CH625797A5 - - Google Patents

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CH625797A5
CH625797A5 CH899276A CH899276A CH625797A5 CH 625797 A5 CH625797 A5 CH 625797A5 CH 899276 A CH899276 A CH 899276A CH 899276 A CH899276 A CH 899276A CH 625797 A5 CH625797 A5 CH 625797A5
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compound
group
mixture
radicals
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CH899276A
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Ernest Warren Yankee
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Upjohn Co
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen oder Mischungen, welche die optisch aktive Verbindung und das Enantiomere derselben enthalten.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten optisch aktiven Verbindungen sind Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den entsprechenden bekannten Verbindungen dadurch unterscheiden, dass sie eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom 13 und dem Kohlenstoffatom 14 besitzen, welche in der cis-Konfiguration vorliegt.
In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in a-Konfigu-ration, das heisst, diese Substituenten liegen unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes.
Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ^-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Durch eine Wellenlinie (~) wird die Bindung der Substituenten in a- oder ^-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemischs aus a- und /^-Konfiguration bezeichnet.
Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in den Prostaglandinen liegt in S-Konfiguration vor. Bezüglich der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13, C-14, C-15 und dergleichen beziehen sich auf die Kohlenstoffatome im Pro-staglandin-Analogen, die sich in einer Stellung befinden, die der entsprechenden Stellung in der Prostansäure entspricht.
Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von 2 enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung «PG» die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEi aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort «razemisch» oder die Bezeichnung «dl» dem Prostaglandinnamen vorangestellt.
Die verschiedenen bekannten Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Bei
625 797
spiel Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), und dortiger Literaturnachweis.
Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) die Herabsetzung des Blutdrucks, gemessen zum Bei- 5 spiel an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten,
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z. B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen), io
(c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Gly-cerin aus isolierten Rattenfettpolstern),
(d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemi- 15 scher Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibito-ren,
(e) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(f) das Abschwellen der Nasenräume, 20
(g) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und 25 Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,
(h) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Men- 30 struationszyklus, und
(j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszel-len und Keratin bei Tieren.
Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologi- 35 sehen Reaktionen:
(a) die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z. B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z. B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duo- 40 denum oder Colon von Wühlmäusen),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(d) die Bekämpfung.von Krämpfen und Erleichterung der45 Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume,
(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkun- 50 gen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z. B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und
(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von 55 Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGF^-Verbindungen gehören zu diesen biologi- 60 sehen Reaktionen:
(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z. B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duo- 65 denum oder Colon von Wühlmäusen),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume,
(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z. B. .Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z. B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und
(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z. B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),
(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duo-denum oder Colon von Wühlmäusen),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibito-ren,
(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume und
(f) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.
Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duo-denum oder Colon von Wühlmäusen) und
(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszel-len und Keratin bei Tieren.
Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Verschiedene cis-13-Prostaglandin-Analoge sind bekannt, s. Kluge, A. F., et al., Journal of the American Chemical Society 94, 9256 (1972), der cis-13- und ll-Deoxy-cis-13-PGEi-Verbindungen beschreibt. Von Bernady, K. F., et al., Prostaglandins III, 505 (1973), sind razemische 11-Deoxy-cis-13-PGEi-Verbindungen beschrieben worden. Ferner wird auf die US-PS 3 873 607 verwiesen, die bestimmte 11-Deoxy-Verbindungen offenbart, die den erfindungsgemässen Verbindungen verwandt sind. Die US-PS 3 867 377 beschreibt ferner ein Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Prostaglandin-derivaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Prostaglandin-Analogen, die zwischen dem Kohlenstoffatom 13 und dem Kohlenstoffatom 14 eine Doppelbindung aufweisen, welche in der cis-Konfi-guration vorliegt, indem man in einer ersten Reaktionsstufe eine Prostaglandinverbindung, welche zwischen den Kohlenstoffatomen 13 und 14 eine Doppelbindung aufweist, die in der trans-Konfiguration vorliegt, einer Photoisomerisierung unterwirft und das entsprechende cis-Isomer isoliert. Bei den erfindungsgemässen Verfahren werden dann diese cis-Isome-ren noch weiteren Umsetzungen unterworfen, um als Heilmittel verwendbare Prostaglandinderivate herzustellen oder
9
625 797
solche Verbindungen herzustellen, die dann durch weitere chemische Umsetzungen in entsprechende Wirkstoffe umgewandelt werden können.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel XXV
.0
(3) -CH;
■C
(T).
oder
10
(XXV)
kY—X—C—Rt
II Ii
Ms Li
15
oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel 20 XXV und das Enantiomere dieser Verbindung enthält, worin Lx für eine Gruppierung der Formel
(4) cis-CH=CH-CH2-CH3J
in welchen m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist,
T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist, wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T andere Substituenten bedeuten als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann eine Gruppierung der Formel
Ra
R
4.
25
oder
/T)s ist,
Ra R4
oder eine Mischung aus
'Ra
30
35
und
R® R 4/
wenn R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind,
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und Y für die Gruppierung der Formel cis-CH=CH— steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1. eine optisch aktive Verbindung der Formel XXII
0
steht, in welcher
R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R3 und R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
Ms für eine Gruppierung der Formel
40
45
A
R
16
H'
,C=C.
\c-C-R7
II II
0 L,
(XXII)
H
steht
OH oder H
R7 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet: (l) " (CH2 )(^"CH3J
in welcher so Rie ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel —OR9 ist, 0H, in welchem R9 für eine Acylschutzgruppe steht, und
' Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel
XXV, oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXII und das Enantiomere derselben enthält,
55 1. einer Photoisomerisierung unterwirft, wobei sich die optisch aktive Verbindung der Formel XXIII
0
(2)
(T),
60
65
r\ «
(XXIII)
R
16
Y-C-C-Rr
II II
0 Li
625 797
10
2.
3.
in welcher
Y, Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel XXV und Rw die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel XXII,
oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der 5 Formel XXIII und das Enantiomere derselben enthält, und dass man das cis-Isomere der Formel XXIII isoliert,
die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel XXIII
reduziert, wobei sich eine Verbindung der Formel XXIV 10
R7
den sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen besitzen, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R3 oder R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
für eine der folgenden Gruppierungen:
15
(XXIV)
20
4.
oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXIV und das Enantiomere derselben enthält, bildet und dass man die allfällig vorhandene Acylschutzgruppe R9 aus der Verbindung der Formel XXIV entfernt, wobei sich die Verbindung der Formel XXV bildet oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXV und das Enantiomere derselben enthält.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel XXVII
OH
25
30
35
ti a.
(XXVII)
40
/
Ris
■ C— Ç —Rr u
45
oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel XXVII und das Enantiomere derselben enthält, in welcher Li für eine Gruppierung der Formeln
(1) -(CHa)m-CH
»3 j
(2)
(2) -CH,
-°<y
(T)s
\ /
oder
(4) cis-CH«CH-CHa-CHa,
steht, in welcher m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist,
T für ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluor-methylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen steht,
s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 bedeutet,
wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste R für andere Substituenten stehen als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann für eine Gruppierung der Formel
-°-<y
(T),
Ra
R:
R*>
R«
steht, wenn R3 und R4 die Bedeutung von Wasserstoff-50 atomen oder Methylgruppen besitzen,
Me eine Gruppierung der Formeln
H . OR10,
55
H
OR
oder
10 j oder einer Mischung aus Gruppierungen der Formeln 60
' R» R* und. ' Ra R*' 65
steht, in welcher
R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschie-
ist, in welchen
Rio eine ätherbildende Schutzgruppe bedeutet,
Ris für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung der Formel —OR10 steht, in welcher Rio eine Schutzgruppe ist, und
Y die Gruppierung eis—CH=CH— bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine optisch aktive
Verbindung der Formel XXV
11
625 797
oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel XXVa und das Enantiomere derselben enthält, worin Li für eine Gruppierung der Formel
(XXV)
SY—C —C—Ry
II II
Ms Li
10
Ra
Rs
R4J
R4,
oder in welcher
Ms für eine Gruppierung der Formel
15
oder eine Mischung aus
Ra
H
OH
oder
H
OH
und y
Ra
R
4#
steht,
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und Li, R7 und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie in den Verbindungen der Formel XXVII,
oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXV und das Enantiomere derselben enthält, herstellt, indem man das oben beschriebene vierstufige Verfahren durchführt, und dass man anschliessend 5. die Wasserstoffatome der freien Hydroxygruppen der Verbindung der Formel XXV veräthert, wobei sich eine optisch aktive Verbindung der Formel XXVI
20 steht, in welcher
R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R3 und 25 R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt,
wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
M's eine Gruppierung der Formel
30
H
OCHsj oder H
OCHa.
35 ist, >
R7 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:
(XXVI)
(1) -(CHa)m-CHa,
Y—C—C-
II II Ms U
-R7
40
(2)
in welcher
Li, Mä, Y, R7 und Ris die gleiche Bedeutung besitzen wie in
Formel XXVII,
oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVI und das Enantiomere derselben enthält, und dass man dann
6. das Lacton der Formel XXVI reduziert, wobei sich das Lactol der Formel XXVII oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVII und das Enantiomere derselben enthält.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel XXVa
.0
45
C1")*
-0
50
55
(3) "CHa
(T)c '
, oder m T
60
(XXVa)
Y-—.C—C—R7
Ii, 11
Ms Li
65
(4) cIs-CH«CH-CH2-CH3,
in welchen eine ganze Zahl im Bereich von 1—5 ist, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1—3 ist,
wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T andere Substituenten bedeuten als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann eine Gruppie-
625 797
12
rung der Formel
(T),
in welcher
Ms für eine Gruppierung der Formel ist,
oder
H
OH,
H
OH,
wenn R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind,
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und Y für die Gruppierung der Formel eis—CH=CH— steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1. eine optisch aktive Verbindung der Formel XXII
10
15
<x
4.
20
M
(XXII)
H'- \C-C-R,T
I! II
0 Lx in welcher
Ri6 ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel —OR9 ist,
in welchem R9 für eine Acylschutzgruppe steht, und Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in den Verbindungen der Formel XXVa,
oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXII und das Enantiomere derselben enthält,
1. einer Photoisomerisierung unterwirft, wobei man die optisch aktive Verbindung der Formel XXIII
25
30
35
steht und
Y, Li, R7 und Ri6 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in
Formel XXIII,
oder eine Mischung erhält, welche die Verbindung der Formel XXIV und das Enantiomere derselben enthält, und die Hydroxygruppe der Gruppierung Ms methyliert und so die Methoxygruppe der Gruppierung M's herstellt,
und die allfällig vorhandene Acylschutzgruppe R9 entfernt, wobei sich das Produkt der Formel XXVa oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVa und das Enantiomere derselben enthält.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch noch Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel XXVb
5.
(XXVb)
— C—C—Rt
IL II
Mg Li
A
<X
oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel 40 XXVb und das Enantiomere derselben enthält, worin
Li für eine Gruppierung der Formel
(XXIII)
Rs
R*,
Y-C-C-r7
II
45
oder in welcher
Y, Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel XXVa und Ri6 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel XXII, oder eine Mischung erhält, welche die Verbindung der Formel XXIII und das Enantiomere derselben enthält, und dass man
2. das cis-Isomere der Formel XXIII isoliert,
3. die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel XXIII reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel XXIV
.0
50
55
60
(XXIV)
65
Rs oder eine Mischung aus k4 ,
Ra
R* und r3
R4#
steht, in welcher
R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R3 und R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes aufweist, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
13
625 797
M"s eine Gruppierung der Formel
CHa OH, oder
CHa OH#
bedeutet,
R7 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:
U) -(CHa)m-CHa,
(2)
10
in welcher
Riß ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel —OR9 ist,
in welchem R9 eine Acylschutzgruppe bedeutet, und Li und R7 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel XXVb,
oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXII und das Enantiomere derselben enthält,
1. einer Photoisomerisierung unterwirft, wobei man die optisch aktive Verbindung der Formel XXIII
0
(3)
oder
15
20
25
30
C4) cIs-CH-CH-CH2-CHa,
in welchen m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist,
T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist, wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T andere Substituenten bedeuten als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der40 weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann eine Gruppierung der Formel
(T).
35
-°-Gf
45
ist,
wenn R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind,
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und Y für die Gruppierung der Formel eis—CH=CH— steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine optisch aktive Verbindung der Formel XXII
50
55
ti &
4.
60
(XXII)
r\
<X
(XXIII)
/
Rie
Y-C-C-Ry
II II
0 h in welcher
Y, Li und R7 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in
Formel XXVb und R16 die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel XXII,
oder eine Mischung erhält, welche die Verbindung der Formel XXIII und das Enantiomere derselben enthält, und dass man das cis-Isomere der Formel XXIII isoliert, die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel XXIII mit Trimethylaluminium oder einem Grignard-Reagens der Formel CHsMgHal, in welchem «Hai» ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom ist, umsetzt und den so gebildeten Grignard-Komplex anschliessend hydrolysiert, so dass die Carbonylgruppe in die Gruppe M"s umgewandelt wird und sich eine Verbindung der Formel XXIVb
(XXIVb)
Y— C- C-R7
Ms Li in welcher
Y, Li, M"s und R7 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel XXVb und R16 die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel XXII, oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXIVb und das Enantiomere derselben enthält, und dass man
M
Ri
6-
'\C-C-Rr
II II .
0 Li
65
die allfällig vorhandene Acylschutzgruppe entfernt,
wobei sich das Produkt der Formel XXVb oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVb und das Enantiomere derselben enthält.
Sämtliche nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen enthalten also die Gruppe Y, welche eine Gruppierung der Formel eis—CH=CH—
ist, d. h. die Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom
625 797
14
13 und dem Kohlenstoffatom 14 besitzt die cis-Konfigura-tion. Sie können zur Herstellung von weiteren Prostaglandin-verbindungen herangezogen werden, welche ebenfalls eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 13 und 14 in der cis-Stellung aufweisen.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XXV oder XXVII oder XXVa oder XXVb der Rest R7 für eine Gruppierung der Formel
(T),
-G' '
oder
"CHj
(T),
10
15
20
steht, dann muss, wie bereits erwähnt, T ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1—3 Kohlenstoffatomen, der Trifluor-25 methylrest, ein Chloratom oder ein Bromatom sein, und s muss die Zahl 0 sein, oder einen Wert im Bereich von 1 bis 3 aufweisen, wobei jedoch nicht mehr als höchstens zwei Reste T andere Substituenten bedeuten dürfen als Alkylreste mit 1—3 Kohlenstoffatomen. 30
Beispiele für die Gruppierung der Formel hergestellten Verbindungen der Formeln XXV, XXVII, XXVa und XXVb der Rest R7 eine Gruppierung der Formel
—(CH2)m—CHs ist, dann bedeutet in dieser Gruppierung m vorzugsweise 3.
Bei den erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln XXV, bzw. XXVII, bzw. XXVa, bzw. XXVb ist die erste Stufe eine Photoisomerisie-rung der optisch aktiven Verbindungen der Formel XXII unter Bildung der optisch aktiven Verbindungen der Formel XXIII. Zur Durchführung dieser Photoisomerisation verwendet man eine übliche, Lichtquanten erzeugende Quelle, vorzugsweise eine solche, die Photonen mit Wellenlängen im Bereich von 2800 bis 4000 Angström produzieren kann. Speziell vorteilhaft ist es dabei, eine Lichtquelle zu verwenden, die Wellenlängen im Bereich von etwa 3500 Angström produziert. Bei der Photoisomerisierung wird die Bestrahlung im allgemeinen so lange durchgeführt, bis man ein Gleichgewichtsgemisch aus dem cis-Isomeren und dem trans-Iso-meren erhalten hat. Das Fortschreiten der Photoisomerisie-rungsreaktion wird zweckmässigerweise beobachtet, beispielsweise indem man eine Silicagel-Dünnschichtchromatographie durchführt.
In der zweiten Stufe der erfindungsgemässen Verfahren wird dann aus dem Gemisch, welches das cis-Isomere der Formel XXIII und das Enantiomere desselben enthält, das cis-Isomere der Formel XXIII
(T).
35
die in diesen beiden genannten Resten R7 aufscheint, sind dabei ein unsubstituierter Phenylrest, der (o-, m- oder p-)-Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphe-nyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-,
3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor(o-, m- oder p-)tolyl)-, 4-Fluor-2-,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)DifluorphenyI-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-toIyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-,
4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Meth-oxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)meth-oxyphenylrest.
Speziell bevorzugt von den Resten R7 der beiden oben angegebenen Formeln sind dabei diejenigen, in welchen, s = 0 oder 1 ist, und T für Chlor, Fluor oder Trifluormethyl steht.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln XXV oder XXVII oder XXVa oder XXVb der Rest R7 für eine Phenyläther-gruppierung der obigen angegebenen Struktur oder eine Ben-zylgruppierung der oben angegebenen Struktur steht, dann sind diejenigen speziell bevorzugt, in welchen in der Gruppierung Li sowohl der Rest R3 als auch der Rest R4 ein Wasserstoffatom ist.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren u
<x
(XXIII)
40
45
Y-C-C-Rr
1! I1
0 Li isoliert. Diese Isolierung des cis-Isomeren aus dem Gleichgewichtsgemisch kann beispielsweise mit Hilfe einer Silicagel-chromatographie durchgeführt werden.
Wenn man nach den erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel XXV herstellt, dann wird in der dritten Reaktionsstufe die Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel XXIII reduziert, wobei man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel XXIV
50
55
(XXIV)
60
Y— C- C-Rr
II II
Ms Li erhält, in welcher
Ms für eine Gruppierung der Formel
65
H
steht.
N _*■
0H, oder H
OH,
15
625 797
Bei dieser Reduktion des bicyclischen 3-Oxolactones der Formel XXIII bildet sich also das 3-a-Hydroxylacton oder das 3-/i-Hydroxylacton der Formel XXIV oder eine Mischung aus dem 3-a-Hydroxyepimeren und dem 3-/5-Hy-droxyepimeren. In diesem Falle kann anschliessénd eine 5 Trennung der beiden Epimeren durchgeführt werden. Die Reduktion der 3-Oxolactone der Formel XXIII unter Bildung der Hydroxylactone der Formel XXIV kann erfolgen, indem irgendein Reduktionsmittel herangezogen wird, das zur Reduktion der ketonischen Carbonylgruppe führt, jedoch andere 10 in dem Molekül vorhandene Gruppierungen nicht reduziert, wie zum Beispiel Estergruppierungen oder Säuregruppierungen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Metallborhydride, wie zum Beispiel Natriumborhydride, Kaliumborhydride, Li- 15 thiumborhydride, Zinkborhydride oder Metalltrialkylbor-hydride, sowie ferner Lithium(tri-tert.-butoxy)-aluminium-hydrid und Natriumtrimethoxyborhydrid. Wenn die Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht verhindert werden muss, so kann die Reduktion auch unter Ver-20 wendung von Boranen durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von bis-3-Methyl-2-butylboran.
Zur Auftrennung der beiden Epimeren kann beispielsweise eine Silicagelchromatographie durchgeführt werden.
Schliesslich wird bei dem Verfahren zur Herstellung der 25 Verbindungen der Formel XXV dann, wenn in den Verbindungen der Formel XXIV der Rest R16 eine Gruppe der Formel —OR9 ist, die Acylschutzgruppe R9 entfernt, wobei man die entsprechenden Verbindungen der Formel XXV erhält, in welchen Rs eine Hydroxygruppe ist. 30
Wenn man nach dem anderen erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel XXVII
wobei man die optisch aktive Verbindung der Formel XXVI
0
fi cc.
(XXVI)
Y—C—C—R7
R?« « 11
Ria Me Li
OH
35
ó
a
(XXVII) 40
/ Ri
6
Y—C— Ç —Ry il herstellt, in welcher
Ms für eine Gruppierung der Formel
H 0Rlo,
oder
H OR10#
steht, in welcher
Rio eine ätherbildende Schutzgruppe ist,
dann führt man die optisch aktive Verbindung der Formel XXIII nach dem oben beschriebenen vierstufigen Reaktionsverfahren in die Verbindung der Formel XXV über und schützt dann in einer fünften Reaktionsstufe die Hydroxylgruppe in der Gruppierung Ms, indem man sie veräthert,
45
so
55
60
65
erhält. Diese Schützung der Hydroxygruppe unter Einführung der ätherbildenden Schutzgruppe Rio kann beispielsweise eine Alkylierung sein, insbesondere eine Methylierung. In diesem Fall kann man das 3-Hydroxylacton der Formel XXV mit Diazomethan umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie zum Beispiel in Gegenwart von Bor-trifhioridätherat, Aluminiumchlorid oder Fluorborsäure. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Arbeitsweise hingewiesen, die von Fieser et al., in «Reagents for Organic Synthe-sis», John Wiley and Sons, New York, N. Y., (1967), insbesondere S. 191, beschrieben wird. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung von Diazomethan in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Diäthyläther, mit dem 3-Hydroxylacton vermischt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 25° C durchgeführt.
Gemäss einer anderen Ausführungsart der Einführung der Ätherschutzgruppe erfolgt die Einführung eines Alkylrestes Rio in die 3-Hydroxyverbindung der Formel XXV durch Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Bei dieser Arbeitsweise ist es vorteilhaft, die 3-Hydroxyverbindung mit dem Methanol und Bortrifluoridätherat bei einer Temperatur von 25° C umzusetzen, und es ist im allgemeinen zweckmässig, das Fortschreiten der Umsetzung mit Hilfe einer Dünnschichtchromatographie zu verfolgen.
