CH628345A5 - Procede de preparation de la vincamine et d'alcoloides apparentes. - Google Patents
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Description
L'invention abrège cette durée à quelques heures, tout en
conservant les avantages d'une transformation en seul stade industriel homogène.
Le procédé suivant l'invention de préparation des composés de formule:
(I)
est défini dans la revendication 1.
Dans ce qui suit, on décrira plus en détail le procédé de 20 l'invention en se référant à des stades, étant entendu que ceux-ci s'effectuent jusqu'à la séparation dans le même réacteur sans aucun isolement de produits intermédiaires.
On peut illustrer les divers stades du procédé par les équations réactionnelles:
C-O-CH,
4
M© g
C-O-CH,
V
0= C OOH
4cH-,
A étant le radial trivalent
628 345
4
Le premier stade du procédé consiste à former les carbanions.
On utilise à cet effet une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment un dialcoyl-amidure ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de métal alcalin, tels que le diisopropylamidure de lithium, ainsi que les alcoylsilylamidu-res de métal alcalin, notamment les bis-(trialcoylsilyl)amidures de lithium et de sodium. On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de lithium, le méthylate de sodium, le méthylate, de potassium, le méthylate de magnésium, le tertiobutylate de potassium, le tertioamylate de sodium.
En général, on utilise la base en léger excès, par exemple de 10% par rapport à l'équivalence stœchiométrique.
On opère généralement entre —78 et + 50°C avec une préférence pour le bas de la gamme. La réaction dure de 5 min à 12 h généralement. Les solvants préférés sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde des composés hétérocycliques à 4 à 8 chaînons interrompus par un atome d'oxygène comme le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, notamment les alcanes, les alcools, les amides, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène.
Le second stade du procédé consiste à oxyder le carbanion en l'hydroperoxyde. On opère par l'oxygène en une pression de 1 à 10kg/cm2 pendant 5 min à 12 h. La réaction se déroule bien entre -30 et +50°C.
L'oxygène peut être un mélange d'oxygène et d'un gaz inerte comme l'azote ou un gaz rare.
Le troisième stade du procédé consiste à réduire l'hydroperoxyde en l'alcool en 16.
Avantageusement, on place le réducteur qui est du type alcoyl-phosphite, notamment les trialcoylphosphites, les borohydrures de métaux alcalins, les sels en -eux tels que chlorures stanneux ou ferreux, etc., dans le milieu réactionnel avant d'y apporter l'oxygène. Cette réduction se déroule bien entre —30 et +50°C.
Le quatrième stade du procédé consiste à passer en milieu acide. On additionne à cet effet un acide minéral dilué, tel qu'une solution demi-normale d'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide acétique et on opère entre 0 et 100°C pendant 5 min à 12 h.
Le cinquième stade du procédé consiste à effectuer une extraction. On effectue cette extraction en repassant en milieu alcalin, par exemple par action d'ammoniaque jusqu'à pH alcalin, puis extraction proprement dite par un solvant organique tel que les hydrocarbures chlorés,notamment les alcanes chlorés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène. On évapore ensuite le solvant.
On sépare ensuite les composés par Chromatographie, notamment sur gel de silice.
Le cas échéant, on effectue une hydrogénation catalytique classique pour transformer les composés dans lesquels X et Y ne sont pas l'hydrogène en composés saturés.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
Préparation des (+) vincamine et (+) ëpi-16 vincamine à partir 5 de (—) vincadifformine.
