CH628612A5 - Process for the preparation of novel benzo-(b)-bicyclo-(3,3,1)-nonenes - Google Patents

Process for the preparation of novel benzo-(b)-bicyclo-(3,3,1)-nonenes Download PDF

Info

Publication number
CH628612A5
CH628612A5 CH520676A CH520676A CH628612A5 CH 628612 A5 CH628612 A5 CH 628612A5 CH 520676 A CH520676 A CH 520676A CH 520676 A CH520676 A CH 520676A CH 628612 A5 CH628612 A5 CH 628612A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
benzo
group
bicyclo
compound
formula
Prior art date
Application number
CH520676A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Leslie Hewett
David Samuel Savage
James Redpath
Thomas Sleigh
Duncan Robertson Rae
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of CH628612A5 publication Critical patent/CH628612A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonene der allgemeinen Formel I
[I]
in welcher
Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nideralkyl-oder -alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-nieder-alkylgruppe oder R! die Formylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, oder Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocycli-schen 5- oder 6-gliedrigen Ring,
R3 eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe,
und
X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Alkyl-(l-óC)-, Alkoxy-(l-óC)-, Nitro-, Tri-fluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formamid, N-Nieder-alkyl-formamid, N,N-Di-nieder-al-kyl-formamid oder Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
R'
1
NH.
[III]
50
R'
[II]
in welcher R'i und R'2 die für Rj und R2 angegebene Bedeu-55 tung haben, mit Ausnahme der Formylgruppe, oder einem Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz umwandelt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I besitzen wert-60 volle biologische Aktivitäten, besonders anorektische (appetit-zügelnde) Aktivität. Ausserdem ist die Toxizität der Verbindungen sehr gering.
Die Verbindungen der Formel II können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls sub-«5 stituierten (X und/oder Y) /3-Tetralon. Das fragliche Tetraion, das im Handel erhältlich ist oder leicht auf übliche Weise aus im Handel erhältlichen Tetraionen hergestellt werden kann, wird z.B. behandelt mit Pyrrolidin und ergibt das entspre-
628 612
4
chende 2-(Pyrrolidino)-enamin. Das Enamin kann mit Acro-lein bei niedriger Temperatur umgewandelt werden in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3, l-]-nonen-11-on. Wahlweise kann das fragliche Tetraion direkt mit Acro-lein bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Trimethylamin, umgesetzt werden, um direkt das entsprechende 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonen-11-on zu ergeben. Die 4 Hydroxygruppe dieser Verbindung kann dann gegebenenfalls veräthert oder verestert werden. Die Kondensation des 2-Tetralonenamins mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen von -60 °C bis +25 °C in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die besten Bedingungen sind jedoch niedrige Temperaturen von -50 bis -45 °C für die Zugabe von Acrolein, wobei man anschliessend die Temperatur in geregelter Weise auf Raumtemperatur innerhalb von bis zu drei Stunden steigen lässt.
Die alternative direkte Kondensation des gegebenenfalls substituierten (X und/oder Y) /3-Tetraions mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +30 und +120 °C in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, am besten jedoch am Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels in Gegenwart eines tertiären Alkylamins, wie Triäthylamin oder Trimethylamin.
Ein für die erfindungsgemässe Umsetzung sehr geeignetes Reduktionsmittel ist Ameisensäure oder ein Ameisensäurederivat, wie ein Salz von Ameisensäure, und das Amin der Formel III. In dem letztgenannten Fall ist die getrennte Zugabe des Amins III sogar überflüssig. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 150 °C und am bequemsten am Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Andere für diese Reaktion geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und/oder Diisobutylalumi-niumhydrid, ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in einem Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Pt, Pt02, Pd/C, usw. Einige Reduktionsmittel können die Äther- oder die Estergruppe, die gegebenenfalls in 4-Stellung vorhanden ist, gleichzeitig abspalten, wobei man Verbindungen mit einer Hydroxygruppe in 4-Stellung erhält, z.B. bei LiAlH4.
Nach der erfindungsgemässen Umsetzung zur Herstellung der Verbindungen I können weitere Reaktionen durchgeführt werden zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein Salz oder Stickoxid oder zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I.
So ist es möglich, einen an dem Phenylkern vorhandenen Substituenten in einen anderen Substituenten, der unter die Definition von X und/oder Y fällt, umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z.B. durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridinhydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr; eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe auf übliche Weise.
Die am Stickstoffatom unsubstituierten oder monosubstitu-ierten erfindungsgemässen Amine (Rj und/oder R2 = Wasserstoff) können (ar)alkyliert werden auf übliche Weise, z.B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem (Ar)alkylhaloge-nid oder durch Acylierung der Verbindung mit anschliessender Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen an dem Stickstoffatom können das bekannte Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Umsetzung mit Formaldehyd + Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschliessende Reduktion mit z.B. Natriumcyanoborhydrid vorzugsweise angewandt werden.
Ein N-Acylderivat kann vorzugsweise erhalten werden durch Acylierung einer Verbindung I, bei der zumindest eine der Gruppen Rj und/oder R2 ein Wasserstoffatom ist, auf übliche Weise unter Anwendung eines Anhydrids oder Säureha-logenids.