Dann wird in einer sechsten Reaktionsstufe das Lacton der Formel XXVI unter Bildung des Lactoles der Formel XXVII reduziert. Zur Durchführung dieser Reduktion können solche Verfahren angewandt werden, die in der Literatur ganz allgemein zur Überführung von Lactonen in Lactole beschrieben sind. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart wird die Reduktion durch Umsetzung mit Diisobutylalu-miniumhydrid durchgeführt, zweckmässigerweise bei einer Temperatur, die im Bereich von —60 bis —70° C liegt.
Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel XXVa
(XXVa)
in welcher
M'5 eine Gruppierung der Formel
625 797
16
in welchen
M"s eine Gruppierung der Formel
H
OCHsj oder
H
OCHdi ist,
hergestellt, indem man das Ausgangsmaterial der Formel XXII der Photoisomerisierung, unter Bildung der optisch aktiven Verbindung der Formel XXIII und ihres Enantiome-ren, unterwirft und aus dieser Mischung dann das cis-Isomere der Formel XXIII isoliert. Anschliessend wird dann in der bereits weiter oben beschriebenen Weise die Carbonylgruppen der Verbindungen der Formel XXIII reduziert, wobei man die Verbindungen der Formel XXIV
15
20
25
(XXIV)
Y—,C— C -Rr
Jl H
Ms Li erhält, in welchen
Ms für eine Gruppierung der Formel
H
OH,
oder
H
OH,
's oder CHa OH,
CHa
OH
10
bedeutet,
wird in der ersten Reaktionsstufe eine Photoisomerisierung der optisch aktiven Verbindung der Formel XXIII, unter Bildung einer Mischung aus der optisch aktiven Verbindung der Formel XXIII und ihres Enantiomeren, durchgeführt. Aus dieser Mischung wird das Enantiomere der Formel XXIII isoliert.
In der dritten Reaktionsstufe wird die Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel XXIII mit einem Grignard-Reagens der Formel CHhMgHal, worin «Hai» Chlor, Brom oder Jod ist, umgesetzt. Dann wird der Grignard-Komplex hydrolysiert, im allgemeinen nach Verfahrensweisen, die für die Hydrolyse von Grignard-Komplexen in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise unter Verwendung einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung. Dabei wird die Carbonylgruppe in die Gruppe M"s umgewandelt und es bilden sich Verbindungen der Formel XXIVb
30
35
(XXIVb)
steht. 40
Diese Reduktion der Carbonylgruppe wird zweckmässigerweise nach denjenigen Arbeitsverfahren durchgeführt, die bereits im Zusammenhang mit der Durchführung der Reaktionsstufe 3 bei der Synthese der Verbindungen der Formel XXV besprochen wurden. 45
Anschliessend wird dann in einer vierten Reaktionsstufe die Hydroxygruppe des Restes M's methyliert, wobei man die Methoxygruppe des Restes M's erhält. Diese Methylierung wird zweckmässigerweise nach denjenigen Arbeitsverfahren durchgeführt, die weiter vorne im Zusammenhang mit der 50 Einführung einer Ätherschutzgruppe Rio in der Bedeutung einer Methylgruppe beschrieben wurden.
Wenn in den so erhaltenen Verbindungen der Rest Ri6 die Bedeutung eines Restes der Formel —OR9 besitzt, worin Rs eine Acylschutzgruppe ist, dann wird diese abgespaltet, 55 wobei man dann die entsprechenden Verbindungen der Formel XXVa erhält, in welchen Rs eine Hydroxygruppe ist.
Auch bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XXVb
0 60
(XXVb) 65
Y— C- C.-R7
II. »
Ms Lx
Die Umwandlung der Carbonylgruppe in die Gruppe M"s muss jedoch nicht mit Hilfe des Grignard-Reagens erfolgen, sondern sie kann auch mit Trimethylaluminium durchgeführt werden.
Bei dieser Umsetzung kann auch eine Mischung aus der Verbindung der Formel XXIVb und des Enantiomeren gebildet werden.
Das bevorzugte Verfahren zur Trennung der (3RS)-3-Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der entsprechenden C-15-epimeren Methylester unter Anwendung der Silica-gelchromatographie oder einer Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel XXII und die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren seien anhand des folgenden Reaktionsschemas A näher erläutert:
Schema A
17
Schema A (Fortsetzung)
625 797
0 5 0 I
oA A
! / • >
<X
a
H
0
r\
Y-Ç—C-R
/
R16 M5 L1
10
XXI
CHO r ^Y-C—C-R7
20
XXII
u
25
c=c^ r ^
RU H Ç—C-Rt „ " Y"S-|Ì-rt rr^ ■ ■■" a : 1 0 u j '
o\ Jm
• > 40 CT\
<X m" <s
«. '1-v" • P''i-fi-
. 0 Li Ris Ms Li
» sn
XXV
àle ' II II
, > I L> O
I i OC
1 : o
Q.
XXVI
XXVI1
In dem Reaktionsschema A haben die Substituenten die folgende Bedeutung:
R7 bedeutet eine der folgenden Gruppierungen: (l) "(CH2 )ßi"CHaj
55
XXIV
60
C —C -R7
illl
M5 Li
I 65
I (4) cis-CHeCH-CHa-CHa,
625 797
18
in welchen m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist,
T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s =0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist. Dabei sind die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden, wobei jedoch nicht mehr als zwei Reste T andere Substituenten bedeuten dürfen als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen, und unter der weiteren Voraussetzung, dass der Rest R7 nur dann eine Gruppierung der Formel oder ein Gemisch aus
(T).
-0^
ist,
wenn R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind.
Li ist eine Gruppierung der Formel
Ra Ro oder
Ra R* »
oder eine Mischung aus
Ra worin
R*
.und
Ra
R*j
35
40
R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, 45 Methylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R3 und R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt,
wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist. so Ri6 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest —OR9, worin R9
eine Acylschutzgruppe ist.
Y ist eis—CH=CH—;
Ms bedeutet oder 55
H
OH,
H
0CHa oder oder
H
OH
H
OCHa.
CHa OH
und
CHa
OH
Rs bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe; Mö bedeutet
10 oder
^ s ^
H ORÌOJ H OCH34
15
20
25
30
oder oder
H
ORiOi
✓ .
, H
OCHaj oder ein Gemisch aus
CH3 ORxo und
CH3 ■ ■ ORio,
wonn
60
65
Rio eine Ätherschutzgruppe ist.
Bei den erfindungsgemässen Verfahren benötigt man als Ausgangsmaterial die Verbindungen der Formel XXII.
Wie aus dem Reaktionsschema A ersichtlich ist, kann dieses Ausgangsmaterial der Formel XXII, ausgehend von den Aldehyden der Formel XXI, hergestellt werden. Das Aldehyd der Formel XXI ist eine bekannte Verbindung und steht in optisch aktiver Form oder in racemischer Form zur Verfügung. Die racemische Form der Verbindung der Formel XXI kann nach in der Literatur beschriebenen Arbeitsverfahren in die optisch aktiven Verbindungen der Formel XXI zerlegt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel XXII, ausgehend von den Aldehyden der Formel XXI werden die Aldehyde zweckmässigerweise einer Wittig-Alkylierung unterworfen, wobei man zur Durchführung dieses Verfahrens im allgemeinen bekannte oder nach bekannten Methoden dargestellte Reagentien verwendet. Das trans-enon-Lacton kann stereospezifisch erhalten werden, vergleiche D. H. Wadsworth et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).
Zur Herstellung der Verbindung XXII können bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel
0 0 Lx
, - J 11 I
(Ri 5 )2r-CH2-C-u-Rr,
eingesetzt werden, worin Li und R7 die im Schema A angegebene Bedeutung besitzen und Ris einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Phosphonate der obigen Formel können nach bekannten Methoden hergestellt werden, vergleiche Wadsworth et al., loc. cit.
Zweckmässigerweise wird der entsprechende Ester der aliphatischen Säure mit dem Anion aus Methylphosphon-
19
625 797
säuredimethylester, das unter Verwendung von n-Butyllithium erhalten wird, kondensiert. Man geht aus von Säuren der allgemeinen Formel u
il
HOOC-C-Rt die in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester, eingesetzt werden. Die Methylester können leicht durch Umsetzung der Säure mit Diazomethan dargestellt werden.
Bedeutet in diesen Säuren R.7 den Rest
10
<5
(T)s
15
20
25
worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R3 und R4 des Rests Li aus Wasserstoff bestehen, so liegen Phenoxy- oder substituierte Phenoxyessigsäuren vor, die bekannt oder leicht auf bekannte Weise herstellbar sind. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen entsprechend dem Rest R7: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m-oder p-)Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m-oder p-)Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder 30 p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-chlorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- und (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy.
Auch zahlreiche 2-Phenoxy- bzw. 2-(substituiert-Phen-oxy)-propionsäuren sind leicht zugänglich und daher brauchbar zur Herstellung von Säuren der obigen Formel, worin dann einer der Reste R3 und R4 aus Li Methyl bedeutet und R7 ein Phenoxy- oder substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-propionsäuren gehören solche mit folgenden Resten R7: p-Fluorphenoxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy, (4- oder 6)-Chlor-o-tolyloxy-, Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy oder m-Trifluor-methylphenoxy.
Schliesslich gibt es zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- bzw. (2-substituiert-Phenoxy)-propionsäuren, die zur Herstellung von Säuren brauchbar sind, bei welchen R3 und R4 des Rests Li Methyl bedeuten, während R7 der Phenoxy- oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy-oder (2-substituiert-Phenoxy)-propionsäuren gehören solche mit folgenden Resten Ri: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Chlor-phenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphen-oxy.
Weitere phenoxysubstituierte Säuren können leicht nach ss bekannten Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer a-halogensubstituierten aliphatischen Säure oder deren Ester und Natriumphenylat oder substituiertem Natriumphenylat. So wird zum Beispiel ein (T)s-substituiertes Natriumphenylat 60 mit beispielsweise der a-chlorsubstituierten aliphatischen Säure oder deren Alkylester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen allgemeinen Formel gewinnt, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Weiterhin stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, worin R7 den Benzyl- oder einen substituierten Benzylrest bedeutet.
50
Beispielsweise sind für den Fall, dass R3 und R4 im Rest Li beide Wasserstoff bedeuten, folgende Phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren verfügbar: (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxy-phenyl-,- (3$4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenylpropionsäure.
Für den Fall, dass einer der Reste R3 oder R4 eine Li-Methylgruppe ist, stehen folgende 2-Methyl-3-phenyl- oder 3-(substituiertes Phenyl)-propionsäuren zur Verfügung: Phenyl-, o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m-oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxy-phenylpropionsäure.
Sind R3 und R4 beide Methylgruppen, so stehen zum Beispiel die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- und -3-(p-methylphenyl)-propionsäure zur Verfügung.
Für den Fall, dass einer der Reste R3 und R4 Fluor bedeutet, ist zum Beispiel die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure verfügbar.
Phenylsubstituierte Säuren (siehe obige Formel, worin R7 den Benzylrest bedeutet) sind nach bekannten Methoden zugänglich, beispielsweise indem man ein Gemisch aus der entsprechenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z. B. Diisopropylamin), n-Butyl-lithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z. B. Te-trahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzyl-chlorid umsetzt. Obige Säure wird durch folgende Reaktion erhalten:
HC-COOH
35
40
45
CHaCl
V
tiefe-
-C00H
65
Diese Umsetzung verläuft im allgemeinen glatt, gewöhnlich bei 0° C. Das Produkt kann in konventioneller Weise aufgearbeitet werden.
Für den Fall, dass R7 einen n-Alkylrest bedeutet, stehen zahlreiche Säuren zur Verfügung, beispielsweise wenn R3 und R4 des Rests Li Wasserstoff bedeuten, die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.
Ist einer der Reste R3 und R4 aus Li ein Methylrest, so stehen folgende 2-Methylalkansäuren zur Verfügung: die 2-Methyl-Buttersäure, -pentan-, -hexan-, -heptan- und -octansäure.
Sind beide Reste R3 und R4 aus Li Fluor, so sind die folgenden 2-fluorsubstituierten Alkansäuren verfügbar: die 2-fluorsubstituierte Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.
Säuren der obigen Formel, worin R7 einen Alkylrest bedeutet und R3 und R4 aus dem Rest Li Fluor darstellen, werden zweckmässig aus den entsprechenden 2-Oxoalkancar-bonsäuren hergestellt, das heisst aus 2-Oxo-Buttersäure, -pen-tansäure, -hexansäure, -heptansäure oder -octansäure. Die
625 797
20
20
25
30
Umwandlung der 2-Oxoalkancarbonsäuren in die 2,2-Difluor-alkancarbonsäuren erfolgt nach bekannten Methoden, wobei man Fluorieriingsmittel für Ketone verwendet, z. B. zweckmässig das Reagens MoFä • BF3.
Zahlreiche Säuren der obigen Formel, worin R7 den Bu- 5 tenylrest bedeutet, sind verfügbar, beispielsweise die cis-3-Hexensäure und 2-Methyl-cis-3-hexensäure. Die verschiedenen cis-3-Hexensäuren der obigen Formel können nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden.
Sind beispielsweise R3 und R4 aus dem Rest Li beide 10 Fluoratome, so erhält man die entsprechende 2,2-Difluor-cis-3-hexensäure aus der 2-Oxo-cis-3-hexensäure durch Umsetzung mit bekannten Fluorierungsmitteln für ketonische Verbindungen (z. B. MoFó • BF3).
Die obigen Alkensäuren können erhalten werden, indem 15 man ein Gemisch aus der entsprechenden 2-methyl- oder 2-fluorsubstituierten Essigsäure oder Propionsäure, einem sekundären Amin (z. B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel (Tetra-hydrofuran) mit l-Brom-cis-3-penten umsetzt. Die Umsetzung verläuft glatt bei etwa 0° C und das Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet.
In den bei den erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel XXII ist der Rest Rw ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel —OR9, in welchem R9 eine Acylschutzgruppe ist. Bevorzugte Beispiele für derartige Acylschutzgruppen R9 sind die folgenden:
a) ein unsubstituierter Benzoylrest,
b) ein Benzoylrest, der durch 1 bis 5 Alkylreste mit jeweils 1—4 Kohlenstoffatomen, durch Phenalkylreste mit 7— 12 Kohlenstoffatomen oder durch Nitrogruppen substituiert ist, wobei jedoch nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung aufweisen dürfen als diejenige von Alkylgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen, und wobei die Ge- 35 samtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten nicht mehr als 10 betragen darf. Die Substituenten dieser substituierten Benzoylreste können miteinander gleich oder voneinander verschieden sein,
c) ein Benzoylrest, der durch Alkoxycarbonylreste mit 2— 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
d) ein Naphthoylrest,
e) ein Naphthoylrest, der durch 1 bis 9 Alkylreste mit jeweils 1—4 Kohlenstoffatomen, durch Phenylalkylreste mit 7—10 Kohlenstoffatomen oder durch Nitrogruppen substituiert ist, wobei jedoch nicht mehr als zwei Substituenten in jedem der annellierten aromatischen Ringe eine andere Bedeutung aufweisen dürfen als diejenige von Alkylgruppen, und wobei ferner die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes der aromatischen Ringe nicht mehr als 10 betragen darf. Die einzelnen Substituenten dieses substituierten Naphthoylrestes können dabei miteinander gleich oder voneinander verschieden sein,
f) Alkanoylreste mit 2—12 Kohlenstoffatomen. jj
Die Einführung von Acylschutzgruppen R9 in ein Hydroxylgruppen enthaltendes bicyclisches Lacton kann nach Methoden durchgeführt werden, die in der Literatur beschrieben sind. Beispielsweise kann man eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebe- gg ne Bedeutung besitzt (zum Beispiel Benzoesäure) mit dem hydroxylgruppenhaltigen bicyclischen Lacton in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid umsetzen, oder man kann ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel 65 (R9)zO (z. B. Benzoesäureanhydrid) verwenden
Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids R9Hal, worin Hai
40
45
so
Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit dem hydroxylgruppeahaltigen bicyclischen Lacton in Gegenwart eines Chlorwasserstoffängers, z. B. eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60° C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z. B. Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird zweckmässigerweise in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt.
Beispiele für Reste R9, die in Säuren (R9OH), Anhydriden ((R9)20) oder Acylchloriden (R9CI) zur Verfügung stehen, sind: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z. B. (2-, 3-oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3-oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert.-Butylbenzoyl,
2.4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-TrimethyIbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, a-Phenyl-(2-,
3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenäthylbenzoyl, (2-, 3-oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyI, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl; mo-noveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthaloyl-reste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoyl-reste, z. B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl,
(2- oder 4-)-Äthyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-l-naphthoyl,
4.5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-l-naphthoyl,
4-5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-l-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acetylrest.
Man kann somit z. B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoyl-chlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Verbindungen der Formel R9CI mit entsprechendem Rest R9, verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens R9OH, (R9)20 oder R9CI keine raumfüllenden hindernden Substituenten, wie z. B. den tert.-Butylrest, an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die in den Ausgangsmaterialien der Formel XXII gegebenenfalls vorhandenen Acylschutzgruppen R9 können dann zu einem späteren Zeitpunkt wieder abgespaltet werden, d. h. man führt eine Deacylierung durch und erhält dadurch eine Hydroxygruppe. So wird beispielsweise bei dem zuerst beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren in der vierten Stufe eine allfällig vorhandene Acylschutzgruppe R9 abgespaltet, wobei man dann entsprechende Endprodukte der Formel XXV erhält, in welchen Rs eine Hydroxygruppe ist. Auch bei dem dritten erfindungsgemässen Verfahren wird in der letzten Reaktionsstufe, nämlich der fünften Stufe, eine allfällig vorhandene Acylgruppe entfernt, so dass man dann Verbindungen der Formel XXVa erhält, in welchen Rs eine Hydroxygruppe ist. Des weiteren wird auch beim vierten erfindungsgemässen Verfahren in der letzten Reaktionsstufe, nämlich der vierten Stufe, aus dem Zwischenprodukt der Formel XXIVb eine allfällig vorhandene Acylschutzgruppe entfernt, wobei man dann dasjenige Endprodukt der Formel XXVb erhält, in welchem Rs eine Hydroxygruppe ist.
Die Abspaltung der Acylschutzgruppe R9 kann mit Vorteil mit Hilfe eines Alkalimetallcarbonates bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Beispielsweise kann man hiezu Kaliumcarbonat in Methanol verwenden und bei einer Temperatur von etwa 25° C arbeiten.
21
625 797
Die nach dem einen der erfindungsgemässen Verfahren chlorid. Das Dihydropyran wird in grossem stöchiometri-
hergestellten optisch aktiven Verbindungen der Formel XXVII weisen, wie bereits erwähnt, eine Gruppierung Mö auf, welche die Struktur
H*
OR io oder
10
15
20
H ORio,
besitzt, worin Rio eine ätherbildende Schutzgruppe ist. Diese ätherbildende Schutzgruppe und auch sonstige ätherbildende Schutzgruppen, die bei weiteren Umsetzungen der nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen eingeführt werden können, dienen dazu, ein Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe zu ersetzen, so dass dieses bei nachfolgenden Umsetzungen nicht angegriffen wird. Diese ätherbildende Schutzgruppe ist also weniger reaktionsfreudig als eine freie Hydroxylgruppe, und es ist ferner nötig, dass die ätherbildende Schutzgruppe dann später wieder abgespaltet werden 25 kann, so dass die freie Hydroxylgruppe entsteht.
In der Literatur sind zahlreiche derartige ätherbildende Schutzgruppen beschrieben, und alle diese Schutzgruppen können bei den erfindungsgemässen Verfahren als ätherbildende Schutzgruppen Rio eingesetzt werden. Es sei in diesem Zusammenhang auf E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51—79 (1969), hingewiesen. Als geeignet erwiesen sich unter anderen
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel schem Überschuss, vorzugsweise in 4- bis lOfacher stöchio-metrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50° C beeendet.
Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel
-C(ORll)(Rl2) = C(Rl3)(Rl4),
worin Rh, Ru, R13 und Ri4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z. B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vinyläther der Formel
30
-C(ORll)(Rl2)—CH(Rl3)(Rl4),
40
45
worin Rh einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13, die gleich oder verschie den sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste —(CH2)a— oder —(CHOb— O—(CH2)c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder50 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Massgabe,
dass b + c 2, 3 oder 4 ist, und Rm Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
Ist die ätherbildende Schutzgruppe Rio ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydro-pyranylätherderivat des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydro- ^
—C(ORll)(Rl2) = C(Rl3)(Rl4),
worin R11, R12, R13 und Ri4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischsn Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-1-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.
Die ätherbildenden Schutzgruppen Rio können durch mild saure Hydrolyse entfernt werden. Beispielsweise kann eine Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb von 55° C erfolgen.
Wie bereits erwähnt wurde, ist in den nach dem einen der erfindungsgemässen Verfahren hergestellten optisch aktiven Verbindungen der Formel XXVII der Rest Ris ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung der Formel —OR10, in welcher Rio eine ätherbildende Schutzgruppe ist, und natürlich sind als entsprechende ätherbildende Schutzgruppen die gleichen geeignet wie sie eben aufgezählt wurden.
