei erhält man die reinen (15R)- und (15S)-Epimeren des 3ß-Benzoyl-oxy-5ß-hydroxy-2a-(2-chlor-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-bu-tenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-Y-lactons.

D. 6,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C, 10,8 g Dihydropyran und 0,7 g Pyridinhydrochlorid in 93 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, die resultierende Lösung wird durch Silikagel filtriert, wobei gut mit Äthylacetat gewaschen wird. Beim Einengen des Filtrats erhält man das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2a-(2--chlor-3a-tetrahydropyranyloxy-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-

-1 ß-cyclopentanessigsäure-ß-lacton.

E. 8,3 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 167 ml trockenem Methanol werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre zu 16,7 ml einer 25%igen Lösung von Na-triummethylat in Methanol zugegeben. Nach einer Stunde werden 10 ml Essigsäure zugesetzt, dann wird die resultierende Lösung vorsichtig bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird vorsichtig in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Methylacetat gelöst, und nach Einstellung des Gleichgewichts wird die wässrige Phase abgesondert und gut mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 3ß,5ß-Dihydroxy-2a-(2-chlor-3a-tetrahydropyranyl-oxy-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-Y--lacton erhält.

F. Eine Lösung von 6,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Stufe E, 6,1 g Tosylchlorid und 160 ml trockenem Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt. Nach 4 Tagen wird die Lösung mit Eis und Äthylacetat verdünnt, zum resultierenden Gemisch wird 112m-Natriumbisulfatlösung in kleinen Portionen unter häufiger Gleichgewichtseinstellung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird dann mit Äthylacetat gut extrahiert und die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Benzol azeotrop destilliert, wobei man das 3ß-Tosyloxy-5ß-hydroxy-2a-(2--chlor-3a-tetrahydropyranyloxy-4-phenoxy-trans-l-butenyl)--1 ß-cyclopentanessigsäure-Y-lacton erhält.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

61

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G. Ein Gemisch aus 4,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F, 8,2 g Natriumbenzoat und 194 ml Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre bei 80 bis 85°C gerührt. Nach

3 Stunden wird die Lösung mit Eis und Diäthyläther verdünnt und nach Gleichgewichtseinstellung wird die wässrige Phase gut mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 3a-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2a-(2-chlor-3a-hydroxy-4-phen-oxy-trans-l-butenyl)-lß-cyclopentanessigsäure-Y-lacton-3--tetrahydropyranyläther erhält.

H. Zu einer Lösung von 3,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil G in 77 ml trockenem Methanol werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 7,7 ml Na-triummethylat in Methanol zugegeben. Nach 45 Minuten werden 4,6 ml Essigsäure zugesetzt, die resultierende Lösung wird dann vorsichtig bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird vorsichtig in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat gelöst. Nach Gleichgewichtseinstellung wird die wässrige Phase abgesondert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 3a,5ß--Dihydroxy-2a-(2-chlor-3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-bu-tenyl)-1 ß-cyclopentanessigsäure-y-Iacton-3-tetrahydropyranyl-äther erhält.

I. Eine Lösung von 2,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil H, 3,1 g Dihydropyran und 0,2 g Pyridinhydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die resultierende Lösung durch Silikagel filtriert, wobei mit Äthylacetat gut gewaschen wird. Beim Einengen des Filtrats erhält man den 3a,5ß-Dihy-droxy-2a-(2-chlor-3 a-hydroxy-4-phenoxy-trans- 1-butenyl)-1 ß--cyclopentanessigsäure-Y-lacton-bis-(tetrahydropyranyläther).

J. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil I wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C in den 3a,5ß-Dihydroxy--2a-(2-chlor-3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-lß-cyclo-pentanacetaldehyd-Y-lactol-bis-tetrahydropyranyläther überführt. Aus dieser Verbindung wird sodann nach dem Verfahren von Beispiel 13 der 14-Chlor-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-8ß,12a-PGF2;?-methylester-ll,15-bis(tetrahydro-pyranyläther) hergestellt.