Derartige Acylierungen von 4-Alkoholderivaten I (R3 = OH) führen zur gleichzeitigen Veresterung der 4-Hydroxy-gruppe.
Wenn ein N-Formylderivat direkt erhalten wird, kann das fragliche Amin hydrolysiert werden, z.B. mit Hilfe von Ka-lium- oder Natriumhydroxid, um das primäre Amin I zu erhalten. Eine solche Hydrolyse kann zur gleichzeitigen Hydrolyse der 4-Estergruppe in eine 4-Alkoholgruppe führen. Zum Beispiel ergibt die reduktive Aminierung, bei der das Keton II mit Formamid in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt wird (Leuckart-Wallach-Reaktion), im ersten Fall das N-Formylderivat I, das zu dem primären Amin I hydrolysiert werden kann oder zu der entsprechenden N-Methylverbindung I reduziert werden kann.
Ein O-Acylderivat (R3 = Acyloxy), bei denen die primäre oder sekundäre Amingruppe unverändert bleibt, kann hergestellt werden durch Behandlung des Amins I, bei dem R3 = OH ist, mit einem Acylierungsmittel wie einem Säurehaloge-nid oder Anhydrid in Gegenwart einer starken Säure wie Tri-fluoressigsäure oder Perchlorsäure.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen sind bekannte Standardverfahren. Soweit spezielle Reagenzien für diese zusätzlichen Umwandlungen erwähnt worden sind, ist es selbstverständlich, dass diese Reagenzien durch andere in der organischen Chemie bekannte Reagenzien, die eine ähnliche Wirkung wie die angegebenen besitzen, ersetzt werden können.
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung für die erfindungsgemässe Synthese einer Verbindung der Formel I verwendeten Ketons II ergibt ein Gemisch, bestehend aus zwei Enantiomeren der Formel II, bei denen die 4-Alkohol- oder Estergruppe sich in exo-Stellung befindet, und zwei Enantiomeren der Formel II, bei denen sich die 4-Alkohol- oder Estergruppe in der endo-Stellung befindet. Die exo-Enantio-meren können von den endo-Enantiomeren durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Jedes der so erhaltenen racemischen Gemische II kann als solches weiter verwendet werden und dann gegebenenfalls nach Umwandlung in die racemische Verbindung I optisch aufgespalten werden oder es kann zunächst aufgespalten werden und dann in ein optisch aktives Endprodukt der Formel I umgewandelt werden.
Der Ersatz der Oxogruppe in 11-Stellung des Ketons II durch eine Aminogruppe führt ein weiteres Asymmetriezentrum ein und führt zu einem Gemisch von zwei Diastereome-ren I, bei denen die Aminogruppe in syn- oder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, vorliegt. Diese einzelnen diaste-reomeren Formen können von dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Herstellung der Diastereomeren und Enantiomeren der Verbindungen der Formel I und deren Gemische fallen ebenfalls unter die Erfindung.
Die neuen Verbindungen der Formel I können von dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden, je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. Die pharmazeutisch geeigneten Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HJ, H2S04, H3P04, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure usw.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
628 612
Der Ausdruck «Alkylgruppe», wie er für die Definition von X, Y, R! und R2 bei der Formel I angewandt wird, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder nichtverzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropyl-methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopen-tyl-, Cyclopentyl- oder Hexylgruppe. Das gleiche trifft für die Alkylgruppen zu in dem Ausdruck «Alkoxygruppe», wie er zur Definition von X und Y angewandt wird.
Der Ausdruck «Alkenylgruppe», wie er zur Definition von R[ und R2 bei der Formel I angewandt wird, bedeutet eine ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Vinyl-, Allyl-und 3-Methyl-but-2-enylgruppe.
Unter «Halogenatom» ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Unter einer «Aralkylgruppe», wie sie zur Definition von R, und R2 angegeben ist, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die durch mindestens eine aromatische Gruppe substituiert ist; vorzugsweise eine Phenylal-kylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und die Phenylgruppe durch 1 oder mehrere Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen ( 1 bis 4C) substituiert sein kann, wie eine Benzyl-, Phenyl-äthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Methyl-1-phenyl-äthyl-, o-, m- oder p-Anisyl-, o-, m- oder p-Chlorbenzyl-, Veratryl-, o-, m- oder p-Methyl-phenethyl- oder o-, m- oder p-Hydroxy-phenethylgruppe.
Eine «Acylgruppe», wie sie zur Definition von Ri und R2 angegeben ist, bedeutet eine Gruppe, die abgeleitet ist von einer aliphatischen, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphatischen Carbonsäuren umfassen Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich solchen, mit einem car-bocyclischen Ring und besonders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Trime-thylessigsäure, Cyclopentan- oder Cyclohexancarbonsäure. Die araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren umfassen nicht substituierte sowie substituierte araliphatische oder aromatische Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die gegebenenfalls substituierten Phenylcarbonsäuren und gegebenenfalls substituierten Phenylalkylcarbonsäuren, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt oder ungesättigt sein kann wie Benzoesäure, o-, m-oder p-ToluoIsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxy-benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure, p-Nitroben-zoesäure usw.