Wie bereits erwähnt, können die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen weiteren Umsetzungen unterworfen werden, um weitere Analoge des Prostaglandins herzustellen, die alle eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff atom 13 und dem Kohlenstoffatom 14 besitzen, welche in der cis-Konfiguration vorliegt. Diese Verbindungen können ganz allgemein durch die folgende Formel I
CH2-Z1-COORi jj'
^c=cC~ll"R7
hr H h
(i)
55
veranschaulicht werden,
oder ein Gemisch aus dieser Verbindung der Formel I und ihrem Enantiomeren sein,
worin D
Rs
625 797
22
worin Rs Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet,
Zi
(1) eis—CH=CH—(CH2)g—C(R2>2—,
(2) eis—CH2—CH=CH—(CH2)h—CH2—,
(3) —(CHb)q—C(R2>2—,
(4) —CH2—O—(CHa)*—CH2—,
(5) —(CH2)2—O—(CH2)h—CH2— oder
(6) —(CH2>3—O—(CH2>h—
worin g die Zahl 2, 3 oder 4, h die Zahl 1, 2 oder 3, q die Zahl 4, 5 oder 6 und R2 Wasserstoff oder Fluor bedeuten, Mi
R5 OR6
oder
Rs OR6,
worin Rs und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und R6 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,
Li
Rs R*,
R3 R4 ,
oder ein Gemisch aus
R3 R*
worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann
10
bedeutet, wenn R3 und R-», die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und 15 Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aral-kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein phar-20 makologisch zulässiges Kation darstellen,
unter den weiteren Massgaben, dass
(1) nur dann R7 —(CH2>m—CH3 und Zi eis—CH=CH— (CHOg—CH2— oder —(CH2)q—CH2— darstellen, worin m, g und q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wenn
25 mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Fluor oder Rö Methyl bedeutet, und
(2) nur dann Zi —(CH2)q—CH2, —(CHzJs—O—CH^-oder eis—CH2—CH=CH—(CH2)h—CH2—, R7 — (CH2)m— CHs oder eis—CH=CH—CH2CH3, und D
30
w und
35
40
oder
A
H OH
.A
H OH,
.'V
Rs R4, 45
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R7 50
worin W
und R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wenn Re Methyl ist.
Weitere so herstellbare Verbindungen besitzen die Formel
II
oder sie sind ein Gemisch aus diesen Verbindungen der Formel II und ihrem Enantiomeren, worin g, m, Ri und W die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I.
Die obigen Formeln I und II können in verschiedener Weise dargestellt werden, und diese Darstellungen beeinflussen den Namen bezüglich der Konfiguration der C-15-Hy-droxyl- oder Methoxygruppe bei Verwendung der a- und ß-Nomenklatur. Bei der Darstellung vorliegender Erfindung wurden sämtliche Formeln nach dem cis-13-PGEi gezeich-
(1) -(CH2)m-CH3,
" A »
V
(2) -0^r(T)%
m
55
(3) - oder
(4) cis-CH=CH-CHa-CH3,
60
65
23
625 797
net, das wie folgt aussieht:
0 . .
bestellt;
HO
Dem entsprechend besitzen die vorliegenden cis-13-Pro-staglandin-Analoga die gleiche relative Konfiguration am C-15 wie PGEi aus Säugetiergewebe (z. B. die vorstehend diskutierte S-Konfiguration) aufweisen, die 15,5-Hydroxy-Kon-figuration. Entsprechend haben die 15-Epimeren 15a-Hy-droxy-Konfiguration.
Durch die Formel I bzw. II werden die folgenden Klassen an Verbindungen veranschaulicht:
10
15
20
(f) 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung, wenn der Cyclo-pentanrest aus besteht ;
(a) PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanrest (g) ll-Deoxy-PGFa-artige Verbindung, wenn der Cyclo-
aus pentanrest aus besteht;
25
30
besteht;
(b) PGFa-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest und aus
HO \
U
besteht ;
HC/
(c) PGF„-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus besteht :
(d) PGA-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus besteht ;
'«) PGB-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest
(h) 11-Deoxy-PGF^-artige Verbindung, wenn der Cyclo-
35 pentanrest aus
40
besteht.
45
50
55
60
65
Diejenigen Prostaglandin-Analoga der Formel I bzw. II, bei welchen Zi eis—CH=CH—(CHhJg—C(R2>2— bedeutet, werden als «PG2»-Verbindungen bezeichnet. Ist R2 Fluor, so heissen diese Verbindungen ausserdem «2,2-Difluor»-PG-Verbindungen. Ist g die Zahl 3 oder 4, so handelt es sich um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGEi besitzt. Die zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die C-2- und C-3-Stellung eingeschoben betrachtet. Sie werden daher mit C-2a und C-2b beziffert, wobei man von der Stellung C-2 nach C-3 zählt.
Bedeutet Zi —(CH2>q—C(Ra)—, worin q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es sich um «PGi»-Verbindungen. Ist q die Zahl 5 oder 6, so liegen «2a-homo»-und «2a,2b-dihomo»-Verbindungen vor.
Bedeutet Zi —CH2—O—(CH2)fc—CH2—, so werden die entsprechenden Verbindungen als «5-Oxa-PGi»-Verbin-dungen bezeichnet. Ist g die Zahl 3 oder 4, so handelt es sich wiederum um «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindun-gen.
Bedeutet Zi —(CH2)2—O—(CH2)h—CHz—, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so liegen «4-Oxa-PGi »-Verbindungen vor. Ist h die Zahl 2 oder 3, so handelt
625 797
24
es sich wiederum um die «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbindungen.
Bedeutet Zi —(CHï)3—O—(CH2)h—, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die entsprechenden Verbindungen als «3-Oxa-PGi»-Verbindungen 5 bezeichnet. Ist h die Zahl 2 oder 3, so enthält der Name ausserdem die Bezeichnung «2a-homo» oder «2a,2b-dihomo».
Bedeutet Zi eis—CHz—CH=CH—(CH2)h—CHz—, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so sind die entsprechenden Derivate «cis-4,5-Didehydro-PGi»-Ver- 10 bindungen. Ist h die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusätzlich als «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbin-dungen bezeichnet.
Sämtliche Prostaglandine der Formel I bzw. II enthalten einen eis—CH=CH-Rest in C-13/C-14-Stellung. Diese prosta- 15 glandinartigen Verbindungen werden daher als «cis-13»-Ver-bindungen bezeichnet.
Bedeutet in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen R7 —(CH2)m—CH3, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die Verbindun- 2o gen als «19,20-dinor»-, «20-nor»-, «20-Methyl»- oder «20-Äthyl»-Verbindungen, wenn m die Zahl 1, 2, 4 bzw. 5 beträgt. Bedeutet in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen R7 einen Rest
25
worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,30 so werden die entsprechenden Verbindungen als «17-Penhyl-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um die entsprechenden «17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor»-Ver-bindungen.
Bedeutet in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen R7 einen Rest oder R4 kein Wasserstoffatom, mit Ausnahme der oben genannten 16-PhenoxyVerbindungen, dann liegen entsprechende 16-Methylverbindungen vor, wenn einer der beiden Reste R3 oder R4 eine Methylgruppe ist und der andere der beiden Reste ein Wasserstoffatom ist, oder es liegen 16,16-Dimethyl-verbindungen vor, wenn beide Reste R3 und R4 Methylgruppen bedeuten, oder es liegen 16-Fluorverbindungen vor, wenn einer der beiden Reste R3 oder R4 ein Fluoratom ist und der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom ist, oder es liegen 16,16-Difluorverbindungen vor, wenn beide Reste R3 und R4 Fluor bedeuten.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formeln XXV, XXVII, XXVa und XXVb in der Gruppe Li die Reste R3 und R4 voneinander verschieden sind, dann ist in diesen Verbindungen das Kohlenstoff atom 16 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und es sind dementsprechend zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich das 16S-Epimere und das 16R-Epi-mere. Natürlich können diese Verbindungen auch als Gemisch dieser beiden Epimere vorliegen, also als 16RS-Epi-merengemisch.
Das gleiche, was oben bezüglich der Gruppe Li bzw. der Reste R3 und R4 in der Gruppe Li erläutert wurde, gilt natürlich auch für die aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch weitere Umsetzungen erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II.
In den nach dem einen der erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XXVb bedeutet, wie bereits erwähnt wurde, die Gruppierung M"s eine Gruppe der Formel ch3 oh,
oder
CHa oh
35
(T).
55
worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder R3 noch Rt Methyl sind, so werden die Ver- 45 bindungen als «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindun-gen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um «16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen. Ist nur einer der Reste R3 und R4 Methyl oder sind beide Reste R3 und R4 Methyl, 50 so werden die Verbindungen mit R7 gemäss obiger Definition als «16-Phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor»- oder «16-Methyl-16-phenoxy- oder ^(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.
Bedeutet in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Rest R7 die Gruppierung: eis—CH=CH— CH2—CH3, dann sind diese Verbindungen «PG3»-Verbindun-gen oder «17,18-Didehydro-PGi»-Verbindungen, je nach dem, ob Zi eis—CH=CH-—(CH2)K—C(Rz)2 oder einen an- 60 deren Rest bedeutet.
Die vorhergehenden Aussagen bezüglich des Restes R7 in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gelten natürlich auch für die aus diesen durch weitere Umsetzungen erzeugbaren Verbindungen der Formel I bzw. II. 65
Ist in den nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel XXV bzw. XXVII bzw. XXVa bzw. XXVb im Rest Li mindestens einer der Reste R3
und diese Verbindungen sind also entsprechende 15-Methyl-verbindungen.
Wenn man in den fraglichen Verbindungen in der Grup-40 pierung M"s anschliessend die Hydroxygruppe veräthert, dann sind die Verbindungen entsprechende 15-Methyläther-verbindungen.
Das gleiche, was bezüglich der Gruppierung M's in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XXVb gesagt wurde, gilt natürlich auch für die Gruppe Mi der aus diesen herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Zu den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen und den daraus durch weitere Umsetzungen erzeugbaren Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II gehören auch 13-cis-Cyclopentanderivate, welche einen Rest der Formel a
Y-c—c-rt l! II /
m . li -
aufweisen, worin der Cyclopentanring verschieden substituiert sein kann, M den folgenden Angaben entspricht, Li und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y eis—CH=CH— darstellt. Die obige Formel kann auch so dargestellt werden, dass einer oder beide der Reste Li und M oberhalb dem betreffenden Kohlenstoffatom erscheinen, z. B.
25
625 797
wie folgt:
a m
II
y-c-c-ry
U.
Li gen eine /?-Hydroxy- oder /?-Methoxygruppe vor, so wird diese stereochemische Anordnung mit keiner speziellen Bezeichnung gekennzeichnet.
Die Verbindung 15-epi-16,16-Difluor-cis-13-PGF2a wird 5 demgemäss wie folgt dargestellt:
HO %
0=C
Wird eine der beiden obigen Darstellungen verwendet, so io wird hiermit bezüglich der Darstellung der eis-13-Doppelbindung folgende Übereinkunft festgelegt:
CL
h
Ist M beispielsweise
/
M
II
/C x /Rr c=c c
H
II
Li n/\
Rs ORs oder rs 0rs a
H
Rs„ ^,0R6 * C Rf c=c-^ xc<
^H ii Lt
<X
Rsv. ,"ORs
H >1 |t co oh ho ch2"
H^^OH
1ch2)3-cooh
Hd c=c vcf2-(cha)3-ch3
y/ h
15
20
Andere Darstellungen von cis-13-PGEi beeinträchtigen die Wiedergabe einer a- oder ^-Hydroxylgruppe am C-15. Bei einer von der vorliegenden Übereinkunft verschiedenen Darstellung sieht das cis-13-PGEi wie folgt aus:
c00h
25
so sieht die Wiedergabe der Formeln entsprechend wie folgt 30 aus:
35
40
45
li
Sämtliche Formeln vorliegender Beschreibung, die 13-cis- 50 Cyclopentanderivate wiedergeben, werden daher gemäss der gleichen Übereinkunft gezeichnet wie das cis-13-PGEi
55
60
Dementsprechend liegt die (15S)-Hydroxylgruppe von cis-13-PGEi in /?-Konfiguration vor.
cis-13-PG-artige Verbindungen gemäss obiger Darstellung, die eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15 in a-Konfiguration enthalten, sind von umgekehrter relativer stereochemischer Konfiguration am C-15 als das cis-13-PGEi und werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Lie-
65
Es muss daher darauf geachtet werden, dass die Formeln stets so gezeichnet werden, dass das C-15-Kohlenstoffatom entsprechend dargestellt wird, das heisst, dass alle 15-epi-PG-Verbindungen mit 15a-OH erscheinen.
Die 15-epi-Verbindungen werden von dem anderen C-15-Epimer durch konventionelle Verfahren zur Bestimmung der absoluten Konfiguration an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom unterschieden. Zum Beispiel unterscheiden sich 15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGE2-methylester und 15-epi-16,16-Difluor-.cis-13-PGE2-methylester von den betreffenden 15 /S-Hydroxy-Epimeren darin, dass die 15-epi-Verbindungen bei der dünnschichtenchromatographischen Untersuchung an Silikagel stärker polar sind.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
"Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Di-methylcyclopropyl-, 2,3-DiäthyIcyclopropyl-, 2-Butylcyclo-propyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclo-butyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimthyl-cyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-ButylcyclohexyI-, 3-IsopropyIcyclohexyl-, 2,2-DimethyIcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclo-nonyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpro-pyl-, 4-PhenyIbutyI-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)-und l-(2-Naphthylmethyl)rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthyl-phenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Die erfindungsgemäss hergestellten Prostaglandin-Analoga entsprechen bereits beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.
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26
Insbesondere die erfindungsgemäss hergestellten PGE-und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen obigen PGE-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke wie diese PGE-Verbindungen und in gleicher Weise wie diese verwendbar sind. 5
Die erfindungsgemäss hergestellten PGFa- und 11-Deoxy-PGF0-artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGFa-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese PGFa-Verbindungen verwendbar sind. io
Die erfindungsgemäss hergestellten PGF^- und 11-Deoxy-PGF^-artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGF^-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese verwendbar sind.
Die erfindungsgemäss hergestellten PGA-artigen Verbin- 15 düngen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Ver-bindungen insofern, als sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese verwendbar sind.
Die erfindungsgemäss hergestellten PGB-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGB-Ver- 2o bindungen insofern, als sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese anwendbar sind.
Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekann- 25 ten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss hergestellten neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga 30 sind daher überraschenderweise für mindestens einen der obigen genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende be- 3S kannte Prostaglandin und daher in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufiger wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Ana- 4() logen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil von erfindungsgemäss hergestellten neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, dass die neuen Ana- 4S Ioga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die 50 Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Prostaglandin- 5S Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder 6Q Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen Ri vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, 6J eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere oder einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tabelle oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.
Die chemische Struktur von erfindungsgemäss hergestellten neuen ll-Deoxy-13-cis-PGE-artigen Verbindungen macht sie weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Um-lagerung als das entsprechende Prostaglandin, und diese Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen PG-Analogen können für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet werden. Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb der Definition von Ri. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen besonders der Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung im Körper bevorzugt.
Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss hergestellten Prostaglandin-Analoga, die für die obigen Zwecke brauchbar sind, sind Salze mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quater-nären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Tri-methylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzyl-amin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, /?-Phenyläthyl-amin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und dergleichen, aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkylsubstituierte Derivate wie zum Beispiel
1-Methylpiperazin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin,
2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z. B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Ami-no-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanol-amin, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quater-näre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyl-triäthylammoniumion und dergleichen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen PG-Analogen können für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxyl-verbindung oder als niedrige Alkanoate eingesetzt werden. Beispiele für niedrige Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Pro-pionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Hep-
27
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tanoyloxy- und Octanoyloxyrest und die verzweigtkettigen Alkanoyloxy-Isomeren dieser Reste. Besonders bevorzugt werden unter den Alkanoaten die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxylverbindungen und die Alkanoyloxyverbindun-gen werden wie vorstehend beschrieben als freie Säuren, Ester oder Salze verwendet.
In Verbindungen der Formel I, bei denen mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise Rs und Rö beide Wasserstoff. In Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Rs und Rö Methyl bedeutet, sind vorzugsweise R3 und R4 beide Wasserstoff. In Verbindungen, bei denen R7
Schema B
10
oder
-CH2
T).
bedeutet, sind vorzugsweise R3, R4, Rs und R6 sämtlich Wasserstoff.
Verbindungen, bei denen eine Methylengruppe durch eine Oxagruppe ersetzt ist (das heisst —O— statt —CH2—), wei- 30 sen diesen Ersatz vorzugsweise am C-5 auf.
Ferner ist vorzugsweise die 15-Hydroxy- oder 15-Meth-oxy-Verbindung von 15-epi-Konfiguration, das heisst die Hydroxylgruppe befindet sich in a-Konfiguration, wenn die Formeln der neuen eis-13-PG-Analogen wie vorliegend gezeichnet werden.
Anhand der folgenden Reaktionsschemen B, C, D, E, F, G, H, I, J wird die Herstellung weiterer Derivate aus den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln XXV, XXVII, XXVIIa und XXVIIb erläutert.
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65
In den vorhin angegebenen Reaktionsschemen besitzen die Gruppen R7, Li, Rie, Y, Ms, Rs und Me die gleiche Bedeutung wie in dem weiter vorne angegebenen Reaktions-
35
625 797
schema A. Ferner haben Ri, R2, Zi, h und g die gleiche Bedeutung wie sie weiter vorne im Zusammenhang mit der Formel I bzw. der Formel II erläutert wurde.
Die weiteren Bedeutungen von Substituenten, die in den vorangehenden Reaktionsschemen auftreten, sind die folgenden:
M19 bedeutet oder
Rs ORe* Rs ORe
M7 bedeutet oder
/\
h or31j h or31j /\
CH3 0R31» CH3 OR31,
w
H OCH3,
w h ochs,
worin R31 eine Schutzgruppe gemäss der nachstehend in Verbindung mit Schema I gegebenen Definition darstellt. M9 bedeutet
/\
cha oh oder ch3 oh.
M11 bedeutet ein Gemisch aus h oh
,'Y
h oh.
und
M12 bedeutet oder ch3 oh ch3 oh.
o
Mis bedeutet || oder wenn Rö Methyl ist, und
N
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10 oder
R39 0-Si-(G)3
wenn R6 Wasserstoff ist, wobei R39 die gleiche Bedeutung wie Rs hat, das heisst Wasserstoff oder Methyl ist. Rs bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe.
Rie bedeutet Wasserstoff oder einen Rest —OR9, worin R9 20 eine Acyl-Schutzgruppe darstellt. Ris bedeutet Wasserstoff oder einen Rest —OR10, worin Rio die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. R22 bedeutet Methyl oder Äthyl und R26 einen Hydrocarbylrest einschliesslich eines Alkyl-, Aral-kyl-, Cycloalkylrests oder dergleichen. Beispiele für derartige 25 Hydrocarbylreste sind etwa der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, l-Methyl-3-phenyIpropyI-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.
G bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-30 men, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, unter der Massgabe, dass im Rest —Si—(G)3 die einzelnen Reste G gleich oder verschieden sein können. R38 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest —O—Si—(G)3, worin G die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Schema B liefert ein Verfahren zur Umwandlung des gemäss Schema A hergestellten Lactols der Formel XXXI in eine 3-Oxa-PGFitt-artige Verbindung der Formel XXXV.
Die Verbindung XXXII wird aus dem Lactol XXXI durch Wittig-Reaktion mit einem (Alkoxymethylen)triphenyl-phosphoran, R22OOC—CH=P(C6Hs)3, worin R22 die obige Bedeutung besitzt, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei 25° C unter Anwendung bekannter Methoden und 45 Reagentien.
Die Verbindung der Formel XXXIII wird dann durch Reduktion der Äthylengruppe in der Carboxyl-terminierten Seitenkette gebildet. Zu diesem Zweck verwendet man ein Reduktionsmittel, welches den Rest Y nicht reduziert, zum Bei-jQ spiel Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Tris-(triphenyIphosphin)rhodium-(I)-chlorid. Es genügen milde Bedingungen wie z. B. ein Druck von 1 bis 3 Atmosphären und Temperaturen von 0 bis 40° C.
Der Alkohol der Formel XXXIV wird aus der Verbin-55 dung XXXIII durch Reduktion gewonnen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminium-hydrid. Zweckmässig verwendet man ein Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindung der Formel XXXV wird durch William-gQ son-Synthese hergestellt, bei der man den Alkohol der Formel XXXIV mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel Hai—(CH2>h—COORi, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und h und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base kondensiert. Als Base verwendet man z. B. n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphe-nylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat. Vorzugsweise wird nur 1 Moläquivalent Base eingesetzt. Der Al-kancarbonsäureester wird in etwa 100 °/oigem stöchiometri-
35
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schem Überschuss verwendet. Anstelle eines Halogenalkcan-carbonsäureesters kann man auch ein Salz verwenden, so dass beispielsweise Lithiumchloracetat ebenfalls brauchbar ist. Nach der Kondensation wird das Salz in bekannter Weise in die Verbindung XXXV überführt. Die Kondensation wird zweck- 5 massig in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid ausgeführt.
Schema C zeigt ein Verfahren, bei welchem das Lactol der Formel XLI in die entsprechende 5-Oxo-PGFia-artige 10 Verbindung XLIII umgewandelt wird. Der Alkohol XLII wird durch Reduktion des Lactols XLI gewonnen, beispielsweise mit wässrig-methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Gemäss einer bevorzugten Alternative wird die Verbindung XLII in einstufiger Reduktion aus dem Lac- 15 ton XXVI hergestellt, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35° C. Zur Herstellung der Verbindung XLIII wendet man eine Williamson-Synthese an. Zum Beispiel wird die Verbindung der Formel XLII mit einem Halogenalkan- 20 carbonsäureester der Formel
Hai—(CH2)g—CHz—COORi,
worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten und g die vorste- 2s hend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Bu-tyllithium, Phenyllithium, Trimethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat ausgeführt.
