CH628355A5 - Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Androstadien-17ß-carbonsäuren und ihrer Ester der Formel (I),
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worin R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine a- oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe oder R' mit R" zusammen die 16a,17a-Dihy-droxyacetonidgruppe
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darstellen und worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist, und ihrer 17ß-Carbonsäuresalze.
Die genannten Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich z.B. von unsubstituierten oder durch Halogen, Hy-droxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen ab, und sind insbesondere unsubstituier-te oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann araliphatische Alkohole, wie Ben-zylalkohol oder Phenetylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrafuranol oder Tetrahydropyranol. Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d.h. z.B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Pro-pylenglykol und Glyzerin, und ihre O-mono-Niederalkyl-oder O-mono-Niederalkanoyloxy-Derivate hervorzuheben, wobei der Begriff «nieder» hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhy-drine, wie z.B. das Äthylenchlorhydrin oder Äthylenfluorhy-drin genannt. Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluor-methoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl- oder 2-Fluor-oder 2-Chloräthoxy-carbonyl-Gruppe sein.
Eine veresterte Hydroxygruppe R' leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogene, Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z.B. die Formyl-oxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chlor-acetoxy-, Chlorpropionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypropionyloxygruppe.
Die genannten Ester der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im
Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt: bei lokaler Applikation zeigen sich im Dosisbereich von ca. 0,0003 mg pro Rohwattepressling und 0,03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflam-5 matorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst bei Dosen über 0,3 mg/ Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Ester können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermato-io logie, verwendet werden. Sie, wie auch die freien Säuren und deren Salze, sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester i5 der 2-Chlor-6a,9a-difluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-16-a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure und der 2,9a-Dichlor-6a-fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure, als besonders hoch aktive Verbindungen, zu nennen. 20 Die neuen Verbindungen der Formel (I) und die 17ß-Carbonsäuresalze der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Das erfindungsge-mässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R, R', R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die I,2-Doppel-40 bindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlor-verbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene Androstadien-17ß-carbonsäuren in ihre Salze überführt.
Wenn erwünscht, kann man in erhaltenen Estern der Ste-45 roid-17-carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) aufweist, diese Gruppe(n) verestern.
Die Einführung des 2-Chlor-Substituenten in eine Verbindung der Formel (II) geschieht dadurch, dass man an die so 1,2-Doppelbindung in an sich bekannter Weise Chlor anlagert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung in ebenfalls an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff abspaltet. Zur Anlagerung von Chlor verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem iner-55 ten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Di-oxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch.
Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, 60 wie Säureamide, z.B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alkylnitrile, z.B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphati-65 sehen Carbonsäuren. Man kann mit einem starken Uber-schuss über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca. die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa
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4
zwischen —50 und +30°C, z.B. zwischen —20 und + 10°C, und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z.B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, z.B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z.B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehengelassen.
Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert.
Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 1 Iß-Hy-droxygruppe geschützt werden. Dies kann wie oben im Zusammenhang mit der Veresterung einer 17a-Hydroxygruppe beschrieben, vorgenommen werden. Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrensgemässen, nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Dichlorverbindungen kann zweckmässig mit einem basischen Mittel bewirkt werden. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologe, z. B. Collidin, oder aromatische Basen, wie N,N-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten llß-Hydroxy-schutzgruppe verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z.B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicar-bonat, in wässrigalkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde, wobei darauf geachtet werden muss, dass keine Verseifung der 17-Estergruppe stattfindet, was durch Einhaltung möglichst schonender Bedingungen, wie das Auswählen der geeigneten Temperatur und Konzentration des hydrolysierenden Agenz, möglich ist. Die Dehy-drohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20 und 100°C vorgenommen. Die Dauer kann zwischen einer halben Stunde und ca. 30 Stunden variieren, jenachdem welche Temperatur und welches basisches Mittel man wählt. Vorzugsweise wird das Dehydrohaloge-nierungsmittel im Überschuss verwendet.
Die Veresterung einer oder mehrerer Hydroxygruppe(n) in erhaltenen Steroid-17-carbonsäureestern, welche in der Alkoholkomponente Hydroxy als Substituenten aufweisen, geschieht in an sich bekannter Weise. So kann die Hydroxylgruppe über einen Sulfonsäureester, z.B. das Mesylat oder Tosylat, durch Umsetzen mit Lithiumchlorid in Aceton, Di-methylformamid oder einem Alkohol, durch Chlor ersetzt werden. Die Hydroxygruppe kann aber auch in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure verestert werden, so dass man Steroid-17-carbonsäure-Ester erhält, in denen die Alkoholkomponente einen durch eine Acyloxygruppe substituierten Kohlenwasserstoff darstellt.
Die zur Ausführung des obigen Verfahrens notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Steroid-17-carbonsäuren der Formel (II), worin R Wasserstoff und R' eine freie Hydroxygruppe bedeuten und in welchen R" ausser den oben angegebenen Bedeutungen auch diejenige einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z.B. durch Seitenkettenabbau mittels Per-jodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen mit den für Formel (II) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R' eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z.B. bei solchen, die eine 16a,17a-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z.B. in Gegenwart von Essigsäure. In erhaltenen Steroid-17-Carbonsäuren der Formel (II), in welchen R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann dieselbe verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R' als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann dieselbe in eine freie Hydroxygruppe überführt werden. Anderseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe vor der anschliessenden Überführung in Acetonid zunächst in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Die Veresterung einer freien Hydroxygruppe in 17a-Stel-lung geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsul-fonsäure, Perchlorsäure, oder einem sauren Ionenaustauscher wie Amberlite IR120, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Trifluoressigsäurean-hydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein Überschuss der Säure selbst verwendet. Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturintervall von 20—100°C ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z.B. bei 0°C,verestern.
Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17a-Hydroxygruppe, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die 1 lß-Hydroxygruppe intermediär schützen. Zu diesem Zwecke kann die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder sovolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wässrig-alkoholischer, z.B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 1 lß-Trifluor-acetatgruppe ist die in der deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 hegt, wie Na-trium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in ka-talytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der s
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deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z.B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Al- s kohol, mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z. B. durch Ausfallen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der er- io haltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.
Aus 17a-Hydroxy-steroid-17ß-carbonsäuren der Formel (II) können 17a-Ester auch so hergestellt werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des ge- 15 mischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-17-Carbonsäure gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das gemischte Anhydrid kann hierauf solvolytisch, z.B. bei Behandlung mit basischen oder alkalisch wirkenden Medien, z. B. mit 20 wässriger Essigsäure oder wässrigem Pyridin oder Diäthyl-amin in Aceton, gespalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Ester der Formel (I) können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- 25 oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die 30 für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, 35 Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dra- '
gées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cre- 40 men vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle 45 Stoffe enthalten. Die Ester der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. Da628 355
neben können die neuen Ester, wie auch die Säuren der Formel (I) und deren Salze, als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. Die Säuren der Formel (I) und ihre Salze können z.B. als Zwischenprodukte zur Herstellung der Ester nach dem in einer Ausscheidungsanmeldung aus der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 4,0 g 6a,9a-Difluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester in 325 ml Dioxan wird mit 19,5 ml einer 1 M-Lösung von Chlor in Propionsäure versetzt und 3 Tage bei 4° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und wie üblich dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Kaliumjodid/Thiosulfat-Lösung, Wasser, 2-Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt löst man in 98 ml Pyridin und lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt dann auf Wasser und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Die mit eiskalter 2N-Schwefelsäure und mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Reaktionsprodukt wird anschliessend durch Chromatographie an der 50fachen Menge Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol-Essigester 80 : 20) gereinigt und liefert nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther eine bei 254-256° schmelzende Probe des 2-Chlor-6a,9a-difluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylesters.
Der Ausgangsstoff wird z. B. in an sich bekannter Weise durch Wismuthat-Abbau von Flumethason-17-propionat und anschliessende Methylierung der gebildeten 6a,9a-Di-fluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-an-drosta-1,4-dien-17-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2-Chlor-9a-fluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-l 6ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäuremethyl-ester mit Smp. 213-214° (aus Methylenchlorid/Äther) und 2,9a-Dichlor-6a-fluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-l 7 ß-carbonsäuremethyl-ester mit Smp. 269° (aus Methylenchlorid/Äther).

Claims (16)

  1. 628 355
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Androstadien-17ß-carbonsäuren und ihrer Ester der Formel (I),
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    worin R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine a- oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe oder R' mit R" zusammen die 16a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe
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    darstellen und worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist, und ihrer 17ß-Carbonsäuresalze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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    worin R, R', R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-DichIorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Androstadien-17ß-carbonsäuren in ihre Salze überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Chlor in einer niederali-phatischen Carbonsäure bei tiefer Temperatur und im Dunkeln behandelt.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines niederaliphatischen oder cycli-schen Äthers oder eines niederaliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffes als weiteres Lösungsmittel chloriert.
  5. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung die 1 lß-Hydroxygruppe durch Veresterung mit Trifluoressigsäure schützt.
  6. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des Ausgangsstoffes der Formel II, worin R' eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet in Dioxan mit einer lmolaren Lösung von Chlor
    5 in der auch als Veresterungskomponente der 17a-Hydroxy-Gruppe dienenden Carbonsäure verwendet.
  7. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den durch die Addition von Chlor erhaltenen 1,2-Dichlorsteroiden durch Behandlung io mit einem basischen Mittel Chlorwasserstoff abspaltet.
  8. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Pyridin oder seine Homologen oder ein N,N-Dialkylanilin oder ein Alkalimetall- oder Erd-alkalimetall-Carbonat, -Bicarbonat oder -Acetat verwendet.
    i5 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin verwendet.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Estern der Steroid-17-carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der
    20 Estergruppe eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) aufweist, diese Gruppe(n) verestert.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin R für Wasserstoff steht.
    25 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin sich der Rest R von unsubstituierten oder durch Halogen, Hy-droxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen ableitet.
    30 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin sich der Rest R von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableitet.
  11. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch
    35 gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin sich der Rest R von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableitet.
  12. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin
    40 eine veresterte Hydroxygruppe R' die Formyloxy-,
    Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trime-thylacetoxy-, Diäthylacetoxy- oder die Capronyloxygruppe ist.
  13. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch
    45 gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin der Rest X für Chlor und der Rest Y für Fluor stehen.
  14. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2-Chlor-
    50 6a,9a-difluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure herstellt.
  15. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2,9a-Dichlor-6a-fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-
    55 androsta-l,4-dien-l7-carbonsäure herstellt.
  16. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17cc-propionyloxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-
    17-carbonsäuremethylester herstellt.
    65
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