Die Acylgruppe bei den Ausdrücken «Acyloxygruppe» und «veresterte Hydroxygruppe» bei den Definitionen von X, Y und R3 besitzt eine ähnliche Bedeutung.
Die für die Definition von R3 erwähnte verätherte Hydroxygruppe ist eine aliphatische (1 bis 6C) Äthergruppe, eine cy-cloaliphatische (5 bis IOC) Äthergruppe, eine aromatische Äthergruppe, vorzugsweise ein Phenyläther, eine araliphatische Äthergruppe, vorzugsweise ein Phenylalkyläther, oder eine he-terocyclische Äthergruppe wie ein Tetrahydropyranyläther. Die Phenylgruppe bei den Phenyl- oder Phenylalkyläthern kann substituiert sein durch Ci- bis C4-Alkylgruppen, Ci- bis C4-Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Nitrogruppen.
Die heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ringe, wie sie bei der Definition von Rj und R2 (zusammen mit dem Stickstoffatom) erwähnt sind, sind abgeleitet von 5- oder 6-gliedri-gen cyclischen Aminen der Formel III wie Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Imidazol oder Morpholin.
Die Stickstoffoxide der erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt durch Oxidation einer Verbindung der Formel I mit H202 oder einer Persäure.
20
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze besitzen, wie erwähnt, wertvolle appetithemmende Eigenschaften. Eine lang andauernde orale Verabreichung von Verbindungen der Formel I 5 führte nicht zu einer Gewöhnung bezüglich der anorektischen Wirkung. Die Verbindungen der Formel I, besonders die 11-syn-Isomeren I, zeigen darüber hinaus eine mässige entzündungshemmende Aktivität. Ausserdem zeigt das gesamte pharmakologische Profil der neuen Verbindungen eine antide-io pressive Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können oral, parenteral oder lokal (das letztere im wesentlichen für entzündungshemmende Zwecke) in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körperge-15 wicht, verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsstoffen können die Verbindungen der Formel I zu festen Dosiseinheiten verpresst werden, wie Pillen, Tabletten und Dragées, oder in Kapseln abgefüllt werden.
Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen der Formel I auch als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden.
25 Zur topischen bzw. lokalen Verabreichung können die Verbindungen auch in eine Crème oder Salbe eingebaut werden.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, bei denen Rj und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Me-3o thylgruppe bedeuten und/oder der Benzolkern durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist und/oder R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere aliphatische Acylgruppe (1 bis 8C) oder eine niedere aliphatische Acylgruppe, wie eine Benzoyl-gruppe, bedeutet.
Ausgangsverbindungen Die Herstellung von 4-exo- und 4-endo-Hydroxy- sowie 4-exo und 4-endo-Benzyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]-nonen-ll-on wird beschrieben, ausgehend von 6-Chlor-2-tetralon. Andere 40 Ausgangsverbindungen der Formel II werden auf ähnliche Weise hergestellt.
A. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidinenamin Eine Lösung von 6-Chlor-2-tetralon (260 g) in Benzol (1,5 1) und Pyrrolidin (208 ml) wurde unter Stickstoff 2,5 Stunden unter Verwendung eines Dean- und Starkwasserabscheiders zur Abtrennung des entstehenden Wassers unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit Stickstoffgas am Ende der Destillation belüftet. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Man erhielt 6-Chlor-2-tetralon-pyrroli-
35
45
50
din-enamin (276 g; 82%) Fp. 121 bis 122 °C.
B. 8-Chlor-4-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-l 1-on B 1. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidinenamin (390 g) wurde in einzelnen Anteilen innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu 55 einer Lösung von Acrolein (214 ml) in Methylendichlorid (3,0 1), die auf -50 bis -55 °C gekühlt war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei —50 bis —55 °C gerührt und die Temperatur dann innerhalb von 3 Stunden auf +5 °C erhöht. Es wurde Wasser (420 ml) zugegeben und an-60 schliessend 4n-Salzsäure (400 ml) und das entstehende 2-pha-sige Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methy-lendichloridauszüge wurden mit ln-Salzsäure und wässriger 65 Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (etwa 60:40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3,3,l] nonen-11-on als Öl (371 ).
628 612
6
B 2. Acrolein (389 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 6-Chlor-2-tetralon (738 g) in Tetrahydrofuran (738 ml) und Triäthylamin (738 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert und das Triäthylamin schliesslich durch azeotrope Destillation mit Toluol (2,75 1) in Anteilen von 250 ml entfernt.
Das rohe Ketol-Gemisch (810 g) wurde in Toluol gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und das Eluat eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (etwa 60:40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-l 1-on als Öl (792 g).
C. 4-exo- und 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo-
[3,3,1 ]-nonen-11 -on Eine Lösung von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hy-droxy-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-ll-on (52 g) in Pyridin (104 ml) wurde unter Rühren auf 2 °C gekühlt und Benzoyl-chlorid (30,5 ml) zutropft, wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Es wurde weitere 3,5 Stunden bei 5 bis 10 °C gerührt, dann wurde zu dem gekühlten Gemisch unter Rühren Wasser zugegeben, um das Produkt auszufällen, das in Methylendichlorid gelöst, mit 2n-Salzsäure und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Man erhielt ein Gemisch von 4-exo- und 4-endo-Benzoyl-oxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-ll-on (62 g) (etwa 60:40).