Gemäss einer bevorzugten Alternative setzt man einen 4- 30 Bromalkansäureorthoester ein. Derartige Reagentien sind verfügbar oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, z. B. aus dem entsprechenden Halogennitril mit dem betreffenden Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend näher erläutert. Die Kondensation erfolgt zweckmässig in 35 einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithium-verbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion verläuft glatt bei —20 bis 50° C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur durch- 40 geführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung der Formel XLIII nach bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.
Schema D liefert ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung LI in die entsprechende 4-Oxa-PGFia-artige Ver- 45 bindung LVIII oder die cis-4,5-Didehydro-PGFi0-artige Verbindung LIX.
Die Verbindung der Formel LI wird zum Enol LH kondensiert. Zu diesem Zweck eignet sich ein Hydrocarbyloxy-und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, 50 vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmässig aus dem entsprechenden quaternären Phosphoniumhaligenid in einer Base wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium bei niedriger Temperatur, vorzugsweise z. B. unterhalb —10° C, herge- 55 stellt. Das Lactol LI wird mit dem obigen Reagens vermischt und die Kondensation verläuft im Temperaturbereich von —30 bis +30° C glatt. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. 60 Beispiele für bevorzugte Alkoxymethylentriphenylphosphora-ne sind das Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, But-oxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-methylentriphenyl-phosphoran. Weitere Hydrocarbyloxymethylentriphenylphos-phorane, die anstelle der Alkoxymethylentriphenylphospho- 65 rane verwendet werden können und zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel LII, in der R26 einen Hydrocarbyl-rest bedeutet, geeignet sind, sind Alkoxy-, Aralkoxy-, Cyclo-
alkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane, wie z. B. 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phen-äthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpropyl-oxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylenphenoxy-methylentriphenylphosphoran; vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346—348, John Wiley and Sons, New York, New York (1965). Die Enole LH werden dann zu den Lactolen LIII hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, zum Beispiel mit Perchlorsäure oder Essigsäure, wobei Tetrahydrofuran ein für dieses Reaktionsgemisch geeignetes Verdünnungsmittel ist. Man verwendet Reaktionstemperaturen von 10 bis 100° C. Die zur Hydrolyse erforderliche Zeit hängt zum Teil von der Hydrolysentemperatur ab. Bei Verwendung von Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran bei etwa 60° C benötigt man zur Hydrolyse mehrere Stunden.
Die Verbindung der Formel LIV wird aus dem Lactol LIII durch Oxidation zum Lacton hergestellt. Diese Oxida-tion erfolgt zum Beispiel mit Silberoxid als Oxidationsmittel, wobei sich der Oxidation eine Behandlung mit Pyridinhydro-chlorid anschliesst.
Das Lacton LIV kann dann in den Äther LV überführt werden, indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen mit Schutzgruppen Rio nach den vorstehend beschriebenen Verfahren versieht.
Dann wird die Verbindung der Formel LVI durch Reduktion des Lactons LV zum Lactol hergestellt. Hierzu verwendet man beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, wie vorstehend bei der Beschreibung der Reduktion von Lactonen zu Lactolen beschrieben. Das so erhaltene Lactol LVI wird dann entweder zur Herstellung der Verbindung LVIII oder LIX eingesetzt.
Zur Herstellung der Verbindung LVIII wird das Lacton LVI zunächst zur Verbindung LVII reduziert. Die Verbindung LVII wird dann durch Williamson-Synthese in die Verbindung LVIII überführt. Die Methoden und Reagentien, die man bei der Umwandlung LVI LVII LVIII anwendet, sind analog den Methoden, die am Beispiel XLI —XLII — XLIII beschrieben wurden.
Auf diese Weise erhält man somit die 4-Oxo-PGFia-artige Verbindung der Formel LVIII.
Die Verbindung der Formel LIX wird aus der Verbindung LVI durch Wittig-Alkylierung mit dem entsprechenden (cü-Carboxylalkyl)triphenylphosphoniumbromid der Formel HOOC—CH2—(CH2)h—CH2—P—(CsHs)3, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt. Die Umsetzung verläuft wie an sich bekannt, wobei man zunächst das (co-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid mit Natrium-dimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol LVI zu diesem Gemisch zusetzt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe gemäss den nachstehenden Methoden in einen Rest Ri überführt. Dabei erhält man die cis-4,5-Didehydro-PGFia-Verbindung LIX.
Schema E liefert ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung LXI in eine PGF2(J- oder ll-Deoxy-PGF2a-artige Verbindung LXII oder eine PGFia- oder ll-Deoxy-PGFia-artige Verbindung LXIII.
Die Verbindung der Formel LXII wird aus der Verbindung LXI wie vorstehend beschrieben mit dem entsprechenden (oj-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid HOOC— (CH2)fe—CH2—P—(C6Hs)3Br und anschliessendem Austausch des Wasserstoffs der Carboxylgruppe durch einen Rest Ri hergestellt. Die Verbindung LXIII wird dann aus der Verbindung LXII durch katalytische Hydrierung der cis-5,6-Dop-pelbindung erhalten, wobei man an sich bekannte Hydrierungsverfahren anwendet und beispielsweise mit Metallkatalysatoren in Wasserstoffatmosphäre arbeitet. Die Reaktion ist beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff pro Äquivalent
37
625 797
prostaglandinartiger Verbindung absorbiert wurde. Auf diese Weise erhaltene Produktgemische werden zweckmässig durch Silikagelchromatographie getrennt.
Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung der prostaglandinartigen Zwischenprodukte der Schemata B, C, 5 D und E in die entsprechenden PGF-, 11-Deoxy-PGF-, 11-Deoxy-PGE-, PGA- oder PGB-Analogen.
Die Verbindung der Formel LXXI wird wie vorstehend beschrieben hergestellt. Die PGE-artige Verbindung LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch an sich bekannte Oxi- io dationsverfahren erzeugt. Beispielsweise kann man zu dieser Oxidation Jones-Reagens verwenden. Die Verbindung der Formel LXXIII wird aus der Verbindung LXXI oder aus der Verbindung LXXII durch Hydrolyse der Schutzgruppen hergestellt. Diese Hydrolyse erfolgt, wenn man das Ausgangs- 15 material zum Beispiel mit Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure vermischt.
Die Verbindung der Formel LXXIV entsteht aus der Verbindung LXXIII durch Umwandlung des Rests Ri in die Methylgruppe. Dabei wendet man die vorstehend beschriebenen 20 Methoden an. Dann werden die C-15-Epimeren getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält.
Die Verbindung der Formel LXXVI, die der Formel LXXIII entspricht, wenn Ms aus den einzelnen C-15-Epime-ren besteht, kann aus der Verbindung LXXV durch Um- 25 Wandlung der Methylestergruppe in einen Rest Ri hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbindung LXXVI, worin Mis = 0 bedeutet, durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe hergestellt, wobei man die 30 nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die Verbindungen LXXVIII und LXXIX werden aus der Verbindung LXXVI, worin Mis O bedeutet, durch saure bzw. basische
II
Dehydratisierung hergestellt, wobei ebenfalls die nachstehend 35 beschriebenen Methoden zur Anwendung gelangen.
Die Verbindung der Formel LXXVIII kann auch aus der Verbindung LXXVI, worin Rs die Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden, indem man mit Acetanhydrid acetyliert, wobei man ein sehr instabiles PGE-artiges 11,15-Diacetat er- 40 hält, und eine Silikagelchromatographie anschliesst. Das PGE-artige 11,15-Diacetat zersetzt sich dabei spontan zum PGA-artigen 15-Acetat, das hydrolysiert wird unter Bildung des PGA-artigen Produkts LXXVIII. Man kann jedoch auch das 11,15-Diacetat bei Raumtemperatur stehen lassen, wobei 45 eine spontane Zersetzung gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen stattfindet.
Die vorstehenden sauren Dehydratisierungen werden nach bekannten Methoden zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe Pike et al., Proceed- 50 ings of the Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S. 162—163 (1967), und GB-PS 1 097 533. Zu diesen sauren Dehydratisierungen verwendet man Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lö- 55 sungen von Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure sind brauchbar, insbesondere in Gegenwart eines Löslichkeitsver-mittlers wie z. B. Tetrahydrofuran. Bei der Verwendung von Mineralsäuren kann jedoch teilweise Hydrolyse der Estergruppe eintreten. 60
Die vorstehenden basischen Dehydratisierungen oder Doppelbindungswanderungen (das heisst Umwandlung von PGA-Verbindungen in PGB-Verbindungen) erfolgen nach bekannten Methoden zur Dehydratisierung bzw. Doppelbindungswanderung bei bekannten Prostansäurederivaten, siehe 65 Bergstrom et al., Journal of Biological Chemistry 238, 3555 (1963). Als Basen verwendet man solche, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Alkanols. Die Umsetzung in diesem Reaktionsmedium wird solange fortsetzt, bis das Ausgangsmaterial vollständig reagiert hat, was man an der charakteristischen UV-Absorption der PGB-artigen Verbindung bei 278 m fi erkennt.
Bei den obigen Verfahren, die zu C-15-tertiären Alkoholen führen (Rs = Methyl), ist die Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. In diesen Fällen wird daher vorzugsweise die Einführung und Hydrolyse der Schutzgruppen unterlassen. Bestimmte (3RS)-3-Methyllactone gemäss Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)-oder (3R)-Epimeren zerlegt werden. Ist eine solche Trennung möglich, so wird dieser Weg bevorzugt. In den entsprechenden Fällen wird also die Trennung durchgeführt, und Ms bedeutet oder und Mö
oder ch3 OR10 CHs^^)Ri o worin Rio eine Schutzgruppe darstellt. Das Trennverfahren von Schema F (LXIII LXXV) entfällt daher, wenn man die fakultative Trennung der Lactone durchführt.
Wird eine eis-4,5-Didehydro-cis-13-PGFia- oder cis-4,5-Didehydro-ll-deoxy-cis-13-PGFia-artige Verbindung im Verfahren von Schema D angestrebt, so kann man die Wittig-Alkylierung LVI LIX statt mit dem Lactol LVI mit dem Lactol LIII durchführen, wobei man Oxidation, Verätherung und Reduktion gemäss Schema D (LIII LVI) spart.
Schema G zeigt ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 15-Methyl-PG-Verbindungen aus einem Ausgangsmaterial der Formel CI.
Die Verbindung der Formel CI wird wie vorstehend beschrieben dargestellt, und die Verbindung CII wird daraus durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe unter Anwendung an sich bekannter Methoden erzeugt.
DerartigeReduktionen werden nach bekannten Methoden zur Reduktion ringständiger Carbonylgruppen von bekannten Prostansäurederivaten ausgeführt, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Arkiv. Kemi. 19, 563 (1963), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962), und GB-PS 1 097 533. Man verwendet ein beliebiges Reduktionsmittel, das mit Kohlenstoff/Kohlen-stoff-Doppelbindungen und Estergruppen nicht reagiert. Bevorzugt werden Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, und die Metalltrialkoxyborhydride, zum Beispiel Natriumtrimethoxyborhydrid.
Falls erwünscht, werden die Gemische aus a- und /?-Hy-droxy-Isomeren am C-9 nach bekannten Methoden zur Trennung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäurederivate (siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Arkiv. Kemi. 19, 563 (1963), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962), Granstrom et al.,
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Journal of Biological Chemistry 240, 457 (1965), und Green et al., Journal of Lipid Research 5, 117 (1964), in die einzelnen a- und /S-Isomeren zerlegt. Besonders bevorzugte Trennverfahren sind die Verteilungschromatographie (sowohl mit normaler wie umgekehrter Phase), die preparative Dünn- 5 Schichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.
Die Verbindung der Formel CIII wird aus der Verbindung CII durch Oxidation der C-15-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe erzeugt, wobei man für diese Oxidation bekanntlich selektive Reagentien verwendet. Mit Vorteil werden 2,3- 10 Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid (vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, New York, N. Y., S. 215, 637 und 731) eingesetzt.
Die Verbindung der Formel CIV wird aus der Verbin- 15 dung CIII durch Umwandlung der freien Hydroxylgruppen in Silylderivate hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet, siehe z. B. Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1968). Bei dieser Silylierung werden sämtliche Wasserstoffatome von 20 Carboxyl- und Hydroxylgruppen durch Reste —Si(G)3 ersetzt. Man muss somit ausreichend Silylierungsmittel verwenden, damit die Reaktion vollständig abläuft. Falls ein Wasserstoff atom an der Carboxylgruppe vorliegt (das heisst Ri = Wasserstoff), empfiehlt sich die Verwendung eines gros-25 sen stöchiometrischen Überschusses an Silylierungsmittel und verlängerte Behandlung mit dem Silylierungsmittel. Die zur obigen Reaktion erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z. B. Post, «Silicones and Other Silicon Com- 30 pounds», Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y.
(1949).
Die Verbindung der Formel CV wird aus der Verbindung CIV hergestellt, fndem man diese zunächst mit einem Gri-gnard-Reagens der Formel CTfoMgHal, worin Hai Chlor, 35 Brom oder Jod bezeichnet, umsetzt und dann den Grignard-Komplex hydrolysiert, z. B. mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung.
Die Verbindung der Formel CVI wird dann aus der Verbindung CV hergestellt durch Hydrolyse der Silylgruppen mit40 Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure. Zweckmässig verwendet man ein Gemisch aus Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure und einer zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie zum Beispiel Äthanol. Die 45 Hydrolyse ist gewöhnlich innerhalb 2 bis 12 Stunden bei 25° C beendet. Vorzugsweise arbeitet man in inerter Atmosphäre, zum Beispiel in Stickstoff oder Argon.
Die Verbindung der Formel CVII wird aus der Verbindung CVI durch Umwandlung des Rests Ri in eine Methyl- 50 grappe erzeugt. Hierzu wendet man die nachstehend beschriebenen Methoden und Verfahren an.
Die Verbindung der Formel CVIII wird aus der Verbindung CVII durch Trennung der C-15-Epimeren gewonnen, wobei man bekannte Methoden zur Trennung vom C-15- 55 Prostansäureisomeren anwendet, beispielsweise Chromatographie an neutralem Silikagel oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.
Die Verbindung der Formel CIX wird aus der Verbindung CVIII durch Umwandlung der Methylestergruppe in 60 einen Rest Ri hergestellt, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet.
Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung eines PGF0- oder ll-Deoxy-PGF0-artigen Ausgangsmaterials CXXI in die entsprechende PGEz-artige Verbindung durch 65 selektive Silylierung sämtlicher Hydroxylgruppen mit Ausnahme der C-9-Hydroxylgruppe.
Die Verbindung der Formel CXXII wird aus der Verbindung CXXI durch selektive Silylierung der verschiedenen Hydroxylgruppen mit Ausnahme der C-9-Hydroxylgruppe hergestellt. Dabei verwendet man Silylgruppen der Formel —Si(G)3, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Massgabe, dass die einzelnen Reste G gleich oder verschieden sein können. Entsprechende Reagentien und deren Verwendung sind bekannt.
Zur selektiven Silylierung gemäss Schema H werden bekannte Verfahren zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäurederivate angewandt, siehe zum Beispiel US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B) und NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B).
Beispiele für Reste —Si(G)3 sind der Trimethylsilyl-, Di-methyl(tert.-butyl)silyl-, Dimethylphenylsilyl- und Methyl-phenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen und Phenyl- oder substituierte Phenylreste finden sich in vorstehender Beschreibung.
Die Verbindung der Formel CXXIII wird aus der Verbindung CXXII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man bekannte Oxidations-mittel und -verfahren anwendet, z. B. Jones-Reagens.
Die Verbindung der Formel CXXIV wird aus der Verbindung CXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppen gewonnen. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich bei 25° C nach 2 bis 12 Stunden beendet und wird vorzugsweise in einer Atmosphäre aus Inertgas wie Stickstoff oder Argon ausgeführt.
Schema I liefert ein Verfahren zur Umwandlung PGA-artiger Verbindungen in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen der Formeln CXXXII und CXXXVI.
Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI durch selektive katalytische Hydrierung der Doppelbindung im Cyclopentenring hergestellt. Diese Reaktion wird selektiv ohne Beeinflussung der seitenkettenständi-gen Doppelbindung ausgeführt. Man verwendet einen 5- bis 10 °/oigen Palladium- oder Rhodiumkatalysator auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger. Die Umsetzung erfolgt in jedem beliebigen geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthylacetat, Methanol, Äthanol oder Di-äthyläther, bei Temperaturen von —30 bis +50° C und Drucken von Normaldruck oder darüber, die jedoch einige Atmosphären nicht überschreiten.
Die Verbindung der Formel CXXXIII wird aus der Verbindung CXXXI durch Ersatz der freien Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R31 hergestellt.
Diese Schutzgruppe verhindert den Angriff der Hydroxylgruppe durch nachfolgend verwendete Reagentien, insbesondere Reagentien zur Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe. Die Schutzgruppe ist ferner in späterer Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzbar. Zu den als Schutzgruppen R31 geeigneten Resten gehören Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen, der Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrofuranyl-rest und Reste der Formel
—C(Ru)(ORl2)—CH(Rl3)(Rl4),
worin R11, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sowie Silylreste der Formel —Si(G)3, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phe-
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nylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Besonders bevorzugt werden Reaktionstemperaturen im Be-Alkylréste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierten Phe- reich von —10 bis +10° C. Die Oxidation verläuft rasch ünd nylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffato- ist innerhalb einiger Minuten beendet. Die Verbindung men darstellt. CXXXV kann dann in konventioneller Weise isoliert werden,
Die Umwandlungen von Schema I, die den Ersatz eines s z. B. durch Silikagelchromatographie.
Hydroxyl-Wasserstoffs durch eine Schutzgruppe R31 zum Ge- Beispiele für weitere, zu obiger Umwandlung geeigneter genstand haben, werden nach bekannten Methoden ausge- Oxidationsmittel sind Silbercarbonat auf Celite (Chemical führt. Auch die spätere Hydrolyse der Schutzgruppen R31 er- Communications 1102 [1969]), Gemische aus Chromtrioxid folgt nach bekannten Methoden. und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75,
Entspricht die Schutzgruppe der Formel 10 422 [1953] und Tetrahedron Letters, 18,1351 [1962]), tert.-
Butylchromat in Pyridin (Biological Chemical Journal 84, 195 —C(Rn)(ORi2)—CH(Ri3)(Rm), [1962]), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dime-
thylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 89, worin R11, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Be- 5505 [1967]) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodümid und deutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus 15 Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society einem Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem 87, 5661 [1965]).
Vinyläther der Formel Die Verbindung der Formel CXXXVI wird dann aus der
Verbindung CXXXV durch Hydrolyse der Schutzgruppe R31, —C(Rn)(ORi2)=C(Ri3)(Ri4), die wie vorstehend beschrieben durchgeführt wird, hergestellt.
20 Schema J liefert ein Verfahren zur Umwandlung von 15-worin R11, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Be- Hydroxy-13-trans-PG-artigen Verbindungen in 13-cis-PG-deutung besitzen oder aus einer ungesättigten cyclischen oder artige Verbindungen.
heterocyclischen Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen- Die 13-trans-PG-artige Verbindung der Formel CLI ist 1-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, ver- bekannt oder kann nach bekannten Methoden dargestellt gleiche C. B. Reese et al., Journal of the American Chemical 2s werden. So eignen sich z. B. die Methoden der vorangehen-Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei den Schemata zur Herstellung der Verbindung CLI, wenn diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich man die Photoisomerisierung des bicyclischen 3-Oxolactons wie vorstehend am Beispiel des Dihydropyrans beschrieben. weglässt.
Die spätere Hydrolyse der Schutzgruppen R31 erfolgt Die Verbindung der Formel CLII wird aus der Verbin nach bekannten Methoden. Silylgruppen werden leicht nach 30 dung CLI durch selektive Oxidation der C-15-Hydroxylgrup-bekannten Verfahren zur Überführung von Silyläthern und Pe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man die in Verbindung Silylestern in Alkohole und Carbonsäuren entfernt, siehe mit Schema G beschriebenen Methoden anwendet.
Pierce, loc. cit., insbesondere S. 447. Ein geeignetes Reak- Die Verbindung der Formel CLIII wird dann aus der tionsmedium besteht in einem Gemisch aus Wasser und zur Verbindung CLII durch Photoisomerisierung der 13-trans-Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden 35 Bindung zur 13-cis-Bindung erhalten, wobei man die vorste-Mengen eines mit Wasser mischbaren organischen Verdün- hend beschriebenen Methoden zur Photoisomerisierung der nungsmittels. Durch Zusatz einer katalytischen Menge einer bicyclischen 3-Oxolactone verwendet.
organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse Die Verbindung der Formel CLIV wird aus der Verbin-
beschleunigt. Die zur Hydrolyse erforderliche Zeit wird teil- dung CLIII durch Silylierung der freien Hydroxylgruppen weise durch die Temperatur bestimmt. Mit einem Gemisch 40 hergestellt, wobei man z. B. die vorstehend, z. B. in Schema aus Wasser und Methanol benötigt man bei 25° C gewöhn- G, beschriebenen Silylierungsmittel verwenden kann und nach lieh mehrere Stunden, bei 0° C werden mehrere Tage erfor- bekannten Verfahren vorgeht, vergleiche den obigen Litera-derlich. turnachweis.