K. Eine Lösung von 0,3 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil J in 20 ml Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) wird 3 Stunden auf 40°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, wobei man den 14-Chlor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-8ß, 12a-PGF2/î--methylester erhält.

L. 0,04 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil K und 10 ml Dimethylsulfoxid werden mit 40 mg Kalium-tert.-bu-tylat 28 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die resultierende Lösung wird dann mit Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Benzol verdünnt, verteilt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert und mit einem Überschuss Diazomethan in Äther verestert. Der rohe Methylester wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (75:35), wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.

Nach dem Verfahren von Beispiel 30 werden die verschiedenen 8ß,12a-PGF2j3-artigen Verbindungen gemäss Schema M hergestellt, ferner auch die verschiedenen anderen PGF- oder PGE-artigen Verbindungen laut Schema M. Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 30 die verschiedenen PGE-Verbindungen erhalten.

Beispiel 31

3,7-Inter-m-phenyl-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-8ß,12a--PGFla-methylester (Formel CLXVII: Rx = Methyl, Zj =

——(CHa)a-

m18 =

XX

H OH,

Y2 = -C=C-, R3 und R4 von Lx und R5 und R6 von Mx = Wasserstoff, R, = n-Butyl).

Vergleiche Schema N.

Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wird das Enantio-mere von 3,7 -Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l 5-epi-PGFla aus dem ent-Ausgangsmaterial gebildet. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 24 und 25 das Enantiomere des 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-14-chlor-15-epi-PGFlo hergestellt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 werden sämtliche der vorliegend beschriebenen 8ß,12a-PGA-artigen Verbindungen in die entsprechenden 8ß,12a-PGF- oder -PGE-artigen Verbindungen überführt.

Beispiel 32

13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF2a-methylester.

Vergleiche Schema P.

Eine Lösung des Reaktionsprodukts von Beispiel 16 in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 40 mg Kalium-tert.-butylat bei Raumtemperatur 28 Stunden umgesetzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und dann in ein Gemisch aus einkalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird mit Benzol verteilt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert. Der rohe Methylester wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (75:35). Dabei werden 0,016 g der Titelverbindung erhalten, bei welcher eine charakteristische IR-Absorption (-C=C-) bei 2250 cm-1 beobachtet wird; Peaks im Massenspektrum bei 327, 320, 304, 303, 302, 295, 284, 263, 247, 245, 235, 227 und 57.

Beispiel 33

13,14-Didehydro-PGF3a, 13,14-Didehydro-16,16-dimethyl--PGF3a und 13,14-Didehydro-16,16-difluor-PGF3a.

A. Grignard-Reagentien werden hergestellt durch Umsetzung von Magnesiumspänen mit l-Brom-cis-2-penten, 1--Brom-l,l-dimethyl-cis-2-penten bzw. l-Jod-l,l-difluor-cis-2--penten. Das l-Jod-l,l-difluor-cis-2-penten wurde wie folgt dargestellt: 2,2-Difluoressigsäure wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert. Dann wird der resultierende Methylester nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett. 3995 (1971) zum 2,2-Difluor-2-jodessigsäuremethylester jodiert (z.B. durch Zusatz von Lithiumdiisopropylamin zum Ausgangsmaterial und anschliessende Behandlung mit Jod). Dieses Produkt wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid bei

—78°C zum 2,2-Difluor-2-jodacetaldehyd reduziert. Der Aldehyd wird durch Wittig-Reaktion alkyliert unter Verwendung des Ylids Äthyltriphenylphosphoran der Formel (C6H5)3P=CH2-CH3, wobei man das l-Jod-l,l-difluor-cis-2--penten erhält.

B. Das Grignard-Reagens gemäss Teil A wird mit 3a-t-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628028

62

-ButyldimethyIsilyloxy-5 a-hydroxy-2 ß-(2-formyl-trans-1--äthenyl)-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton umgesetzt unter Bildung der 2ß-[(3RS)-3-Hydroxy-trans-l-cis-5-octadienyl]--Verbindung, die mit Collins-Reagens zur betreffenden 3-Oxoverbindung oxidiert wird.