Eine Lösung des Produktes in Methylendichlorid wurde durch eine Aluminiumoxidsäule filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methylendichlorid-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt reines 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicy-clo-[3,3,l]nonen-ll-on (26 g) Fp. 184 bis 186 °C. Die Mutterlauge wurde über Aluminiumoxid chromatographiert, wobei man eine weitere Menge (7,5 g) reines 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-ll-on und reines 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3,3,l]no-
nen-ll-on (18,5 g), Fp. 120 bis 122 °C erhielt.
Beispiel 1
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-formamido-benzo-
(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen Eine Suspension von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-ll-on (33,5 ) ineinem Gemisch von Formamid (134 ml) und Ameisensäure (67 ml) wurde 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde Wasser zugegeben und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (32,5 g). Das Produkt wurde aus Methylendichlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-formamido-benzo(b)bicyclo-clo-
[3,3,l]nonen als Prismen (28,5 g), Fp. 224 bis 226 °C.
Beispiel 2
4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-formamido-benzo(b)-
bicyclo[3,3,l]nonen Eine Suspension von 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]no-nen-11-on
(18,5 g) in einem Gemisch von Formamid (74 ml) und Ameisensäure (37 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde Wasser zugegeben und die gummiartige Substanz in Methylendichlorid gelöst, zur Neutralität gewaschen und über Silicagel chromatographiert. Man erhielt 4-endo-Benzoyloxy-8-chloro-11 -anti-formamido-ben-zo(b)bicyclo[3,3,l]nonen
(7 g) als Prismen, Fp. 150 bis 152 °C und 4-endo-Benzoyloxy-8-chloro-1 l-synformamido-benzo(b)bicy-clo[3,3,l]nonen als fast farblosen Gummi (3,5 g).
5
Beispiel 3
4-Acetoxy- oder 4-Benzoyloxy-ll-formamido-substituiertes Benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen Ausgehend von der gewünschten 4-Acyloxybenzo(b)bicy-io clo[3,3,l]nonen-ll-on-Verbindung, die am Benzolring nicht substituiert oder substituiert war, wurden die folgenden Verbindungen, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, hergestellt:
4-exo-Acetoxy-8-methoxy-l-anti-formamido-benzo(b)bicyclo-i5 [3,3,l]nonen,
Fp. 172 bis 173 °C;
4-exo-Benzoyloxy-8-brom-ll-anti-formamido-benzo(b)bicy-
clo[3,3,l]nonen,
Fp. 229 bis 230 °C; 20 4-endo-Benzoyloxy-8-brom-ll-anti-formamido-benzo(b)bi-cyclo[3,3,l]nonen, (Öl); 4-exo-Benzoyloxy-8,9-dichlor-ll-anti-formamido-benzo(b)
bicyclo[3,3,l]nonen,
Fp. 242 bis 243 °C;
25 4-endo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor-l 1-anti-formamido-benzo-(b)bicyclo[3,3,l]nonen,
Fp. 142 bis 149 °C;
4-endo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chIor-11-syn-formamido-benzo-(b)bicyclo[3,3,l]nonen,
30 Fp. 197 bis 200 °C; 4-exo- Acetoxy-ll-anti-formamido-benzo(b)bicyclo[3,3,1]
nonen,
Fp. 121 bis 122 °C;
4-exo-Acetoxy-1 l-syn-formamido-benzo(b)bicyclo[3,3,1 ] 35 nonen,
Fp. 182 bis 184 °C;
4-exo-Acetoxy-8-chlor-9-CF3-ll-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen.
40 Beispiel 4
4-exo-Hydroxy-8-chIor-1 l-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl Eine Suspension von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-formamido-benzo(b)bicy-45 clo[3,3,l]nonen
(8 g) in Äthanol (80 ml) und 10 m Kaliumhydroxidlösung (14 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei eine Lösung entstand. Nach dem Abkühlen wurde wässrige Salzlösung zugegeben, um das Amin auszufällen, das abfiltriert, mit so Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3,-3,l]nonen als Prismen (5 g). Das Amin (4,3 g) wurde in Äthanol/Toluol gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff-55 gas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man reines 4-exo-Hydroxy-8-chlor-11 -anti-amino-benzo (b)bicyclo[ 3,-
3, l]nonen-hydrochlorid (4,1 g) Fp. 183 bis 194 °C (Zers.).
60 Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
4-exo-Hydroxy-8-methoxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,1 ]nonen-HCl ; 4-exo-Hydroxy-8-brom-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo-]3,-3,l]nonen-HCl;
65 4-endo-Hydroxy-8-brom-1 l-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3,-3,l]nonen-HCl;
4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-11 -anti-amino-benzo(b)bicycIo-[3,3,l]nonen-HCI;
7
628 612
4-endo-Hydroxy-8,9-dichlor-1 l-anti-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl; 4-endo-Hydroxy-8,9-dichlor-ll-syn-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l)nonen-HCl;
4-exo-Hydroxy-11 -anti-amino-benzo (b)bicyclo[3,3,1 ] nonen-HCl;
4-exo-Hydroxy-8-methyl-1 l-anti-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl;
4-exo-Hydroxy-8-chlor-9-CF3-1 l-anti-amino-benzo(b)bi-
cycloj 3,3,l]nonen-HCI; 4-exo-Hydroxy-8-nitro-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3,l]nonen-HCl.