A une suspension de 2,64 g d'hydrure de sodium (0,11 mol) dans un mélange de 200 ml de tétrahydorfuranne anhydre, de 20 ml d'hexaméthylphosphotriamide (EMPT) anhydre et de 18,7 ml de triméthyle phosphite (0,14 mol) on additionne, en 30 min, à température ambiante, une solution de 33,8 g de (— ) vincadifformine (0,1 mol) dans un mélange de 140 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre et de 140 ml de toluène anhydre. Quand le dégagement d'hydrogène a cessé (environ 2 h plus tard), la solution est refroidie à — 10°C puis agitée sous atmosphère d'oxygène jusqu'à refus d'absorption (durée: 3 h). On additionne, toujours à — 10°C, 136 ml d'acide acétique glacial, puis abandonne le milieu à température ambiante pendant 2 h. Après addition de 500 ml d'acide sulfurique normal, la phase aqueuse est isolée, réextraite avec 150 ml d'éther isopropylique, alcalinisée par 350 ml d'ammoniaque 1 IN, puis extraite avec 3 fois 300 ml de chlorure de méthylène. Après séchage sur chlorure de calcium et évaporation du solvant, on obtient 30,2 g de produit brut qui, chromatographiés sur colonne de gel de silice (1,5 kg), fournissent par ordre d'élution:
25 - 9,9 g de vincamine (rendement: 28%)
F (déc.) : 250°C [oJq : 41° (C = 1, pyridine)
- 3,7 g d'épi-16 vincamine (rendement: 10,5%)
F : 185°C
30 [«® : —36° (c= 1, chloroforme)
Les spectres IR, UV et RMN des deux produits sont identiques à ceux d'échantillons de référence.
La préparation a duré moins de 10 h en tout.
35
Exemple 2:
Préparation des (+) déhydro-14,15 vincamine et (+) déhydro-14,15 épi-16 vincamine.
A partir de 13,6 g de (—) tabersonine (0,04 mol), on opère 40 exactement de la même manière que dans l'exemple 1. Le produit brut (10,3 g) obtenu après traitement et chromatographié sur une colonne de gel de silice de 500 g fournit par ordre d'élution:
- 3,4 g de déhydro-14,15 vincamine (rendement: 24%) 45 F (déc.) : 226°C
Hq : + 128°C(c=l, chloroforme)
- 1,4 g de déhydro-14,15 épi-16 vincamine (rendement: 10%) F : 185°C
[<x]d : 30°C (chloroforme).
Claims (8)
- 628345
- 2. Procédé de préparation de composés de formule (I), dans laquelle X et Y sont de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on exécute les étapes du procédé selon la revendication 1 et qu'à un stade quelconque, après le refus d'absorption d'oxygène, on réduit la double liaison X = Y.2REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule:HO=0dans laquelle R est H ou méthoxy et X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire de valence entre les atomes auxquels ils sont reliés, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composéde formule:xC-O-CH0sur un agent de formation d'un carbanion dans un milieu de réaction pour obtenir le carbanion de formule:(in)CHpuis à envoyer dans le milieu de réaction de l'oxygène jusqu'à refus d'absorption pour former le composé peroxydé de formule:X (IV)OOH0=C I0 CH3un réducteur étant ajouté au milieu de réaction préalablement au refus d'absorption d'oxygène pour obtenir le composé de formule:OHOrr C0CH3puis on acidule et on extrait du milieu réactionnel un mélange de composés de formule:HOC=0£h3ROHYque l'on sépare l'un de l'autre.
- 3628345consiste à effectuer la réduction par un réducteur du type alcoylphos-phite, borohydrure ou sel en -eux entre — 30 et + 50° C.3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à former le carbanion en traitant entre — 80 et + 50° C pendant 5 min à 12 h par un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un alcoylamidure de métal alcalin, un alcoylsilyl-amidure de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalino-terreux.
- 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer l'oxydation par l'oxygène, sous une pression de 1 à 10 kg/cm2 entre —30 et +50°C pendant 5 min à 12 h.
- 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s101520253035404550556065
- 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter le réducteur avant d'envoyer l'oxygène.
- 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à opérer dans un milieu réactionnel comprenant comme solvant un amide, un sulfoxyde, un composé hétérocyclique à 4 à8 atomes de carbone interrompu par un atome d'oxygène, un alcane, un alcanol ou un hydrocarbure aromatique.
- 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à passer en milieu acide par l'addition d'un acide minéral dilué ou d'un acide organique.Dans le brevet belge No 832157, on rappelle l'intérêt de la préparation de la vincamine à partir de la tabersonine et de la vincadifformine et les difficultés que soulève cette hémisynthèse.On propose d'y remédier par un procédé d'oxydation par l'oxygène en présence de sels de fer, de cobalt ou de cuivre.La réaction dure au moins 5 d.
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