Zur Hydrolyse der verschiedenen anderen Schutzgruppen Die Verbindung der Formel CLV wird aus der Verbin-
R31 werden mild saure Bedingungen angewandt. 45 dung CLIV nach den bereits beschriebenen Verfahren zur
Die Verbindung der Formel CXXXFV wird aus der Ver- Umwandlung einer Oxogruppe in einen Rest Ms und Um-bindung CXXXIII durch Reduktion mit Reduktionsmitteln Wandlung des Rests Ms in einen Rest Mi hergestellt. Dement-hergestellt, die selektiv die ringständige Doppelbindung und sprechend wendet man die vorstehend beschriebenen Reduk-die C-9-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduzieren, ohne tionsverfahren an zur Umwandlung der 15-Oxoverbindung Doppelbindungen der Seitenkette anzugreifen. Zu diesem 50 CLIV zur 15-Hydroxyverbindung CLV, Hydroxyalkylierungs-Zweck verwendet man mit Erfolg ein Alkalimetallborhydrid, verfahren zur Umwandlung der 15-Hydroxyverbindung in zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid in die 15-Methoxyverbindung und Oxoalkylierung in der Seiten-wässriger Lösung. Die Umsetzung erfolgt bei etwa —20° C kette zur Umwandlung der Verbindung CLIV in die 15-Me-und ist nach wenigen Minuten beendet. thylverbindung CLV (z. B. mit einem Grignard-Reagens
Die Verbindung der Formel CXXXV wird aus der Ver- 55 oder Trimethylaluminium).
bindung CXXXIV mit einem Oxidationsmittel, wie zum Bei- Die Verbindung der Formel CLVI wird aus der Verbin-
spiel Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure), hergestellt, dung CLV durch Hydrolyse der Silylgruppen hergestellt, wo-vergleiche Journal of the Chemical Society 39 (1946). Man bei man die in Verbindung mit Schema H beschriebenen verwendet einen geringen stöchiometrischen Überschuss Methoden anwendet.
über die zur Oxidation einer einzigen Hydroxylgruppe erfor- 60 Nach den Verfahrensstufen der obigen Schemata erhält derliche Menge. Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton. man aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive Die Reaktionstemperaturen sollten nicht oberhalb etwa 0° C PG-artige Produkte. Werden razemische Zwischenprodukte liegen, und der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei —10 eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese können bis —50° C. Ein zu obigem Zweck besonders geeignetes als Razemate verwendet werden oder gegebenenfalls nach Reagens ist Collins-Reagens (Chromtrioxid in Pyridin), ver- 65 bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren gleiche J. C. Collins et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968). zerlegt werden. Die razemische Form einer PG-artigen freien Als Verdünnungsmittel eignet sich Methylenchlorid, die Re- Säure wird beispielsweise in die d- und 1-Form zerlegt, indem aktionstemperaturen liegen vorzugsweise unterhalb 30° C. man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch ak-
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tiven Base (z. B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, die in bekannter Weise (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der einzelnen diastereomeren Salze ) getrennt werden können. Die optisch aktive Säure kann dann in an sich bekannter Weise aus 5 dem Salz zurückgewonnen werden.
Bei sämtlichen obigen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen der obigen Schemata von Ausgangsmate- 10 rialien und Verunreinigungen durch eine dünnschichtenchro-matographisch verfolgte Silikagelchromatographie abgesondert.
Wie bereits erwähnt, führen die obigen Verfahren unterschiedlich zu Säuren (Ri = Wasserstoff) oder zu Estern. J5
Hat man ein Alkylester erhalten und wünscht eine Säure, so werden bekannte Verseifungsverfahren für PGF-artige Verbindungen eingesetzt.
Bei den Alkylestern von PGE-artigen Verbindungen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in 2o die Säuren angewandt werden, falls die Verseifungsverfahren eine Dehydratisierung des Prostaglandin-Analogen verursachen würden, siehe die US-PS 3 761 356.
Hat man eine Säure erzeugt und wünscht einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester, so erfolgt die Veresterung 25 zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff. Mit Diazomethan beispielsweise werden die Methylester erhalten. Analog erhält man beispielsweise mit Diazoäthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthyl-hexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und 30 Decylester. Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan ergeben die Cyclohexyl- und Benzylester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyl- 35 äther, mit der Säure umsetzt, die zweckmässig im gleichen oder in einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt.
Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. 40 Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte vorzugsweise nicht länger als zur gewünschten Veresterung nötig dauern, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach45 bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z. B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389—394 (1954).
Eine weitere Methode zur Herstellung von Alkyl-, Cyclo-alkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der 50 freien Säure in das Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyl-jodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phen-äthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenyl-ester stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, die vom jeweiligen aromatischen Alkohol und der freien PG-artigen Säure ausgehen, wobei sich diese Verfahren hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.
Gemäss einem Verfahren wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, dieses wird mit Pivaloyl-halogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt und letzteres
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wird mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt. Anstelle des Pivaloylhalogenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsul-fonylhalogenid wie z. B. p-Toluolsulfonylchlorid verwenden, vergleiche die BE-PSS 775 106 und 776 294 (Derwent Farmdoc Nos. 33705T und 39011T).
Ein weiteres Verfahren verwendet das Kupplungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 231—236, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Die PG-artige Verbindung wird mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:
(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-artigen Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und
(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem betreffenden aromatischen Alkohol.
Das erwähnte gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen im Bereich von —40 bis +60° C, vorzugsweise bei —10 bis +10° C, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend rasch ist und Nebenreaktionen trotzdem minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuss eingesetzt, beispielsweise in 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol der PG-artigen Verbindung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid und Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin. Das gleichzeitig entstehende Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch vor der nächsten Stufe nicht entfernt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt, um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach bekannten Methoden vom Produkt abgesondert, z. B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Katalysator der Veresterung, sondern auch als zweckmässiges Lösungsmittel. Beispiele für weitere brauchbare tertiäre Amine sind N-Me-thylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Di-methylanilin. 2-Methylpyridin und Chinolin können ebenfalls mit Erfolg verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark behindertes Amin, wie z. B. 2,6-Dimethyllutidin, ist wegen des langsamen Reaktionsablaufs nicht brauchbar.
Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30° C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.
Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z. B. durch Silikagelchromatographie.
Feste Ester werden in eine frei fliessende kristalline Form überführt, indem man sie aus verschiedenen Lösungsmitteln einschliesslich Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton kristallisiert, eine gesättigte Lösung des Esters im Lösungsmittel abkühlt oder eindunstet oder indem man ein mischbares Nicht-Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser, zugibt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann sie auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch Erwärmen auf etwa 75° C trocknen. Die Kristalle sind für zahlreiche Verwendungen gewöhnlich rein genug, können jedoch auf gleiche Weise
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umkristallisiert werden, wobei die Reinheit nach jeder Um- anhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25° C
kristallisierung erhöht wird. beträgt die Reaktionszeit 12 bis 24 Stunden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren in Form der Das carboxyacylierte Produkt wird nach konventionellen freien Säuren hergestellten erfindungsgemässen Verbindungen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise werden in pharmakologisch zulässige Salze überführt, indem 5 wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, das re-
man sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorga- sultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem nischen oder organischen Basen, für die Beispiele vorstehend Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat genannt wurden, neutralisiert. Diese Umwandlung kann nach wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewon-
verschiedenen bekannten Verfahren erfolgen, die zur Herstel- nen. Es wird dann in konventioneller Weise gereinigt, zweck-lung von anorganischen, das heisst Metall- oder Ammonium- io massig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.
salzen allgemein geeignet sind. Die Wahl des Verfahrens . In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorp-hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften des herzu- tionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-stellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes an-sich gewöhnlich, die erfindungsgemässe Säure in Wasser zu gegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultralösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, 15 violett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Carbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanz-Salz enthält. Mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, Natriumbicarbonat beispielsweise erhält man eine Lösung A-60D oder T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetrades Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder bei methylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenom-Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger 20 men. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt foku-Polarität, z. B. eines niederen Alkanols oder eines niederen sierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz. HOB oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungs- LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes ange-gemässe Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger geben, wurden Trimethylsilylderivate verwendet.
oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind 25 Das Sammeln chromatographischer Eluatfraktionen wur-
Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther de begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der Säule und Benzol. Dann wird der Lösung mindestens eine stöchio- erreicht hat.
metrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechen- Das bei den Dünnschichtenchromatogrammen verwendete den Amins zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essig-so wird es gewöhnlich nach Zusatz eines mischbaren Verdün-30 säure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:
nungsmittels niedriger Polarität oder beim Einengen in fester 100 (M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,
Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein 257 [1966]).
Überschuss leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Skellysolve B ist ein Gemisch isomerer Hexane.
Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Unter Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das
Mengen. 35 Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Frak-
Salze mit einem quaternären Ammonium als Kation wer- tionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm den hergestellt, indem man eine erfindungsgemässe Säure mit das reine Produkt (das heisst frei von Ausgangsmaterial und der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Verunreinigungen) enthalten.
Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder anschliessend das Wasser abdunstet. 40 Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Die spezifischen Drehungen [a] wurden für Lösungen erfindungsgemässen Säuren oder Ester werden in niedere AI- einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raum-
kanoate überführt, indem man eine Verbindung mit freier temperato mit einem automatischen Polarimeter Perkin-El-
Hydroxylgruppe mit einem Carboxyacylierungsmittel umsetzt, mer Modell 141 bestimmt.
vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbon- 45
säure, das heisst einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlen- Ausgangsstoff-Beispiele 1—3
Stoffatomen. Mit Essigsäureanhydrid beispielsweise erhält „ „ „. , , „
man das Acetat. Entsprechend ergeben Propionsäureanhydrid, 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsauredimethyl-
Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid die entspre- .. ..
Ch~oÄ»S wird zweckmässig durchgeführt, " (C.H,)-CHr-C(CH.)^-CH^-P-(OCH,),
indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin 125 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei 0° C
oder Triäthylamin miteinander vermischt. Man verwendet unter Kühlung (mit einem Eis/Methanolbad) 625 ml n-Butyl-
einen wesentlichen Überschuss des Anhydrids von Vorzugs- 55 lithium in Hexan zugetropft. Zur resultierenden Lösung wer-
weise etwa 10 bis etwa 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hy- den unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure zugetropft. Dieses droxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Re- Gemisch wird dann bei 0° C 90 Minuten gerührt und an-
aktionsverdünnungs- und -lösungsmittel. schliessend auf —15° C abgekühlt. Dann werden 60 ml Ben-Auch ein inertes organisches Lösungsmittel (z. B. Dioxan) zylchlorid unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zuge-
kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man genü- 60 geben, dass die Reaktionstemperatur unterhalb —5° C bleibt,
gende Mengen des tertiären Amins, um sowohl die bei der Das resultierende Gemisch wird sodann 4 Stunden bei Raum-
Reaktion gebildete Carbonsäure wie auch in der Hydroxyl- temperatur gerührt und anschliessend mit Diäthyläther und
Verbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die or-
neutralisieren. ganische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung ge-Die Carboxyacylierungsreaktion wird vorzugsweise im Be- 65 waschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird im reich von etwa 0 bis etwa 100° C ausgeführt. Die Reaktions- Vakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man die 2,2-Di-
zeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur, der methyl-3-phenylpropionsäure.
Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acet- B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäss Teil A und
625 797
42
82 g Thionykhlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, anschliessend wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, so dass sämtliche Spuren von Thionylchlorid entfernt werden. Bei der 5 Destillation des Rückstands erhält man 48,2 g 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionylchlorid.
C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonsäuredime-thylester in 600 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei —75° C unter Rühren 312 ml einer 1,6-molaren Lösung jo von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 55° C bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, 15 dass die Reaktionstemperatur unterhalb —60° C bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 2 Stunden bei —75° C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei man die Haupt- 2o menge des Tetrahydrofurans entfernt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 3:1) und einer kalten verdünnten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der 25 Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, dabei erhält man 54 g der Titelverbindung vom F. 48—50° C.
Beispiel 4
3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3-oxo-4,4-difluor-l-cis- 30 octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-j'-lacton (Formel XXIII: R7 = n-Butyl, Ri6 = Benzoyloxy, R3 und R4 von Lx = Fluor, Y = eis—CH=CH)
Vergleiche Schema A
35
A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumäthylat in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 3,3-Difluor-2-oxo-heptylphosphon-säuremethylester in 75 ml Benzol zugegeben, worauf mit 50 ml Benzol nachgespült wird. Die Lösung wird 30 Minuten bei 40 5° C gerührt, dann werden 22,1 g kristallines 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-carboxaldehyd-la-cyclopentanessigsäure-7-lacton rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essig- 45 säure zugegeben und das Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Celite und 500 ml Wasser werden zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 30 ml (etwa 33 g) gesättigter Kaliumjodidlösung. Das Gemisch (das einen hellgelben Niederschlag aus Thalliumjodid enthält) wird etwa 50 45 Minuten gerührt, dann durch eine Schicht aus Celite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Ka-liumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck ein- 55 geengt, wobei man 33,6 g eines Öls erhält, das an 600 g Silika-gel chromatographiert wird, welches mit 20 % Äthylacetat in Cyclohexan gepackt ist. Beim Eluieren erhält man unter Auffangen von 500-ml-Fraktionen mit 2 Liter 20 % Äthylacetat in Cyclohexan, 21 25 % Äthylacetat in Cyclohexan und 41 60 30 «/o Äthylacetat in Cyclohexan 20,3 g Rohprodukt, aus dem beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in Pentan (2:1) 13,3 g 3ct-Benzoyloxy-5et-hydroxy-2/?-(3-oxo-4,4-difluor-trans-1 -octenyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-7-lacton erhalten werden. 6S
Dieses Produkt kann auch hergestellt werden, indem man 3 g 3a-Benzoyloxy-2/?-carboxaldehyd-5a-hydroxyd-la-cyclo-pentanessigsäure-y-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer
Lösung von 6,69 g 2-Oxo-3,3-difluorheptylphosphonsäure-dimethylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zugibt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25° C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1) eluiert wird.
B. Eine Lösung von 16,3 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 11 Aceton (die durch Hindurchleiten von Stickstoff bewegt wird) wird 3 Stunden in einem photochemischen Reaktor (Rayonot RPR-208, 8 Lampen), dessen Photoemissionsspektrum eine wesentliche Intensität bei einer Wellenlänge von 3500 Angström oder nahe daran zeigt, bestrahlt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an 1,5 kg Silikagel chromatographiert, das in 10 % Äthylacetat in Cyclohexan gepackt ist. Eluiert wird unter Auffangen von 1,5-1-Fraktionen mit 4,5110 %>, 15 %, 20 <Vo, 25 %>, 30 %>, 35 %> bzw. 40 % Äthylacetat in Cyclohexan. Dabei werden 12,5 g Ausgangsmaterial und 4,2 g rohes 3a-Benzoyloxy-5a-2/?-(3-oxo-4,4-difluor-cis-l-octenyl)-lcc-cyclo-pentanessigsäure-y-lacton erhalten. Die weitere chromatographische Reinigung ergibt 3,85 g reines cis-Isomer als schwach gelbes Öl, Rf = 0,17 (33 % Äthylacetat in Cyclohexan); UV-Absorptionsspektrum À max. bei 231 nm; e = 2100. Das IR-Spektrum zeigt Absorptionen bei 1775, 1720, 1620, 1600, 1585,1495,1450,1315,1275,1225,1175,1115,1075,1045, 1025,1000 und 715 cm-1; das NMR-Spektrum einer Deu-torochloroformlösung zeigt Absorptionen bei 7,79, 7,45, 6,63, 6,29, 5,32, 5,07 und 3,97 <5.
Die Verbindung 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/S-[3-oxo-4-(p-fluorphenoxy)-cis-l-butenyl]-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton beispielsweise zeigt NMR-Absorptionen (Deutorochlo-roformlösungen) bei 3,75—4,25, 4,53, 4,8—5,5, 6,11, 6,57, 6,6—7,2 und 8,15 <5. Die hier beschriebenen PGFa-, PGE-, PGF^-, PGA- und PGB-Analogen werden aus der Verbindung der Formel XXIII, bei welcher die C-3-Stellung des Cyclopentanrings durch einen Benzoyloxyrest substituiert ist, wie vorstehend beschrieben (Beispiel 4) hergestellt.
Ebenso werden zur Herstellung von erfindungsgemässen ll-Deoxy-PGFa-, 11-Deoxy-PGE- und ll-Deoxy-PGF^-arti-gen Verbindungen brauchbare Zwischenprodukte nach der Vorschrift von Beispiel 4 erhalten, wobei jedoch das Ausgangsmaterial in 3-Stellung unsubstituiert ist, das heisst aus einem 5<x-Hydroxy-2/?-carboxaldehyd-la-cyclopentanessig-säure-y-lacton besteht. Man erhält auf diese Weise 5a-Hy-droxy-la-cyclopentanessigsäure-y-lactone mit den verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 4 beschriebenen 2/?-Seitenket-ten, die in gleicher Weise wie die 3a-Benzoyloxyverbindungen in den Verfahren der folgenden Beispiele brauchbar sind zur Herstellung der den dortigen PGF0-, PGE- oder PGF^-arti-gen Verbindungen entsprechenden ll-Deoxy-PGFa-, PGE-und PGF^-artigen Verbindungen.
Beispiel 5
3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-[(3S)-3-hydroxy-cis-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton (Formel XXIV: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Rs und Rö von Ms = Wasserstoff, R7 = n-Pentyl, R16 = Benzoyloxy, Y = eis—CH=CH) oder dessen (3R)-Hydroxy-Epimer
2,86 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 12,6 g wasserfreiem Zinkchlorid in 78 ml Dimethyläther in Äthylenglycol (Glyme) zugegeben, während mit einem Eisbad gekühlt wird. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf —20° C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 8,0 g 3a-Ben-
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zoyloxy-5a-hydroxy-2/M3-oxo-cis-l-octenyl)-la-cyclopentan-essigsäure-y-lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 80 ml Glyme im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Sodann wird noch 24 Stunden bei —20° C gerührt, dann werden vorsichtig 60 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5 Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Chromatogra- io phieren an 900 g mit 1 °/o Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel unter Eluieren mit 1 bis 15 % Aceton in Methylenchlorid die epimer reine Titelverbindung ergibt (2,17 g des 3S-Epimeren und 5,1 g des 3R-Epimeren).
Das 3S-Epimer zeigt UV-Absorption bei 1 max. 230 nm 15 (e 1300, 580); IR-Absorptionen bei 3530, 3460, 1755, 1715, 1705, 1600, 1585,1495,1315, 1280, 1235,1170,1125,1075, 1035, 975, 910 und 710 cm-1; NMR-Absorptionen in CDCh bei 4,2, 4,7, 4,86—5,82, 7,18—7,63 und 7,8—8,15 6.
Das 3R-Epimer zeigt UV-Absorption bei X max. 2o
230 nm (s 12 560); NMR-Absorptionen (in CDCk) bei 4,2— 4,7, 4,86—5,82, 7,18—7,63 und 7,8—8,15 <5.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5 zur Herstellung von 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-[(3R)-3-hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-cis-l-butenyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'- 2s lacton und dessen 3S-Epimer aus der entsprechenden 3-Oxo-Ausgangsverbindung, so findet man folgende physikalische Konstanten: 3S-Epimer: Rf =0,52 (Äthylacetat/Skellysolve B 3:1); 3R-Epimer: Rf = 0,29 (Äthylacetat/Skellysolve B 3:1). Für jedes Epimer werden NMR-Absorptionen (in Deutoro- 30 Chloroform) bei 3,8—4,0, 4,5—6,0, 6,65—7,15, 7,2—7,6 und 7,85—8,1 <5 beobachtet.
Beispiel 6
3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-[(3R)-3-methoxy-cis-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton (Formel XXIV: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Ms =
H Ì)CH3,
R7 = n-Pentyl, Ri6 = Benzoyloxy, Y = eis— CH=CH—) oder dessen 3(S)-Epimer Vergleiche Schema A
890 ml trockenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9° C abgekühlt. Dann wird eine Toluollösung von Trimethyl-aluminium (60 ml) im Verlauf von 4 Minuten zum resultierenden Gemisch zugegeben, anschliessend wird IV2 Stunden bei 20 bis 25° € gerührt und dann auf 10° C abgekühlt. Sodann werdetr langsam 370 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bleibt. Nach V2 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der Füterkuchen wird mit dem Äthylace-tat/Wasser-Lösungsmittel gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 20 g eines Öls erhält, welches an 1 kg Silikagel chromatographiert wird, das mit 10 % Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 10 bis 16 °/o Äthylacetat in Skellysolve B (181) und 28 % Äthylacetat in Skellysolve B (81) erhält man die Titelverbindung. Die gemäss Dünnschich-tenchromatogramm das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, wobei 5,3 g im wesentlichen reines 3S-Epimer erhalten werden. Beim erneuten Chromatographieren in obiger Weise werden 3,9 g im wesentlichen reines 3R-Epi-mer gewonnen.
Unterlässt man die vorstehend beschriebene chromatographische Trennung, so wird das durch die Alkylierung mit Trimethylaluminium gewonnene 3RS-Epimerengemisch in hoher Ausbeute als prostaglandinartiges Produkt erhalten.