C. Nach den Verfahren der obigen Beispiele wird das

Reaktionsprodukt der Stufe B in 13,14-Didehydro-PGF3a überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Teil B und C, jedoch mit einem Methyl- oder fluorsubstituierten Grignard-Reagens, 5 so erhält man entsprechend das 13,14-Didehydro-16,16-di-methyl-PGF3a oder 13,14-Didehydro-16,16-difluor-PGF3a.

v

Claims

628028

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Prostaglandin-Analogen der Formel CLXXXII'

CH2-Zi-C00R x

CLXXXII'

(2)

(3)

oder

Y i -C —C -R7

il II

Mi L 1

worin D

einen der Reste

HQ

1

OH

oder

10

=CH-CH2-CH3,

(4) cis-CH=

worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 15 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R, nur dann

20

0
T).

bedeutet, wenn Rs und R4, die gleich oder verschieden sein 25 können, Wasserstoff oder Methyl sind,

M:l

Rg ORß

30 oder

Rg ORg,

worin R5 und Rs Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R5 und R6 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

35

R»

40

r;

oder ein Gemisch aus

r,

Rj

R4:

R.i

Y, -CEEC-;

Z, einen der Reste

(1) cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH = CH-CH2-(CH2)!,-CF2-,

(3) cis-CHo-CH = CH-(CH2)g-CH2-,

(4) -(CH2)3-(CH2),,-CH2-,

(5) -(CH2)n-(CH2),.-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2),-CH2-,

(7) -(CH2),-0-(CH2)i:-CH2-,

(8) -(CH2),-0-(CH2)c-,

45 und

(CH

2 V

oder

(10) -j^j-0-(CH2)g-.

worin g die Zahlen 1, 2 oder 3, R7 einen der Reste (1) -(CH2),„-CH3,

r;

R;:

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Mass-50 gäbe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 55 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter der Massgabe, dass Z1 nur dann cis-CH = CH-(CH2)„-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)8-CH2-ist, wenn R7 aromatisch ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 60 die dem Prostaglandin-Analogon entsprechende 14-Halogen--PGF-artige Verbindung der Formel CLXXXI

65

3

628028

CH2-ZI-C00RI

(2) -0

//

Ya-

f

C-R7

II

Mi Li

CLXXXI

worin Y2 trans -CH = C(Hal)- bedeutet, wobei Hai die Bedeutung hat von Chlor, Brom oder Jod, und

3)

, Zj, R„ Mj, Lj und Ri die obigen Bedeutungen aufweisen, dehydrohalogeniert und erhaltene Verbindungen, worin R] Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung eines neuen Prostaglandin-Analogen der Formel worin

T)

CHs-Zi-COORi y i -c —c -r7

I! H

Mi Li einen der Reste oder

HO

Yj -C=C-; Zx einen der Reste

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-, cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)„-CF2-, -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, -(CH2)2-0-(CH2)s-CH2-, -(CH2)3-0-(CH2)g-,

oder

(10) _Q.0-(CH,),.

worin g die Zahlen 1, 2 oder 3, R7 einen der Reste (1) -(CH2)m-CH3,

(3) -ch2

//

t),

(T),

oder

10

= CH-CH2-CH3,

(4) cis-CH =

worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 15 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

-0-

/
T).

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein 25 können, Wasserstoff oder Methyl sind,

Mx

30 oder

Rs
OR.

K ORe,

worin R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R5 und RB nur dann Methyl 35 ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,
L.

R3 R<i>

40

r,

R„

oder ein Gemisch aus

45

und r,

r,

r-

R4,

50 worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und Rx Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cy-55 cloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter Massgabe, dass Zt 60 nur dann cis-CH = CH-(CH2)g-CH2- oder -CH2)3-(CH2)g-CH2-ist, wenn R, aromatisch ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandin-Analogon der Formel CLXXXII' gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und anschliessend die C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxidiert und erhaltene 65 Verbindungen, worin Rt Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

628028

PGF.