Beispiel 5
4-Hydroxy-8-chlor-ll-methylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCl Eine Lösung von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-formamido-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,l]nonen (7,25 g) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) zugetropft und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, Toluol zugegeben und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-8-chIor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicy-
clo[3,3,l]nonen (6,5 h) als Gummi, der in Methylendichlorid gelöst und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Ätheracetat erhielt man reines
4-exo-Hydroxy-8-chlor-l l-anti-methylaminobenzo(b)bicy-
clo[3,3, ljnonen-hydrochlorid als Prismen (4,2 g) Fp. > 190 °C (Zers.).
Auf die gleiche Weise wurden 4-endo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,l ]nonen-hydrochlorid,
Fp. 262 bis 268 °C und
4-endo-Hydroxy-8-chlor-11 -syn-methyl-amino-benzo (b)bi-
cyclo[3,3, l]nonen-hydrochlorid hergestellt, ausgehend von den entsprechenden 4-endo-Aceto-xy- oder Benzoyloxy-11-formamidö-Verbindungen.
Beispiel 6
4-Hydroxy-1 l-methylamino-substituiertes-benzo(b)-bicyclo[3,3,1 ]nonen Ausgehend von dem gewünschten 4-Acetoxy- oder 4-Ben-zoyloxy-1 l-formamido-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen, das am Phenylring nicht substituiert oder durch 9-Chlor, 8-Methoxy, 8-Hydroxy, 8-Methyl, 8,9-Dichlor bzw. 8-Chlor-9-nitro substituiert war, wurden die folgenden 11-Methylamino-Verbindun-gen auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise hergestellt. 4-exo-Hydroxy-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicyclo[3,3, ljnonen;
4-endo-Hydroxy-11 -anti-methylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3,l]nonen;
4-exo-Hydroxy-8-methoxy-1 l-anti-methylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,l]nonen;
4-endo-Hydroxy-8-methoxy-11 -anti-methylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,l]nonen;
4-endo-Hydroxy-8-methoxy-1 l-syn-methylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,l]nonen;
4(endo),8-Dihydroxy-l l-anti-methylamino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen;
4-cxo-Hydroxy-8-methyl-11 -anti-methylamino-benzo(b)bi-cyclof3,3,l jnonen;
4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-1 l-anti-methylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3,1 ]nonen;
4-exo-Hydroxy-9-chlor-1 l-anti-methylamino-benzo(b)bicy-
clo[3,3,l jnonen; 4-exo-Hydroxy-8-chlor-9-nitro-11-anti-methylamino-benzo-(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen.
Beispiel 7
8-Brom-4-exo-hydroxy-11-anti-methylamino-benzo-(b)bicyclo[3,3, l]nonen-HCl Ein Gemisch von 4-exo-Benzoyloxy-8-brom-benzo(b)bicyclo[3,3,l]no-nen-11-on
(6 g) und N-Methyl-formamid (18 ml) in Ameisensäure (9 ml) wurde drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 2n-Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei man eine gelbe gummiartige Substanz erhielt, die mit Methylendichlorid extrahiert wurde. Die Methylendichloridauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einer braunen, gummiartigen Substanz (5,97 g) eingedampft. Der Gummi (5,97 g) wurde in Äthanol (120 ml) gelöst und mit lOn Kaliumhydroxidlösung (12 ml) 27 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Salzlösung verdünnt und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das rohe Amin als orangefarbenen Gummi (4,23 g) erhielt, der in Methylendichlorid gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Methanol-Äther erhielt man reines 4-exo-Hydroxy-8-brom-ll-anti-methylaminobenzo(b)bicyclo-
[3,3,1 jnonen-hydrochlorid als farblose Kristalle (1,30 g) Fp. 264 bis 270 °C.
Beispiel 8
4-exo-Acetoxy-8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl Eine Lösung von 4-exo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,l]nonen (4 g) in einem Gemisch von Perchlorsäure (6 ml), Essigsäureanhydrid (10 ml) und Eisessig (20 ml) wurde eine Stunde stehengelassen. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen, festes Kaliumcarbonat zugegeben, bis die Lösung alkalisch war, und das Produkt in Methylendichlorid extrahiert, zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt
4-exo-Acetoxy-8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicy-
clo[3,3,l]nonen (4,7 g) als Gummi. Das Produkt wurde in Methylendichlorid gelöst und durch mit Säure gewaschene Tonerde filtriert. Das Eluat wurde eingeengt und eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther zugegeben, um das Hydrochlorid (3,65 g) auszufällen. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhielt man
4-exo-Acetoxy-8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicy-
clo[3,3, ljnonen-hydrochlorid als Prismen (3,1 g) Fp. 256 °C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;
4-exo-Acetoxy-8-chlor-11 -anti-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl, Fp- 256 °C;
4-endo-Acetoxy-8-chlor-1 l-anti-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl, Fp- 259 bis 263 °C; 4-exo-Acetoxy-8,9-dichlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCl, Fp. 247 bis 253 °C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628 612
8
Beispiel 9
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-11-anti-amino-benzo-(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl Benzoylchlorid (2,3 ml) wurde zu einer Lösung von 4-exo-Hydroxy-8-chlor-1 l-anti-amino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen
(4,8 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) zugetropft und das Gemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf Eis gegossen. Es wurde festes Natriumcarbonat zugegeben, bis das Gemisch alkalisch war, und das Produkt in Äthyl-acetat extrahiert. Der Auszug wurde mit 2m NaOH und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei ein Gummi (5 g) entstand. Beim Umkristallisieren aus Äther erhielt man 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen (3,2 g).