Beispiel 8
5a-Hydroxy-2/?-[(3R)-3-hydroxy-cis-l-octenyl]-la-cyclo-
pentanessigsäure-y-lactol-Bis-tetrahydropyranyläther (Formel XXVII: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, M6 =
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Ein Gemisch aus 3,6 g des (3R)- oder (3S)-Reaktionspro-dukts gemäss Beispiel 5, 4,0 g Süberoxid in 50 ml Methyljodid und 150 ml Benzol wird unter Rühren 18 Stunden am Rück-fluss erhitzt. Dann wird das resultierende Gemisch abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat J() wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromato-gramm die reine Titelverbindung enthalten, vereinigt werden. Dabei erhält man das 3R- bzw. 3S-Epimer.
Für das 3R-Epimer werden NMR-Absorptionen bei 3,21, 3,8—4,2, 4,9—5,6, 7,25—7,7 und 7,9—8,2 S beobachtet.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Lacton-Ausgangsmaterials durch die im An-schluss an Beispiel 5 erwähnten 3-Hydroxylactone, so erhält man die entsprechenden 3-Methoxy-Produkte.
55
60
Beispiel 7
3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-[(3R)-3-hydroxy-3-methyl-cis-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-v-lacton
Vergleiche Schema A 65
Eine Lösung von 18 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3-oxo-cis-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-?'-lacton in
H 0THP,
R7 = n-Butyl, Ris = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y = eis— CH=CH—) und dessen 3S-Epimer Vergleiche Schema A
A. Eine Lösung von 5 g des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 5 in 150 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 2,02 g Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse angibt, dass die Solvolyse beendet ist (etwa IV2 Stunden). Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck abgedunstet. Der Rückstand wird mit 250 ml Äthylacetat, 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 8 g Kaliumbisulfat geschüttelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 125 ml Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird in Chloroform gelöst und mit wenigen Kristallen p-Toluolsul-fonsäure versetzt. Sobald die Dünnschichtenchromatographie die Beendigung der Reaktion anzeigt (etwa 2 Stunden), wird das Gemisch mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches an Silikagel chromatographiert wird, das mit 1 %> Äthanol in Methylenchlorid gepackt ist. Dabei werden 3 g des deacylier-ten Lactons erhalten.
B. Eine Lösung von 1,57 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 38 ml Methylenchlorid (das 2,5 ml Dihydropyran und 100 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 23 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das sodann an 200 g Silikagel chro-
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matographiert wird, welches mit 1 % Aceton in Methylenchlorid gepackt ist. Beim Eluieren mit 1 bis 10 %> Aceton in Methylenchlorid erhält man 1,7 g des Bis-tetrahydropyranyl-derivats des Lactons gemäss Teil A.
C. Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 5 20 ml Toluol wird auf —70° C abgekühlt, dann werden langsam 10 ml 10 «/oige Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei —70° C gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 30 Minuten). Dann 10 wird das Kühlbad entfernt und langsam werden 9 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran und Wasser (2:1) zugesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wird durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die ver- I5 einigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,57 g der Titelverbindung erhält, Rf = 0,27 (Äthylacetat in Cyclohexan 1:1).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-[(3R)- oder (3S)-3-hydroxy-3- 20 methyl-cis-1 -1 octenyl] -1 a-cycIopentanessigsäure-/-lacton als Ausgangsmaterial, so erhält man den entsprechenden Bis-te-trahydropyranyläther.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit 1,47 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2y?-[4-(p-fluorphenoxy)-(3S)- 25 hydroxy-cis-l-butenyl]-la-cyclopentanessigsäure-/-lacton als Ausgangsmaterial, so erhält man 0,64 g des entsprechenden Bis-tetrahydropyranyläthers.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 4 als Aus- 30 gangsmaterial, so erhält man das 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-[(3S)-4,4-difluor-3-hydroxy-cis-l-octenyl]-la-cyclopentan-essigsäure-y-lacton und dessen (3R)-Epimer.
Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird ferner der 3a,5a-Dihydro-2/?-[(3S)-3-hydroxy-4,4-difluor-cis-l-octenyl]-la- 3J cyclopentanessigsäure-y-lactol-Bis-tetrahydropyranyläther aus dem entsprechenden acylierten Lacton hergestellt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit dem Reaktionsprodukt von Beispiel 6, so erhält man
(a) 2,36 g 3a,5a-Dihydroxy-2/?-[(3R)-3-methoxy-cis-l- 40 octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-j'-lacton aus 3,95 g Ausgangsmaterial, NMR-Absorptionen bei 3,31, 3,7—4,25, 4,81—5,15 und 5,15—5,75 <5;
(b) 2,98 g 5a-Dihydroxy-2/?-[(3R)-3-methoxy-cis-l-oc-
tenyll-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton-tetrahydropyranyl- 45 äther aus 2,36 g des Produkts gemäss Teil (a) und
(c) 3,12 g 3a,5a-Dihydroxy-2/?-[(3R)-3-methoxy-cis-l-oc-tenyl]-la-cyclopentanessigsäure-"/-lactol-tetrahydropyranyl-äther aus 2,98 g des Produkts gemäss Teil (b).
50
Beispiel 9
3-Oxa-cis-13-PGFia-ll,15-bis-(tetrahydropyranyl)äther-methylester
(Formel XXXV: h = 1, R3 und R4 von Li = Wasserstoff, 55
Ma =
H OTHP,
Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Ri6 = Tetrahydropyranyloxy,
Y = eis—CH=CH—) oder dessen 15-Epimer 60
Vergleiche Schema B
A. 10,0 g der Titelverbindung von Beispiel 8 werden in 150 ml absolutem Äthanol (das 3 Tropfen Essigsäure enthält) gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g Carbäthoxymethylen-triphenylphosphoran zugegeben und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck auf etwa 35 ml eingeengt, mit Eis und verdünnter Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther auf geschlämmt und die Aufschlämmung wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der einer Silikagelchromatographie unterworfen wird, wobei man mit 20 bis 40 % Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Dabei erhält man den 2,3,4-trinor-cis-13-PGF2a-äthylester-bis(tetrahydropyranyl)-äther.
B. Das Reaktionsprodukt der Stufe A wird mit 0,3 g 5 %»-igem Palladium/Kohle-Katalysator in 30 ml Äthylacetat vermischt und bei Normaldruck hydriert. Sobald etwa 41 ml Wasserstoff verbraucht wurden, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2,3,4-trinor-cis-13-PGFia-äthylester-bis(tetra-hydropyranyl)-äther erhält.
C. 1,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Stufe B in 30 ml Diäthyläther werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Diäthyläther zugegeben. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 10 Minuten. Das Gemisch wird dann 2 Stunden am Rückfluss gekocht und danach abgekühlt und vorsichtig mit 0,35 ml Wasser zersetzt. Dann werden 0,35 ml 15 %>ige wässrige Natriumhydroxidlösung und anschliessend 1 ml Wasser zugegeben. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4-trinor-cis-13-PGFia-bis-tetrahydropy-ranyläther erhält.
D. 1,7 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C in 15 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran werden mit 2,28 ml 1,6-molarer n-Butyllithiumlösung in Hexan unter Rühren und Kühlung versetzt. Nach 5 Minuten werden 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Die resultierende Lösung wird unter Rühren auf 0° C abgekühlt, dann werden 0,7 g Li-thiumchloracetat zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0° C und 22 Stunden bei etwa 25° C gerührt, dann wird die resultierende Lösung mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit einer kalten Lösung aus 3 ml konzentrierter Salzsäure in
50 ml Wasser angesäuert und sofort mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Auf diese Weise erhält man den 3-Oxa-cis-13-PGFi0-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther.
E. Zur obigen Lösung wird Diazomethan in Äther im Überschuss zugegeben und nach wenigen Minuten wird überschüssiges Reagens mit Essigsäure zerstört. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat und Skellysolve B eluiert. Dabei werden die Titelverbindungen erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung des (3S)-Ausgangsmaterials, so erhält man das entsprechende 15-epi-Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung der im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so werden die entsprechenden Produkte erhalten. Bei denjenigen im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen, deren C-3-Stellung im Cyclopentanring unsubsti-tuiert ist, erhält man die 11-Deoxy-Produkte mit nicht ver-ätherter C-ll-Stellung. Verwendet man die im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen 3-Methoxylactone, so erhält man die entsprechenden prostaglandinartigen Produkte mit Methoxy-substituierter C-15-Stellung.
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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Auslassen der Verätherungsstufe (Teil E), so erhält man die obigen Verbindungen in Form der freien Säure.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des Lithiumchloracetats in Teil D durch Li- s thiumchlorpropionat oder Lithiumchlorbutyrat, so erhält man die entsprechenden 3-Oxo-PGFi0-artigen Produkte, worin h die Zahl 2 oder 3 bedeutet. Ferner erhält man mit den verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen bei Verwendimg obiger Chloralkanoate anstelle des Li- io thiumchloracetats die entsprechenden 3-Oxa-cis-13-PGFia-artigen Produkte, worin h die Bedeutung 2 oder 3 hat.
Beispiel 10
5-Oxa-cis-13-PGFia-methylester-ll,15-bis-(tetrahydro-pyranyl)äther
(Formel XLIII: g = 2, R3 und R.4 von Li = Wasserstoff, Me =
H QTHP,
Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Ris = Tetrahydropyranyl-oxy, Y = eis—CH=CH—) oder dessen 15-Epimer Vergleiche Schema C
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A. Ein Gemisch aus 6,3 g der Titelverbindung gemäss Beispiel 8 und 50 ml 95 °/oigem Äthanol wird bei 0° C mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser, die im Verlauf von 1 Minute zugegeben wird, behandelt. Das resultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei 0° C gerührt und anschliessend mit 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4,5,6-pen-tanor-eis-13-PGFi0-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält.
B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-Butylat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° C unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 30 ml4j) Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird
5 Minuten bei 0° C gerührt, dann werden 5 ml 4-Brombutter-säure-trimethylorthoester zugesetzt. Sodann wird noch 2 Stunden bei 0° C und 16 Stunden bei etwa 25° C gerührt. Zu diesem Gemisch werden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tert.-Butylat zugegeben und das resultierende Gemisch wird 20 Stunden gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wird dann bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther/Methylenfluorid (3:1) geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in
6 ml Methanol von 0° C gelöst und die Lösung wird mit
15 ml kaltem Wasser, das 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthält, behandelt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei 0° C gerührt, dann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titel Verbindungen erhält.
C. Der 4-Brombuttersäure-trimethylorthoester wird wie folgt dargestellt (siehe S. M. McEldian et al., Journal of the American Chemical Society 64, 1825 (1942): Ein Gemisch 6J aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 150 ml Diäthyläther wird bei 0° C unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Dann wird das Gemisch weitere 4 Stunden
45
50
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bei 0° C gerührt und mit 100 ml Hexan versetzt. Das ausgefällte Iminoester-hydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyläther/Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird dann in 250 ml Diäthyläther mit 150 ml Methanol und 25 ml Orthoameisensäureester unter Rühren bei etwa 25° C 24 Stunden behandelt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 10° C abgekühlt und die organische Lösung wird vom dabei entstandenen Ammoniumbromid abgesondert. Dann werden 100 ml Diäthyläther zugegeben, die resultierende Lösung wird sofort und rasch mit einer eiskalten Lösung aus 20. g Kaliumcarbonat und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Pyridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit 150 ml Benzol verdünnt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei man den 4-Brombut-tersäureorthoester erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Teil C, jedoch unter Verwendung von 5-Brompentanonitril oder 6-Bromhexano-nitril, so erhält man die Trimethylorthoester der 5-Brom-pentansäure oder 6-Bromhexansäure.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem entsprechenden (3R)-Lactol, so wird das 15-epi-PGFia-artige Produkt erhalten.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 10 mit den verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen, so erhält man die entsprechenden 5-Oxa-cis-13-PGFia-artigen Produkte. Bei den Lactolen, deren C-3-Stel-lung im Cyclopentanring unsubstituiert ist, erhält man ein PGFia-artiges Produkt, das in C-ll-Stellung nicht veräthert ist. Aus Lactolen, deren C-3-Stellung der Seitenkette eine Methoxygruppe aufweist, entstehen 3-Oxa-cis-13-PGFia-ar-tige Produkte, die keine Tetrahydropyranyläthergruppe in C-15-Stellung enthalten.
Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 10 bei Verwendung der Orthoester der 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure die entsprechenden 5-Oxa-cis-13-PGFi0-artigen Produkte erhalten, bei welchen g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Beispiel 11
4-Oxa-cis-13-PGFia-ll,15-bis(tetrahydropyranyl)äther (Formel LVIII: h = 1, R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Me = ^
H OTHP,
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Ris = Tetrahydropyra-nyloxy, Y = eis—CH=CH—)
Vergleiche Schema D
A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyl-triphenyl-phosphoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf —15° C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml n-Bu-tyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 10 g 3a,5a-Dihydroxy-2/?-[(3R)-3-hydroxy-cis-l-octenyl]-la-
cyclopentanacetaldehyd-7-lactol-bis-(tetrahydropyranyl)äther
(siehe Beispiel 8) in 90 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird unter Erwärmen auf 25° C IV2 Stunden gerührt, dann wird die resultierende Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der getrocknete Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan/Äthyl-acetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschich-tenchromatogramm das reine Produkt der Formel LH enthalten, werden vereinigt.
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46
B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66 %iger wässriger Essigsäure bei etwa 57° C 2V2 Stunden hydrolysiert. Dain wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird er- 5 neut eingeengt. Schliesslich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben das «5-Lactol der Formel LIII. 10
C. Silberoxid wird zubereitet, indem man 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml einer 2n-Natriumhydroxid-lösung zutropft, wobei sich ein Niederschlag bildet. In einem Eiswasserbad wird zu dem Niederschlag 1 g des Ö-Lactols gemäss Teil B in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach be- 15 endeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Reaktion gemäss Dünnschichtenchromatogramm (Chloroform und Methanol 9:1) beendet ist, wird das reine Produkt abfiltriert, das Filtrat wird mit Diäthyläther extra- 20 hiert. Die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10 %iger Kaliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von weniger als 2 angesäuert. Dann wird das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa- 25 sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton der Formel LIV erhält.
D. Das gemäss Teil C erhaltene Lacton LIV wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil B, in den Bis-tetrahydro- 30 pyranyläther überführt.
E. Die gemäss Teil D erhaltene Verbindung der Formel LV wird dann gemäss dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C, zum entsprechenden <5-LactoI-bis-tetrahydropyranyIäther reduziert.
F. Das gemäss Teil E erhaltene Lactol LVI wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 10, Teil A, in den primären Alkohol der Formel LVII umgewandelt.
G. Die Verbindung der Formel LVIII wird aus der Verbindung LVII durch Veräthern der primären Hydroxylgruppe40 nach dem Verfahren von Beispiel 10, Teil B, hergestellt, wobei man jedoch den 4-Brombuttersäure-trimethylorthoester durch 3-Brompropionsäure-Trimethylorthoester ersetzt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch mit dem entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man das entsprechende 15-epi-PGFia-artige Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung der Orthoester der 4-Brombuttersäure oder 5-Brompentansäure anstelle des 3-Brompropionsäure-esters, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der so Formel LVIII, worin h die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Beispiel 12
cis-4,5-Didehydro-cis-13-PGFia-ll,15-bis(tetrahydro-
pyranyDäther (Formel LIX: h = 1, R3 und R<t von Li
M6=
H OTHP,
Wasserstoff,
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60
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Ris = Tetrahydro-pyranyloxy, Y = eis—CH=CH—) und dessen 15-Epimer Vergleiche Schema D
A. Nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil, A, B, C, 65 D und E, erhält man das Lactol LVI, worin Li, Me, R7, Ris und Y die für die Titelverbindung angegebene Bedeutung besitzen.
B. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluss und anschliessende Reinigung) werden zu aus Natriumhydrid (2,08 g, 57 %>ig) und 30 ml Dimethylsulfoxid hergestelltem Natriummethylsulfinylcarbanid zugegeben. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol der Formel LVI gemäss Teil A und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die 2 unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatographie die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben reines Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechende 15-epi-13-PGF ia-V erbindung.
Beispiel 13
eis-13-PGF2a-methylester-11,15-bis-tet rahydropyranyläther
(Formel LXIII: g = 2, R3 und R4 von Li = Wasserstoff,
Me =
*
H
OTHP,
n-Butyl, Ris = CH—) und des-
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Ri = Methyl, R2 = Wasserstoff, R7 -Tetrahydropyranyloxy, Y = eis—CH=
sen 15-Epimer Vergleiche Schema E
A. Natriumhydrid (0,57 g, 57 «/»ig in Mineralöl) in 25 ml Dimethylsulfoxid wird zu 3 g 4-Carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20° C gerührt, dann wird eine Lösung von 1,57 g der Titelverbindung gemäss Beispiel 8 in 10 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 50 ml Benzol verdünnt. Dann werden 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser langsam zugegeben, wobei man die Reaktionstemperatur unterhalb oder bei 10- C hält. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhäit man ein Öl, das an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird, welches in 20 0/0 Äthylacetat/Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 20 bis 75 0/0 Äthylacetat in Skellysolve B erhält man 1,68 g des rohen 13-cis-PGF2a-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-äthers.
B. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil A wird in Lösung in 15 ml Diäthyläther mit Diazomethan, das in stöchio-metrischem Überschuss eingesetzt wird, verestert. Der rohe Methylester wird an 100 g Silikagel chromatographiert, welches in 2 % Aceton/Methylenchlorid gepackt ist. Beim Eluieren mit 2 bis 12 0/0 Aceton in Methylenchlorid erhält man 1,2 g der Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung des (3R)-Lactols, so erhält man den 15-epi-cis-13-PGF2a-methy lester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13 aus 3,12 g 3a,5a-Dihydroxy-2/S-[(3R)-3-methoxy-cis-l-oc-
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tenyl]-la-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-bis-tetrahydropy-ranyläther 3,515 g 15-epi-cis-13-PGF20-ll-tetrahydropyranyl-äther-15-methyläther, der gegebenenfalls methylverestert werden kann unter Bildung von 3,134 g 15-epi-cis-13-PGF2n-ll-tetrahydropyranyläther-15-methyläther-methylester; (NMR-Absorptionen bei 3,35, 3,67, 3,2—4,4, 4,6—4,8 und 5,15— 5,8 ô).
Z. B. werden 0,28 g 15-epi-16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19, 20-tetranor-cis-13-PGF2a-methylester-13,15-bis-tetrahydro-pyranyläther aus 0,64 g des entsprechenden Lactols erhalten.
Beispiel 14
15-Methyl-cis-13-PGF2a-methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Mi =
CHs r^DH,
Mis =
H OH,
25
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35
45
Ri = Methyl, R? = n-Butyl, Rs = Wasserstoff, Y eis—CH=CH—, Zi = eis—CH=CH(CH2)3—)
oder dessen 15-Epimer
A. Eine Lösung von 5,7 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-t(3S)-3-hydroxy-3-methyl-cis-l-octenyl]-la-cyclopentanessig-säure-y-Iacton (siehe Beispiel 7) in 150 ml Methanol wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A, deacyliert, wobei man 3,7 g 3a,5a-Dihydroxy-2/>-[(3S)-3-hydroxy-3-methyl-
cis-l-octenylJ-la-cyclopentanessigsäure-^-lacton erhält.
3,9 g des entsprechenden (3R)-Ausgangsmateria!s werden in gleicher Weise deacyliert, wobei 2,6 g des (3R)-Produkts erhalten werden.
B. Eine Lösung von 3,65 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 150 mi Tetrahydrofuran wird auf —60° C abgekühlt, dann werden Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol 40 (35 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei einer Temperatur von —70° C zugesetzt. Das Reakiionsgemisch wird noch weitere 24 Minuten gerührt, dam werden langsam bei —60° C
100 mi gesättigte wässrige Ammoaiuinchloridiösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei man eine Gelatine als Niederschlag erhält. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser «ad 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 3,9 g des entsprechenden Lactols in Form eines trüben Öls erhält.
C. Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird mit dem Reaktionsprodukt aus Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid und 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Säure erhält.
D. Das in Teil C resultierende Reaktionsprodukt wird 60 nach vorstehendem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei man 2,65 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls erhält. Das Massenspektrum zeigt eine Grundpeak-Ab-sorption bei 598,3913 und weitere Peaks bei 583, 527, 508, 593, 477, 418 und 137; IR-Absorptionen (cm-1) bei 3360, 65 3000, 2940, 2860,1740,1725,1655,1460,1435,1365,1315, 1245, 1220, 1165, 1150, 1125, 1085 und 1035; NMR-Absorptionen (CDCb-Lösung) bei 1,31, 3,66 und 4,85—5,8 <5.
Wiederholt man das Verfahren der Stufen B bis D, jedoch unter Verwendung von 2,6 g des deaeylierten (3R)-Lactons, so erhält man 1,25 g 15-epi-15-methyl-cis-13-PGF2a-methyl-ester. Das Massenspektrum zeigt eine Grundpeak-Absorption 5 bei 598,3907 und weitere Peaks bei 585, 567, 527, 508, 493, 477, 418, 328 und 317; IR-Absorptionen (cm-1) bei 3340, 3000,1740,1650,1350,1300, 1285, 1240, 1175,1140, 1125,1055, 1030, 995, 935 und 745; NMR-Absorptionen (CDCh-Lösung) bei 1,35, 3,68 und 4,95—5,8 <5. 10 Die Herstellung der Titelverbindung oder dessen 15-Epimer kann auch nach dem Verfahren von Schema F erfolgen. Demzufolge wird das 3(RS)-3-MethyI-lacton gemäss Beispiel 7 hergestellt, wobei man die chromatographische Trennungsstufe unterlässt. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 15 8 das 3(RS)-3-MethylIactol gebildet, danach nach dem Verfahren von Beispiel 13 der (15RS)-15-Methyl-cis-13-PGF2a-bis-tetrahydropyranyläther-methylester durch Methylveresterung der so erhaltenen freien Säure. Die Tetrahydropyranyl-ätherreste können dann hydrolysiert werden und das C-15-20 Epimer wird chromatographisch abgetrennt.
Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 9,10,11, 12 oder 13, so können auch die entsprechenden 3-Oxa-, 4-Oxa-, 5-Oxa- oder cis-4,5-Didehydro-15-methyl- oder -15-epi-15-methyl-cis-13-PGF2a-artigen Verbindungen dargestellt werden.
Beispiel 15
15-Methyl-cis-13-PGF2a (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Mi -
Ml8 =
H OH,
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy, Y eis—CK=CH—, Z = eis—CH=CH(CH2)3—) oder dessen 15-Epimer
50
55
Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 14 oder dessen 15-Epimer in 20 ml Methanol wird auf 0° C abgekühlt. Dann werden zum resultierenden Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 12 ml 10 fl/oige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck abgedunstet, der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt, mit 24 ml 2-molarer wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder deren 15-Epimer erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit einem 15-Methyl-cis-13-PGF2a- oder ll-Deoxy-15-me-thyl-cis-13-PGF20-artigen Methylester, so werden die entsprechenden freien Säuren gebildet.
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Beispiel 16 cis-13-PGF2a
(Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Mi h'^VI,
Ml8 =
10
15
H OH,
A
H OH.
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Rs - Hydroxy, Y = eis—CH=CH—, Zi = eis—CH=CH(CH2)3—)
oder dessen 15-Epimer
0,60 g cis-13-PGF2a-bis-tetrahydropyranyläther werden 20 mit 30 ml Tetrahydrofuran/Wasser/Essigsäure (1:3:6) bei 40° C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt wird mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter 25 Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das unter Bildung des reinen Produkts chromatographiert wird.
Aus dem 15-epimeren Ausgangsmaterial wird das entsprechende 15-epimere Produkt vom F. 109—110,8° C gewon- 30 nen.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung des entsprechenden 16,16-Difluor-cis-13-PGF2o-methylester-bis-tetrahydropyranyläthers oder dessen 15-Epimer, so erhält man die entsprechenden PGF2a-artigen Produkte. Für die 15-epi-Verbindung wurden Infrarot-Ab-sorptionen bei 3360, 1735, 1720, 1655, 1435, 1315, 1240, 1205,1165,1120,1085,1050,1010, 915, 840 und 770 cm-1 beobachtet, NMR-Absorptionen in CDCb bei 3,65, 3,6—5,0 und 5,25—6,05 <5. Grundpeak im Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat bei 585,3152. Für die 15/S-Verbindung wurden Infrarot-Absorptionen bei 3420, 3000, 1725, 1655, 1435, 1315,1245,1220, 1205, 1180,1115,1085,1045,1005, 910, 835 und 760 cm-1 beobachtet, Grundpeak-Absorption für das Trimethylsilylderivat im Massenspektrum bei 620,3535. Weitere Peaks bei 605, 600, 530, 513, 510, 440, 423 und 363.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit dem Methylester des angegebenen Ausgangsmaterials oder dessen 15-Epimer, so werden die entsprechenden me-thylveresterten Produkte erhalten. Für die 15/?-Hydroxyver-bindung wurden NMR-Absorptionen in CDCI3 bei 3,68, 3,58—4,7 und 4,9—5,85 <5 beobachtet, Grundpeak-Absorp-tion im Massenspektrum bei 584,3748. Weitere Peaks bei 569, 553, 494, 423, 404, 314, 217 und 173. Für das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absoiptionen in CDCb bei 3,66, 3,6—4,92 und 5,08—5,93 ò beobachtet, Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 584,3741 und weitere Peaks bei 539, 553, 513, 494, 423,404, 217 und 173.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit dem 15-epi-cis-13-16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-te-tranor-PGF2a-methylester-bis-tetrahydropyranyläther, so erhält man das entsprechende PGF2a-artige Produkt; Grund-peak-Absorption im Massenspektrum bei 638,3289 und wei-tere Peaks bei 623, 607, 548, 533, 513, 423, 397, 307 und 217; NMR-Absorptionen in CDCb bei 3,62, 5,2—6,0 und 6,7—7,2 <5.
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40
45
50
55
60
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit 0,5 g 15-epi-cis-13-PGF2a-ll-tetrahydropyranyläther-15-methyläther-methylester, so erhält man 0,158 g 15-epi-cis-13-PGF2a-15-methyläther-methylester; NMR-Absorptionen bei 3,31, 3,68, 3,2—4,5 und 5,1—5,85 <5.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung der in und im Anschluss an die Beispiele 9,10,11,12 oder 13 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydro-pyranyläther, 11-Tetrahydropyranyläther oder 15-Tetra-hydropyranyläther, so erhält man die entsprechenden cis-13-PGF2a-15-methyläther-cis-13-PGF20- oder ll-Deoxy-cis-13-PGF2a-15-methyläther- oder cis-13-PGF2a-artigen Verbindungen.
Beispiel 17
15-Methyl-cis-13-PGE2-methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Mi =
CH3
o r^DH,
Mis = II, Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy, Y = eis—CH=CH—, Zi = eis—CH=CH—(CH2)3—) oder dessen 15-Epimer
A. Eine Lösung des auf vorstehende Weise zubereiteten 15-Methyl-cis-13-PGF2(t-methylester-ll,15-bis-tetrahydro-pyranyläthers in 60 ml Aceton wird auf —25° C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei —25° C gerührt und dann mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei —25° C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser von 0° C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,ln-Kalium-bicarbonatlösung und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 15-Methyl-cis-13-PGE2-methylester-
11,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält.
B. Eine Lösung des Rohprodukts gemäss Teil A wird mit 16 ml Tetrahydrofuran/Wasser/Essigsäure (1:3:6) umgesetzt und 4 Stunden bei 40° C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird an 25 g Silikagel chromatographiert, welches mit 5 °/o Aceton in Methylenchlorid gepackt ist. Beim Eluieren mit 5 bis 40 °/o Aceton in Methylenchlorid erhält man das reine Produkt.
Wiederholt man das obige Verfahren mit der 15-epimeren Verbindung als Ausgangsmaterial, so wird das entsprechende 15-epimere Produkt erhalten.
Beispiel 18
15-Methyl-cis-13-PGE2 oder dessen 15-Epimer
Die Titelverbindung wird durch enzymatische Hydrolyse des Reaktionsprodukts von Beispiel 17 oder dessen 15-Epi-mer gebildet.
Das Enzym wird wie folgt hergestellt: Frisch geerntete Koloniestückchen von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S (10 kg) werden zu Stückchen zerkleinert, deren längste Abmessung weniger als 3 cm beträgt, und dann mit etwa 3 Volumina (201) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird bei etwa 25° C 1 Stunde gerührt. Dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schliesslich bei etwa 20° C als grobes Enzympulver gelagert.
49
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Die Esterase-hydrolyse wird dann wie folgt durchgeführt: Die Suspension des Esteraseprodukts in 25 ml Wasser wird mit der Lösung des betreffenden Ausgangsmaterials vereinigt. Dann werden 8 ml Methanol zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei etwa 25° C 24 Stunden gerührt. Sodann 5 werden 50 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird kurz gerührt und dann fütriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem 10 Druck eingeengt und ergeben die Titelverbindung (Säure).
Beispiel 19
cis-13-PGE2-methylester oder dessen 15-Epimer
Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird bei Verwen- 15 dung von cis-13-PGF2a-methylester-ll,15-bis-tetrahydro-pyranyläther als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten; Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 510,3198; NMR-Absorptionen in CDCI3 bei 3,63, 3,6—4,6 und 5,1—5,9 <5. 20
Aus dem 15-Epimeren des obigen Ausgangsmaterials wird das entsprechende 15-epimere Produkt erhalten, NMR-Absorptionen in CDCb bei 3,62, 3,5—5,15 und 5,15—5,92 5; Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 510,3188 und weitere Peaks bei 495, 492, 479, 439, 420, 489, 349, 330 und 25 295.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch mit dem entsprechenden 16,16-Difluor-cis-13-PGF2a-methyl-ester-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther oder dessen 15-Epimer, so erhält man den 16,16-Difluor-cis-13-PGE2-methyl- 30 ester bzw. 15-epi-16,16-Difluor-cis-13-PGE2-methylester.
Die 15-epimere Verbindung zeigt IR-Absorptionen bei 3390,1740,1655, 1440,1350, 1315,1245,1220,1205,1160, 1080,1050, 1010, 915, 835 und 775 cm-1; NMR-Absorptionen in CDCb bei 3,68, 3,60—5,0, 5,38 und 5,84 ô; Grund- 35 peak-Absorption im Massenspektrum bei 475,2587. Die 15a-Hydroxy-Verbindung zeigt eine Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 546,2998 und weitere Peaks bei 531, 528, 526, 511, 456, 439 und 436; IR-Absorptionen bei 3460, 1470,1440, 1315,1245,1220,1205,1155, 1070,1010 und 40 835 cm-1.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17 jedoch mit 2,6 g 15-epi-cis-13-PGF2n-ll-tetrahydropyranyläther-15-me-thyläther-methylester, so erhält man 1,947 g 15-epi-cis-13-PGE2-15-methyläther-methylester, NMR-Absorptionen bei 45 3,35, 3,69, 3,7—4,5 und 5,15—5,9 Ô.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch mit den verschiedenen, im Anschluss an die Beispiele 9, 10, 11,12 und 13 beschriebenen PGF2(I-, PGFz^-11,15-bis-tetra-hydropyranyläther-, PGF2a-15-tetrahydropyranyläther- oder 50 PGF2a-ll-tetrahydropyranyläther-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden PGE2- oder ll-Deoxy-PGE2-artigen Verbindungen, die gegebenenfalls am C-15 durch eine Meth-oxygruppe substituiert sind.
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Beispiel 20
Absorption im Massenspektrum bei 586,3912 und weitere Peaks bei 571, 555, 515, 496, 481, 465, 425, 399, 380, 210 und 173; NMR-Absorptionen in CDCb bei 3,65, 3,5—4,7 und 4,9—5,8 5.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-cis-13-PGF2a-methylester, so erhält man den entsprechenden 15-epi-cis-13-PGFia-methylester; Grundpeak-Ab-sorption im Massenspektrum bei 586,3889 und weitere Peaks bei 571, 555, 515, 496, 425 und 217; IR-Absorption bei 3520, 1735, 1655,1435, 1320, 1305, 1260, 1220, 1195, 1170, 1025 und 975 cm-1.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch mit dem 15-Methyl-cis-13-PGF2a-methylester oder dessen 15-Epimer, so erhält man die entsprechenden 15-Methylver-bindungen. Für die 15/?-Verbindung wird eine Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 600,4074 beobachtet, weitere Peaks bei 585, 525, 510, 495, 479, 457, 439, 420, 367 und 217; NMR-Absorptionen in CDCb bei 1,31, 3,65, 5,22 und 5,51 <5.
Für die 15-epimeren Verbindungen wird die Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 600,4068 gefunden, weitere Peaks im Massenspektrum bei 585, 569, 529, 510, 457, 420, 367 und 217; NMR-Absorptionen in CDCb bei 5,22 und 5,57 <5.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der in oder im Anschluss an Beispiel 13 beschriebenen PGF2a- oder 11-De-oxy-PGFïa-artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden PGFia- oder ll-Deoxy-PGFia-artigen Produkte.
Beispiel 21
cis-13-PGEi-methylester oder dessen 15-Epimer
Die Titelverbindung wird durch Oxidation der Verbindung von Beispiel 20 nach dem Verfahren von Beispiel 17,
Teil A, erhalten.
Aus dem entsprechenden 15-Epimeren wird der 15-epi-cis-13-PGEi-methylester gewonnen.
Nach den Verfahren der Beispiele 14 bis 21 werden somit die verschiedenen PGF20-, 2,2-Difluor-PGF2a-, 2a,2b-Diho-mo-PGF2a-, 3-Oxo-PGFia-, 5-Oxo-PGFia-, 4-Oxo-PGFia-, cis-4,5-Didehydro-PGFi0-, PGFia-, 2,2-Difluor-PGFi0- oder 2a,2b-Dihomo-PGFia-Derivate oder die entsprechenden PGE-artigen Verbindungen hergestellt, die gegebenenfalls am C-15 durch Methyl oder Methoxy, am C-16 durch 1 oder 2 Methylgruppen oder 1 oder 2 Fluoratome oder Phenoxy oder gegebenenfalls am C-17 durch Phenyl oder einen substituierten Phenylrest substituiert sein können.
Beispiel 22
cis-13-PGF2jä-methylester (Formel LXXVII: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Mi =
H
OH,
cis-
cis-13-PGFia-methylester oder dessen 15-Epimer
Eine Lösung von 4,8 g cis-13-PGF2a-methylester in 90 ml Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Tris(triphenylphosphin)- 60 rhodium(I)-chlorid enthält, wird in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und 1 bis 3 Atmosphären Druck 3,5 Stunden geschüttelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an 400 g Silikagel chromatographiert, welches in Methylenchlorid gepackt ist, wobei man mit 1 bis 6 0/0 Methanol in Methylenchlorid eluiert. Hierbei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Dieses Produkt wird durch Silikagelchromatographie gereinigt; Grundpeak-
65
Ri = Methyl, Rt = n-Butyl, Rs = Hydroxy, Y CH=CH—, Zi = eis—CH=CH—(CH2)3—) Vergleiche Schema F
Eine Lösung von 0,3 g cis-13-PGE2-methylester (siehe Beispiel 19) in 15 ml Methanol wird auf —15° C abgekühlt, dann werden 16 mg Borhydrid zugesetzt. Nach 45 Minuten werden langsam 2 ml 50 °/oige Essigsäure in Wasser zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird es bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt, die organische Phase wird mit wässriger Natrium-bicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ge-
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50
waschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,3 g eines Öls erhält. Eine Säule aus 25 g Äthylacetat gepacktem Silikagel wird mit 70 bis 100 % Äthylacetat in Cyclohexan eluiert. Das Rohprodukt wird erneut chromatographiert, wobei man mit 0,5 bis 3 % Methanol in Methylenchlorid eluiert. Bei erneutem Chromatographieren in gleicher Weise erhält man 0,116 g des 9/S-Epimeren, NMR-Absorptionen in CDCb bei 3,68, 3,6—4,6 und 5,1—5,8 (5; Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 584,3735.
Aus dem entsprechenden 15-epimeren Ausgangsmaterial wird das 15-epimere Produkt gewonnen, NMR-Absorptionen in CDCb bei 3,68, 3,55—5,75 und 5,16—5,83 <5; Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 584,3735.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22 mit 0,497 g 15-epi-cis-13-PGF2/rmethylester-15-methyläther als Ausgangsmaterial, so erhält man 0,209 g 15-epi-cis-13-PGF2^-15-methyläther-methylester; NMR-Absorptionen bei 3,30, 3,65, 3,6—4,4 und 5,2—5,85 Ô.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch mit den verschiedenen, in den vorstehenden Beispielen beschriebenen PGE2-, ll-Deoxy-PGE2-, PGEi- oder 11-Deoxy-PGEi-Produkten, so erhält man die entsprechenden PGF2/3-oder PGFi^-Derivate.
Beispiel 23 cis-13-PGA2
(Formel LXXVIII: R3 und R4 von Li = Wasserstoff, Mi =
H
OH,
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Y = eis—CH=CH—, Z = eis—CH=CH(CH2)3—)
Vergleiche Schema F
Eine Lösung von 300 mg cis-13-PGE2, 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 n-Salzsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/Äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird sodann abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit wässriger Na-triumbicarbonatlösung extrahiert, die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt und ergibt die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 23 mit den vorstehend beschriebenen PGE2- oder PGEi-artigen Produkten, so werden die entsprechenden PGA2- oder PGAi-Deri-vate erhalten.
Beispiel 24
cis-13-PGB2 (Formel LXXIX: R3 und R4 von Li
Wasserstoff, Mi
>
H
OH,
trocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung er hält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24, jedoch mit einer der in vorstehenden Beispielen beschriebenen PGE2-5 oder PGEi-artigen Verbindung, so erhält man die entsprechenden PGB2- und PGBi-artigen Produkte.
Beispiel 25
10
Natriumsalz von cis-13-PGF2 .
Ri = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Y = eis—CH=CH—, Zi = eis—CH=(CH2)3—)
Vergleiche Schema F
Eine Lösung von 200 mg cis-13-PGE2 und 100 ml 50 °/o-igem wässrigem Methanol, die etwa 1 g Kaliumhydroxid enthält, wird 10 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird die resultierende Lösung auf 10° C abgekühlt und mit 3n-Salzsäure bei 10° C neutralisiert. Die resultierende Lösung wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, ge-
Eine Lösung von 100 mg cis-13-PGF2a in 50 ml wässrigem Äthanol (1:1) wird auf 5° C abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge 0,ln-wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird dann zu einem Rück-15 stand der Titelverbindung eingeengt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 25 mit Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammonium-hydroxid oder Trimethylammoniumhydroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des 20 cis-13-PGF2a. Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 25 die verschiedenen, vorstehend beschriebenen prosta-glandinartigen Säuren in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethylammonium- oder Benzoyltrimethylammoniumsalze überführt.
25 Beispiel 26
15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGF2a-methylester ;
15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGE2-methylester;
15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGF2^-methylester oder 30 15-epi-ll-Deoxy-16,16-dimethyl-cis-13-PGE2-methylester
A. Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird eine Lösung des 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/5-(4,4-dimethyl-3-oxo-cis-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-v-lactons durch Photoisomerisierung des entsprechenden trans-Lactons hergestellt. 35 Beim Kristallisieren des Produkts (aus Diäthyläther in Pen-tan) erhält man 3,14 g weisser Kristalle vom F. 93—95° C (aus 25 g trans-Verbindung). NMR-Absorptionen bei 3,7— 4,15, 4,9—5,5, 5,94, 6,53, 7,2—7,65 und 7,8—8,15 <5. Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden 6,0 g des 3-Oxo-cis-40 ungesättigten Lactons reduziert, wobei man 3,17 g (3S)-3-Hydroxy-lacton und 1,32 g (3R)-3-Hydroxy-lacton erhält. Diese epimeren Alkohole zeigen gleiche NMR-Absorption wie folgt: 0,84, 0,90, 4,03—4,34, 4,95—5,95, 7,3—7,7 und 7,9—8,2 <5.
45 B. Durch eine Lösung von 3,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 70 ml trockenem Methanol wird Stickstoff hindurchgeleitet. Dann werden 6 ml (25,8 Millimol) methanolische Natriummethylatlösung zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von 1,5 ml Essigsäure und das Reaktions-50 gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt und die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlö-sung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird zu einem gel-55 ben öl (3,0 g) eingeengt, das an 300 g mit 5 %> Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 5 bis 50 % Aceton in Methylenchlorid erhält man 2,17 g 3a,5a-Dihydroxy-2/S-[(3S)-3-hydroxy-4,4-di-
methyI-cis-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-"/-lacton;
60 NMR-Absorptionen bei 0,84, 0,89, 3,1—3,46, 3,7—5,1 und 5,1—6,1 <5. Das Massenspektrum des Trisilylderivates zeigt eine Grundpeak-Absorption bei 425,2562. Eine Lösung von 2,17 g dieses Reaktionsprodukts in 73 ml Methylenchlorid (das 5,1 g Dihydropyran und 210 mg Pyridinhydrochlorid 65 enthält) wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die resultierende Lösung wird dann' mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,
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wobei man 3,1 g Bis-tetrahydropyranyläther des Ausgangs- acetat und Skellysolve B (1:1) erhält man 3,6 g rohes PGE-materials erhält. 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther-Produkt in Form eines Öls.