Bei Behandlung des kristallinen Produktes in Methylendichlorid mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther erhielt man
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicycIo-
[3,3,l]nonen-HCl,
Fp. 213 bis 220 °C.
Beispiel 10
Durch Behandlung der 4-Hydroxy-l 1-amino- und 11-Me-thylamino-Verbindungen mit den entsprechenden Acylhaloge-niden wurden die folgenden Verbindungen ähnlich Beispiel 9 hergestellt:
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-1 l-anti-methylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,l]nonen-HCl; 4-exo-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-8-chlor-ll-anti-amino-
benzo(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl ; 4-endo-Benzoyloxy-8-methoxy-11 -syn-methylamino-ben-zo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl;
4-exo-Benzoyloxy-8-brom-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen-HCl.
Beispiel 11
4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethyl-amino-benzo(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl Eine Lösung von 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen
(16,6 g ) in einem Gemisch von Ameisensäure (16,6 ml) und Formalin (15,5 ml) wurde zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und ein Überschuss von Kaliumbi-carbonatlösung zugegeben und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhielt
4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)
bicyclo[3,3,l]nonen (16,2 g), Fp. 133 bis 135 °C. Das Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei das Hydrochlorid entstand, Fp. 248 bis 273 °C.
Die gleiche Verbindung wurde erhalten durch Erhitzen eines Gemisches von
4-exo-Benzoyloxy-8,9-dichlor-benzo(b)bicyclo[3,3,l] nonen-11-on mit Dimethylformaid in Ameisensäure unter Rückfluss auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben.
Beispiel 12
4-Hydroxy-11 -dimethylamino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen Ausgehend von dem gewünschten 4-Hydroxy-11 -amino-benzo (b)bicyc!o[ 3,3,1 jnonen,
das am Phenylring nicht substituiert oder durch 8,9-Dichlor, 8-Methoxy, 8-Hydroxy, 9-Chlor, 8-Chlor bzw. 8,10-Dichlor substituiert war, wurden die folgenden 11-Dimethylamino-Verbindungen auf die oben beschriebene Weise hergestellt: 4-exo-Hydroxy-11 -anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl;
4-exo-Hydroxy-8-methoxy-1 l-anti-dimethylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3, l]nonen-HCl;
4-endo-Hydroxy-8,9-dichlor-11 -anti-dimethylamino-benzo-
(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl; 4-endo-Hydroxy-8,9-dichlor-11-syn-dimethylamino-benzo-
(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl ;
4(exo),8-Dihydroxy-1 l-anti-dimethylamino-benzo(b)bi-
cyclo-[3,3, l]nonen-HCl,
4-exo-Hydroxy-8-chlor-1 l-anti-dimethylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3,llnonen-HCl; 4-endo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl ;
4-endo-Hydroxy-8-chlor-1 l-syn-dimethylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3,l]nonen-HCl; 4-exo-Hydroxy-9-chlor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3,l]nonen-HCl;
4-exo-Hydroxy-8,10-dichlor-l 1-syn-dimethylamino-benzo-(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl.
Beispiel 13
4-exo-Acetoxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3,3, l]nonen-HCI Acetylierung von 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethylamino-benzo-
(b)bicyclo[3,3,l]nonen (4,0 g) mit Essigsäureanhydrid (8 ml) und Pyridin (8 ml) bei Raumtemperatur ergab
4-exo-Acetoxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethylamino-benzo-
(b)bicyclo[3,3, l]nonen (4,4 g, Fp. 122,5 bis 124 °C.
Diese Substanz wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei das Hydrochlorid entstand, Fp. 234 bis 279 °C,
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise acyliert.
4-endo-Acetoxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethylamino-benzo-
(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl; 4-exo-Phenylacetoxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethylamino-
benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl; 4-exo-Benzoyloxy-8,9-dichlor-l 1-anti-dimethylamino-ben-
zo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl; 4-exo-Heptanoyloxy-8,9-dichlor-ll-anti-dimethylamino-
benzo(b)bicyclof 3,3,1 ]nonen-HCl ; 4-exo-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-8,9-dichlor-ll-anti-di-methylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl.