6,1 g des Lacton-bis-tetrahydropyranyläthers werden in Dieses Öl wird in 200 ml eines Gemisches aus Tetrahydro-
120 ml Toluol von —73° C gelöst. Dann werden 50 ml einer furan/Wasser/Essigsäure (1:3:6) gelöst und die Lösung wird 10 °/oigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol 5 4 Stunden bei 40° C stehengelassen, dann mit 400 ml Wasser langsam bei —68° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird verdünnt und gefriergetrocknet. Eine Diäthylätherlösung. des 30 Minuten bei —70° C gerührt, dann werden 36 ml eines gefriergetrockneten Rückstands wird mit kalter 0,ln-Kalium-2:1-Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser langsam zu- bicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, dann gesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird unter fort- über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man gesetztem Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen 10 2,7 g 15-epi-16,16-Dimethyl-cis-PGE2-methylester in Form gelassen. Dann wird das Gemisch filtriert und der Filter- eines dünnen gelben Öls erhält. Durch Chromatographieren kuchen wird mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate an einer mit Aceton und Methylenchlorid (1:9) gepackten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Silikagelsäure erhält man beim Eluieren mit Aceton/Methy-Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 7,3 g lenchlorid (1:9) das reine Produkt, Rf bei der Silikagel-Dünn-des Lactol-bis-tetrahydropyranyläthers erhält. 15 Schichtenchromatographie 0,60 (Aceton/Methylenehlorid
C. Eine 57 %ige Dispersion von Natriumhydrid in Mine- \ ' NMR-Absorptionen bei 0,84, 0,89, 3,66 und 5,05 ralöl (1,75 g) in 50 ml Dimethylsulfoxid wird zu 9,2 g 4-Carb- J'2 * Grundpeak-Absorption des Tnmethylsilylderivats im oxybutyltriphenylphosphoniumbromid zugegeben, wobei man Massenspektrum 523,3286.
das Reaktionsgemisch bei 20° C hält und dann 1 Stunde Fu Herstellung des 15-epi-16 16-Dimethyl-cis-13-PGFv rührt. Dann werden 7,3 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil 20 methylesters. Eme Losung von 0,346 g des Reaktionsprodukts B in 20 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, worauf 4 Stunden bei ?e™:dSSJei}. E m 20 ml Methanol wird auf -10° C abge-Raumtemperatur gerührt und dann auf 10° C abgekühlt wird. Zu dlesfm Gemlsch werden dann 80 mg Natnumbor-
Dann werden 8 g Kaliumsulfat in 80 ml Wasser zugegeben, hyd"d z«gfgeben. Das resultierende Gemisch wird 40 Minu-wobei die Reaktionstemperatur bei 15° C oder darunter ge- îen ^ -10 bis -20° C gerührt, dann werden 2,5 ml eines halten wird. Die organische Phase wird mit Wasser und ge- 25 ^"Gemisches aus Essigsaure und Wasser zugegeben. Das sättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magne- resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck einge-siumsulfat getrocknet. Beim Einengen erhält man ein gelbes und der Ruckstand ™rd mit Äthylacetat und Wasser ge-
Öl, aus welchem das Produkt von restlichem Ausgangsmate- schüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natnum-rial durch Chromatographieren an 200 g Silikagel, das mit bicarbonatlosung und gesättigter Natnumchloridlosung ge-20 «/o Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist, isoliert wird. 30 ^hen> uber Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl Dabei eluiert man mit 20 bis 70 «/» Äthylacetat in Skelly- f3'48 ^ngeengt. Dieses Öl wird an 50 g mit 1 % Methanol solve B, wobei den reinen 15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13- 'n Methylenchlond gepacktem Sihkage chromatographiert
PGF2-11,15-bis-tetrahydropyranyläther enthaltende Fraktio- Eluieren mit 1 bis 5 «/„ Methanol in Methylenchlond nen vereinigt werden. Eine Lösung der freien Säure in Aceto- erhalt man 0,16 g lS-epi-lójló-Dimethyl-cis-lS-PGEìj-nitril wird dann zubereitet und mit Methyljodid und Düso- 35 ™thylester. Das Massenspektrum zeigt eme Grundpeak-Ab-propyläthylamin umgesetzt, wobei 4,05 g 15-epi-16,16-Di- fjf1™ be; 597,3868; NMR-Absorptionen bei 0,84, 0,88,
methyl-cis-13-PGF2-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyl- ' ' 'TT '3„und y1 „ ,
äther erhalten werden, NMR-Absorptionen bei 0,88, 0,92, _ ^Herstellung des 15:epi-16,16-Dimethyl-ll-deoxy-cis-
o f-n o 9 , q- j 1 r o st 13-PGE2-methylesters. Eme Losung von 1,30 g des Reak-
40 tionsprodukts gemäss Teil C in 6 ml Pyridin wird in einem
D. Herstellung des 15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGF2a- Eisbad abgekühlt und dann mit 1 ml Essigsäure versetzt. Das methylesters. Eine Lösung von 3,2 g des Rohprodukts gemäss resuitierende Gemisch wird 24 Stunden bei —15° C, 24 Stun-Teil C wird in einem Gemisch aus 70 ml Tetrahydrofuran, den bei +5o c und 24 stunden bei Raumtemperatur stehen-49 ml Wasser und 10,5 ml 85 fl/oiger Phosphorsäure 4 Stunden gelassen. Dabei entsteht zunächst das 11-Acetat des Aus-bei 40 C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird 45 gangsmaterials, dann das 11,15-Diacetat und schliesslich das dann mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt 15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGA2-methylester-15-acetat. und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wer- Dieses Reaktionsprodukt wird dann auf 5° C abgekühlt und den mit 40 ml 20 «/oiger Natriumchloridlösung gewaschen mjt g mj Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wird und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Ge- 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann bei misch eingeengt, wobei man 3,0 g eines hellgelben Ols erhält. 5Q vermindertem Druck eingeengt. Eine Diäthylätherlösung des Durch Silikagelchromatographie werden daraus unter Eluie- Rückstands wird mit wässriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, ren mit 50% Aceton in Methylenchlorid 0,87 g unreines wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium-Produkt erhalten. Wiederholt man das Chromatographieren chloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat geunter Eluieren mit 1 bis 50 »/» Aceton in Methylenchlorid, so trocknet und eingeengt, wobei man 1,45 g eines farblosen Öls erhält man 0,71 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei e^ält. Dieses Öl wird an Silikagel chromatographiert unter 0,87, 0,90, 3,68, 3,5—5,0 und 5,1—6,1 <5. Das Massenspek- Eluieren mit 10 bis 20 %> Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei trum des Trimethylsilylderivats zeigt eine Grundpeak-Absorp- erhält man 1,34 g reines PGA-methylester-15-acetat-Produkt; ti°n bei 597,3868. NMR-Absorptionen bei 0,90, 0,92, 2,05, 3,65, 3,55—4,0,
E. Herstellung des 15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGE2- 5,1—5,8, 6,0—6,28 und 7,42—7,72 <5.
methylesters. 5,26 g 3,5-Dimethylpyrazol werden zu einer 60 0,4 g Natriumborhydrid werden in 10 ml kalten Wassers
Suspension von 5,5 g wasserfreiem Chromtrioxid in 125 ml gelöst, dann wird mit 40 ml kaltem (—40° C) Methanol ver-
Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten dünnt. Die resultierende Lösung wird sofort zu einer kalten gerührt, dann auf 17° C abgekühlt, dann wird eine Lösung (—12° C) Lösung des Produkts aus obigem Abschnitt in von 3,9 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 45 ml 15 ml Methanol zugegeben. Nach etwa 20 Minuten bei Methylenchlorid rasch zugegeben. Das resultierende Gemisch6S —20° bis —10° C wird das Reaktionsgemisch auf —30° C
wird langsam mit 15 ml Methylenchlorid vereinigt. Nach 30 abgekühlt, dann werden 3 ml Essigsäure zugegeben, wobei
Minuten wird an Silikagel chromatographiert (in Äthyl- man die Temperatur der Essigsäure bei weniger als —20° C acetat/Skellysolve B 1:1 gepackt). Beim Eluieren mit Äthyl- hält. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf Raumtem-
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52
peratur erwärmen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Me- 5 thylenchlorid gelöst, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch der 9a-Hydroxy- und 9/9-Hydroxy-Verbindungen erhält, das heisst 15-epi-16,16-Dimethyl-ll-deoxy-cis-13-PGF20- und -PGF2tf-methylester-15-acetat. Eine Lösung dieses 9-epimeren Ge- 10 mischs in 25 ml Aceton wird dann auf —40° C abgekühlt,
dann wird rasch Jones-Reagens zugegeben, wobei man die Temperatur bei —40 bis —30° C hält. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei —25° C gehalten, dann werden 2,5 ml Isopropylalkohol zugegeben und es wird noch weitere 15 30 Minuten bei 25° C gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen öl 20 (1,31 g) eingeengt. Dieses Öl wird an 200 g mit 1 % Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 1 bis 4 % Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei werden 0,488 g reines Produkt gewonnen, NMR-Absorptionen bei 0,88, 0,90, 2,03, 3,65 und 5,1—5,85 <5. Auf 25 diese Weise erhält man das 15-epi-16,16-Dimethyl-cis-13-PGEî-methylester-15-acetat.
Eine Lösung von 0,45 g des obigen Reaktionsprodukts in 9 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült, dann werden 0,78 ml methanolische Natriummethylatlösung, die 3,35 Mil- 3Q limol Natriummethylat enthält, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten stehengelassen, dann wird Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei sämtliche flüchtigen Komponenten entfernt werden. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt, der organische Extrakt wird mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 0,55 g eines gelben Öls eingeengt. Dieses Öl wird an 60 g Silikagel, welches mit 1 % Aceton in Methylenchlorid gepackt ist, chromatographiert, unter Eluieren mit 1 bis 7 «/# Aceton in Methylenchlorid. Dabei werden 0,27 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,86, 0,91, 3,69,4,0—4,3 und 5,15—5,95 <5.
Beispiel 27
15-epi-cis-13-PGA2-methylester-15-methyläther
Eine Lösung von 0,503 g 15-epi-cis-13-PGE2-methylester-15-methyläther in 3 ml Pyridin wird auf 5° C abgekühlt und dann mit 0,5 ml Acetanhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen und dann auf 5° C abgekühlt. Dann werden 3 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wird 12 Stunden stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Dieses Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen gelben Rückstand erhält, der mit Diäthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wässriger Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 0,460 g eines gelben Öls eingeengt. Das öl wird an 50 g mit 1 «/o Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 1 bis 2 °/o Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei werden 0,403 g der reinen Titelverbindung erhalten, NMR-Absorptionen bei 3,31, 3,67, 3,4—4,8, 5,1—5,7, 6,1—6,35 und 7,45—7,68 <5.
M

Claims (20)

  1. 625 797
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel XXV
    • .0
    (T).
    ,/Y- .
    (3) -CH2-^ y , oder
    XXV 10
    '—C—C—Rr
    / li il
    Re Ms Li
    15
    oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel XXV und das Enantiomere dieser Verbindung enthält, worin Li für eine Gruppierung der Formel
    Ra
    Ra oder eine Mischung aus
    Ra
    R*,
    R«
    20
    25
    30
    (4) cis-CH=CH-CH2-CH3,
    in welchen m eine ganze Zahl im Bereich von 1—5 ist,
    T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1—3 ist,
    wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als 2 Reste T andere Substituenten bedeuten, als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann eine Gruppierung der Formel und
    Ra
    R*#
    35
    steht, in welcher R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste Ra und R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt, wenn der anderem dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
    Ms für eine Gruppierung der Formel
    (T)s
    -0'
    ist,
    H
    & -
    A
    ■%
    45
    wenn R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind,
    RS ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und Y für die Gruppierung der Formel eis—CH=CH—
    steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    1. eine optisch aktive Verbindung der Formel XXII
    steht,
    R7 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet: (l) " (CH2 )(n"CH3,
    50
    55
    60
    u
    <X
    M
    ,/
    c=c;
    (-T \C-C-Rr H « •OL,
    (2)
    (T>s
    *€f
    65
    in welcher
    R16 ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel —OR» ist, in welchem R9 für eine Acylschutzgruppe steht, und Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel XXV, oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXII und das Enantiomere derselben enthält, 1. einer Photoisomerisierung unterwirft, wobei sich die
    3
    625 797
    optisch aktive Verbindung der Formel XXIII
    <x
    (XXIII)
    / Y-C-C-Rr
    Rie II H
    0 Lx in welcher
    Y, Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel XXV und
    R16 die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel XXII oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXIII und das Enantiomere derselben enthält, und dass man
  2. 2. das cis-Isomere der Formel XXIII isoliert,
  3. 3. die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel XXIII reduziert, wobei sich eine Verbindung der Formel XXIV
    s 0 oder 1 ist, und
    T ein Chloratom, ein Fluoratom oder die Trifluormethyl-
    gruppe bedeutet,
    steht.
    5 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (1) die Photoisomerisierung durchführt, indem man eine Bestrahlung mit Licht einer Wellenlänge im Bereich von 2800 bis 4000 Angström, vorzugsweise von 3500 Angström, durchführt.
    10 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (3) die Carbonylgruppe unter Verwendung eines Metallborhydrides, insbesondere von Na-trium-, Kalium-, Lithium- und Zinkborhydrid, Metalltrialkyl-borhydriden oder Natriumtrimethoxyborhydrid oder von
    15 Lithium(tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid oder von Boranen reduziert.
  4. 6. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel XXVII
    20
    0H
    25
    Û a
    (XXVII)
    (XXIV)
    30
    Y—C— C —Rr
  5. /. 11 11
    Ria l-i
    Y— C- C-Roll II
    Ms U
    oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel XXVII und das Enantiomere derselben enthält, in welcher Li für eine Gruppierung der Formeln
    35
    oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXIV und das Enantiomere derselben enthält, bildet und dass man
  6. 4. die allfällig vorhandene Acylschutzgruppe R9 aus der Verbindung der Formel XXIV entfernt, wobei sich die Verbindung der Formel XXV bildet, oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXV und das Enantiomere derselben enthält.
  7. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Verbindungen der Formel XXV herstellt, in welchen R7 für eine Gruppierung der Formel —(CH2)3—CH3 steht.
  8. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XXV herstellt, in welchen R7 für einen Rest der Formel
    40
    Rs
    Ra
    R*,
    R*,
    oder eine Mischung aus Gruppierungen der Formeln
    45
    Ra und. '
    50
    (T),
    <4$
    55
    steht, in welchem
    R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen besitzen, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R3 oder R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratoms besitzt, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
    R7 für eine der folgenden Gruppierungen:
    oder
    "CHj
    /(T)<
    ■<2T
    60
    65
    (1) -(CHJm-CHa,
    in welcher
    !
    (2)
    (T).
    \
    625 797
    4
    (3) -CHj
    (T).
    Ms für eine Gruppierung der Formel oder
    H
    OH
    oder
    H
    GH
    10
    (4) cJs-CH-CH-CHa'CHa,
    steht, in welcher m eine ganze Zahl im Bereich von 1—5 ist,
    T für ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluor-methylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen steht,
    s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1—3 bedeutet,15 wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als 2 Reste T für andere Substituenten stehen als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann für eine Gruppierung der Formel
    (TL
    steht, Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und
    Li, R7 und Y die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Verbindungen der Formel XXVII oder eine Mischung, weiche die Verbindung der Formel XXV und der Enantiomere derselben enthält, herstellt, indem man das vierstufige Verfahren gemäss Patentanspruch 1 durchführt und dass man anschliessend
  9. 5. die Wasserstoffatome der freien Hydroxygruppen der Verbindung der Formel XXV veräthert, wobei sich eine optisch aktive Verbindung der Formel XXVI
    20
    _o-<ry
    25
    fi
    <x
    (XXVI)
    steht, wenn R3 und R4 die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Methylgruppen besitzen, 30 M6 eine Gruppierung der Formeln
    Ri
    8
    Y—C—C—R7
    Ii II
    M6 U
    H OR10,
    oder
    35
    40
    H
    OR10
    ist, in welchen 45
    Rio eine ätherbildende Schutzgruppe bedeutet,
    Ris für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung der Formel —OR10 steht, in welcher Rio eine ätherbildende Schutzgruppe ist und Y die Gruppierung eis—CH=CH—
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung der Formel XXV
    50
    in welcher
    Li, Mö, Y, R7 und Ris die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel XXVII,
    oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVI und das Enantiomere derselben enthält und dass man
  10. 6. das Lacton der Formel XXVI reduziert, wobei sich das Lactol der Formel XXVII oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVII und das Enantiomere derselben enthält.
  11. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XXVII herstellt, in welchen die ätherbildende Schutzgruppe eine Methylgruppe ist, wobei diese Methylierung vorzugsweise unter Verwendung von Diazomethan oder durch Umsetzung mit Bortrifluoridätherat und Methanol durchgeführt wird.
  12. 8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktionsstufe (6) die Reduktion des Lactones der Formel XXVI zu dem Lactol der Formel XXVII durch Umsetzung mit Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur im Bereich von —60 bis —70° C durchführt.
  13. 9. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel XXVa
    (XXV)
    55
    60
    65
    (XXVa)
    -R7
    in welcher oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel i
    625 797
    XXVa und das Enantiomere derselben enthält, worin Li für eine Gruppierung der Formel
    Ra R44
    Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann eine Gruppierung der Formel
    (T).
    Ra R* t
    10
    oder eine Mischung aus ist,
    Ra
    R*
    und
    Ra R-tJ
    steht, in welcher
    R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R3 und R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
    M's eine Gruppierung der Formel
    H 0CHa,
    wenn R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind,
    15 R8 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und Y für die Gruppierung der Formel eis—CH=CH—
    steht,
    20 dadurch gekennzeichnet, dass man
    1. eine optisch aktive Verbindung der Formel XXII
    25
    30
    A
    <x
    H
    oder
    H OCH3,
    darstellt,
    R7 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:
    (1) -(CH2)m-CHa,
    (2)
    (3) -CH2-^
    (4) cîs-CH=CH-CHs^CH3,
    35
    40
    45
    50
    55
    / H' \C-C-Rr Rie H II
    0 Li in welcher
    R16 ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel —OR9
    ist, in welchem R9 für eine Acylschutzgruppe steht und Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in den Verbindungen der Formel XXVa, oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXII und das Enantiomere derselben enthält, 1. einer Photoisomerisie-rung unterwirft, wobei man die optisch aktive Verbindung der Formel XXIII
    <x
    (XXIII)
    Rio
    Y-C-C-Rr
    U II
    0 Li in welchen m eine ganze Zahl im Bereich von 1—5 ist, 60
    T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1—3 ist, 65
    wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als 2 Reste T andere Substituenten bedeuten, als in welcher
    Y, Li und R7 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel XXVa und
    R16 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel XXII oder eine Mischung erhält, welche die Verbindung der Fòrmel XXIII und das Enantiomere derselben enthält und dass man
  14. 2. das cis-Isomere der Formel XXIII isoliert,
  15. 3. die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel XXIII
    «25 -m
    6
    reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel XXIV
    (XXIV)
    den sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R3 und R4 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,
    M"s eine Gruppierung der Formel
    10
    Y—.C- C-Rr
    • ,11 »
    Ms Li in welcher
    Ms für eine Gruppierung der Formel
    CHa OH,
    CHa OH,
    15 bedeutet,
    R7 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:
    H
    OH,
    H
    OH, 20
    steht und
    Y, Li, R7 und Rie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in
    Formel XXIII oder eine Mischung erhält, welche die Verbindung der Formel XXIV und das Enantiomere derselben enthält und
  16. 4. die Hydroxygruppe der Gruppierung Ms methyliert und so die Methoxygruppe der Gruppierung M's herstellt und
  17. 5. die allfällig vorhandene Acylschutzgruppe entfernt, wobei sich das Produkt der Formel XXVa oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVa und das Enantiomere derselben enthält.
  18. 10. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel XXVb
    25
    30
    (l) *(CHa)m"CHs'
    (2)
    O)
    oder
    35
    (XXVb)
    C—C—R7
    M5' Li oder einer Mischung, welche die Verbindung der Formel XXVb und das Enantiomere derselben enthält, worin Li für eine Gruppierung der Formel
    Ra R4# Ra R* s oder eine Mischung aus
    40
    45
    50
    55
    (4) cis-CH«CH-CHa-CHa,
    in welchen m eine ganze Zahl im Bereich von 1—5 ist,
    T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    s 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1—3 ist,
    wobei die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als 2 Reste T andere Substituenten bedeuten, als Alkylgruppen mit 1—3 Kohlenstoffatomen und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann eine Gruppierung der Formel
    (T),
    ist,
    wenn R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen 60 sind,
    Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, und Y für die Gruppierung der Formel und R3 R4,
    65
    Ra R4
    steht, in welcher
    R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschie- bindung der Formel XXII
    eis—CH=CH-
    steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Ver-
    7
    625 797
    ó &
    Riehl'
    \C-C-Rr
    Il II ■
    0 Li
    (XXII)
    Ri6 die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel XXII oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXIVb und das Enantiomere derselben enthält und dass man 4. die allfällig vorhandene Acylschutzgruppe entfernt, wobei sich das Produkt der Formel XXVb oder eine Mischung bildet, welche die Verbindung der Formel XXVb und das Enantiomere derselben enthält.
    10
    in welcher
    Rie ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel —OR9 ist,
    in welchem R9 eine Acylschutzgruppe bedeutet, und Li und R7 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel XXVb, oder eine Mischung, welche die Verbindung der Formel XXII und das Enantiomere derselben enthält, 1. einer Photoisomerisierung unterwirft, wobei man die optisch aktive Verbindung der Formel XXIII
    15
    20
    r\
    CC
    25
    (XXIII)
    lie
    Y-C-C-Rt
    II II
    0 Li
    30
    in welcher 35
    Y, Li und R7 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel XXVb und
    R16 die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel XXII oder eine Mischung erhält, welche die Verbindung der Formel XXIII und das Enantiomere derselben enthält, und dass 40 man
  19. 2. das cis-Isomere der Formel XXIII isoliert,
  20. 3. die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel XXIII mit Trimethylaluminium oder einem Grignard-Reagens der Formel 45
    CHsMgHal in welchem
    Hai ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom ist, umsetzt und den so gebildeten Grignard-Komplex anschliessend hydrolysiert, so dass die Carbonylgruppe in die 50 Gruppe M"s umgewandelt wird und sich Verbindungen der Formel XXIVb
    55
    (XXIVb)
    60
    65
    in welchen
    Y, Li, M"s und R7 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel XXVb und
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