Beispiel 14
Ester von 4-Hydroxy-l l-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3, l]nonenderivaten Ausgehend von dem gewünschten 4-Hydroxy-l 1-dimethyl-amino-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen, das am Phenylring nicht substituiert oder durch 8-Methoxy, 8-Brom, 8-Chlor bzw. 8-Methyl substituiert war, wurden die folgenden Ester von 4-Hydroxy-11-dimethylamino-Verbindungen auf die oben beschriebene Weise hergestellt:
4-exo-Acetoxy-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl;
4-exo-Benzoyloxy-l l-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl; 4-exo-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-11-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
628 612
4-exo-(l-Phenylpropionyloxy)-l 1-anti-dimethylamino-ben-
zo(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl;
4-exo-Cinnamoyloxy-11 -anti-dimethylamino-benzo(b)bicy-
clo[3,3,l]nonen-HCI;
4-exo-Decanoyloxy-11 -anti-dimethylamino-benzo(b)bicy-
clo[3,3,l]nonen-HCl;
4-exo-Acetoxy-8-bromo-1 l-anti-dimethylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3,3,1 ]nonen-HCI ;
4-endo Benzoyloxy-8-chlor-l 1-syn-dimethylamino-benzo-
(b)bicyclo[3,3,1 ]nonen-HCl ; 4-exo-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-8-chlor-ll-anti-dime-
thyl-amino-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl; 4-endo-BenzoyIoxy-8-chIor-l 1-anti-dimethylamino-benzo-
(b)bicyclo[ 3,3,1 |nonen-HCl;
4-exo-Acetoxy-8-chlor-11 -anti-dimethylamino-benzo(b)bi-
cyclo-[3,3,l]nonen-HCl 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-dimethylamino-benzo-(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl.
Beispiel 15
4-exo-Acetoxy-ll-anti-acetamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,1 jnonen 4-exo-Hydroxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3,l]nonen
(20 g) wurde in Essigsäureanhydrid (40 ml) suspendiert und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt
4-exo- Acetoxy-ll-anti-acetamido-benzo(b)bicyclo[3,3,1] nonen
(12,6 g), Fp. 213 bis 214 °C.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt mit Phenylpro-pionylchlorid:
4-exo-Phenylpropionyloxy-ll-anti-phenylpropionylamido-
benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen, 4-exo-Propionyloxy-ll-anti-propionylamido-benzo(b)bicy-clo[3,3,l]nonen.
Eine Suspension von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-l 1 -anti-amino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen in Essigsäureanhydrid ergab unter Rühren auf die oben beschriebene Weise 4-exo-Benzoyloxy-8-chIor-ll-anti-acetami-do-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen.
Ein Gemisch von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-1 l-anti-amino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen und Benzoylchlorid in Toluol ergab unter Rühren 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-benzoyl-amido-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen.
Beispiel 16
4-exo-Hydroxy-1 l-anti-äthylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCl Zu einer Suspension von LiAlH4 (3,3 g) in trockenem Te-trahydrofuran wurde eine heisse Suspension von 4-exo-Acetoxy-11 -anti-acetamido-benzo(b)bicyclo-[3,3,1 jnonen
(12,5 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Dioxan (300 ml) zugegeben und das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört, das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt und der entstehende Feststoff aus Methan-Äther umkristallisiert. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-1 l-anti-äthylamino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,1 jnonen-hydrochlorid (12 g), Fp. > 265 °C.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 4-exo-Hydroxy-11 -anti-phenylpropylamino-benzo(b)bicyclo-
[3,3,l]nonen-HCl;
4-exo-Hydroxy-11 -anti-propyIamino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen;
4-exo-Hydroxy-8 -chlor-11 -anti-ethylamino-benzo (b)bicy-
clo[3,3,1 jnonen; 4-exo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-cyclopropylmethylamino-
benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen; 4-exo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-p-hydroxyphenethylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen.
Beispiel 17
4-exo-Hydroxy-11 -anti-N-methyl-N-(3-methyl-but-2-enyl)-amino-benzo(b)bicyclo[3,3,1 jnonen-hydrochlorid Zu einer Suspension von 4-exo-Hydroxy-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicyclo-[3,3,l]nonen
(5,5 g) und Kaliumbicarbonat (5,0 g) in Dimethylformamid (10 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde unter Rühren eine Lösung von l-Brom-3-methyl-but-2-en (5,5 ml) in Dimethylformamid (10 ml) zugetropft, wobei das Gemisch auf Raumtemperatur gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das über Tonerde chromatographiert wurde. Beim Eluieren mit Benzol erhielt man ein Öl (5 g), das in Äther gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt wurde. Der entstehende Feststoff wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-ll-anti-N-methyl-N-(3-methyl-but-2-enyl)-amino-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-hydro-chlorid (3,1 g), Fp. 258 bis 259 °C.
Beispiel 18
Auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden verschiedene Benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonenderivate hergestellt durch Umsetzung von
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3,3,l]no-nen-ll-on mit dem gewünschten Amin der Formel III in Gegenwart von Ameisensäure oder dem Aminsalz von Ameisensäure in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder nicht gelöst. Auf diese Weise wurden hergestellt:
4-exo-Benzoyl-8-chlor-11 -anti-morpholino-benzo(b)bicy-
clo[3,3,l]nonen; 4-exo-Benzoyl-8-chlor-ll-anti-piperidino-benzo(b)bi-cyclo[3,3,l]nonen.
Beispiel 19
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Erhitzen der entsprechenden Ausgangsketone in einem Gemisch von Ameisensäure und Formamid oder Dimethylformamid unter Rückfluss. 4-exo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor-11-anti-formamido-benzo-
(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl,
Fp. 269 bis 272 °C;
4-exo-p.Nitrobenzoyloxy-8-nitro-9-chlor-l 1-anti-formami-
do-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCI,
Fp. 276 bis 279 °C (Zers.);
4-exo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor-10-nitro-ll-anti-forma-
mido-benzo(b)bicyclo[3,3,l]nonen-HCl,
Fp. 253 bis 262 °C (Zers.);
4-endo-p.Nitrobenzoyloxy-8-nitro-9-chlor-11-anti-forma-
mido-benzo(b)bicyclo[3,3,1 jnonen-HCl,
Fp. 229 bis 231 °C;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628 612
10
4-endo-Hydroxy-8-chlor-9-nitro-11 -anti-formamido-benzo-
(b)bicyclo[3,3, l]nonen-HCl,
Fp. 248 °C;
4-exo-Methoxy-8-chlor-11 -anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen (01);
4-exo-Hydroxy-8-t.butyl-l l-anti-dimethylamino-benzo(b)-
bicyclo[3,3,1 ]nonen (01);
4-exo-DecanoyIoxy-8-chlor-l 1-anti-dimethylamino-benzo-(b)bicyclo[3,3, l]nonen-HCl.

Claims (10)

  1. 628 612
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-(b)-bicycIo-[3,3,1 ]-nonenen der allgemeinen Formel I
    [I]
    in welcher
    R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-oder -alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-nieder-alkylgruppe oder Ri die Formylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocycli-schen 5- oder 6-gliedrigen Ring,
    R3 eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, 20 und
    X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Alkyl-(1-6C)-, Alkoxy-(l-6C)-, Nitro-, Tri-fluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For-25 mei II
    [II]
    in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formamid, N-Nieder-alkyl-formamid, N,N-Di-nieder-al-kylformaid oder Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
    • R* ^
    1 N
    NH'
    t
    [III]
    R'
    in welcher R'] und R'2 die für Rj und R2 angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme der Formylgruppe, oder einem Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in so welcher Ra und/oder R2 ein Wasserstoffatom ist, alkyliert oder aralkyliert und gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    (Hai)
    3
    628 612
    in welcher Rj, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom und n 1 oder 2 bedeuten.
  4. 4. Verfahren nach Patenanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher X und/oder Y eine Methoxygruppe ist, hydrolysiert zu der entsprechenden Verbindung, in welcher X und/oder Y eine Hydroxylgruppe ist und gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorstehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereo-Isomeren und/oder Enantio-meren auftrennt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Rj und R2 Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, in welcher Rj eine Formylgruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom ist, herstellt und diese hydrolysiert und gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Rt die Methylgruppe ist und R2 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R, eine Formylgruppe ist und R2 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe ist, und diese reduziert und gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R3 eine veresterte Hydroxygruppe ist, dadurch
    5 gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R3 eine Hydroxygruppe ist, und anschliessend diese Gruppe acyliert.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel io I, in welcher eine der Gruppen Rj und R2 eine Acylgruppe ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher eine oder beide der Gruppen Rt und R2 ein Wasserstoffatom ist, und diese acyliert und gegebenenfalls in ein 15 Salz umwandelt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Stickstoffoxiden der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit H202 oder einer Per-
    20 säure umsetzt.
CH520676A 1975-04-29 1976-04-26 Process for the preparation of novel benzo-(b)-bicyclo-(3,3,1)-nonenes CH628612A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17846/75A GB1549172A (en) 1975-04-29 1975-04-29 Benzobicyclononene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH628612A5 true CH628612A5 (en) 1982-03-15

Family

ID=10102255

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH520676A CH628612A5 (en) 1975-04-29 1976-04-26 Process for the preparation of novel benzo-(b)-bicyclo-(3,3,1)-nonenes
CH930780A CH632985A5 (en) 1975-04-29 1980-12-17 Process for preparing novel benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonenes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH930780A CH632985A5 (en) 1975-04-29 1980-12-17 Process for preparing novel benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonenes

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS51131868A (de)
AU (1) AU501107B2 (de)
BE (1) BE841244A (de)
CA (1) CA1077954A (de)
CH (2) CH628612A5 (de)
DE (1) DE2618721C2 (de)
DK (1) DK187076A (de)
FI (1) FI64573C (de)
FR (1) FR2309218A1 (de)
GB (1) GB1549172A (de)
HU (1) HU176463B (de)
IE (1) IE44118B1 (de)
LU (1) LU74856A1 (de)
NL (1) NL7506408A (de)
SE (1) SE433744B (de)
ZA (1) ZA762359B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237125A1 (de) * 1986-03-12 1987-09-16 Akzo N.V. Trizyklische Aminoverbindungen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237125A1 (de) * 1986-03-12 1987-09-16 Akzo N.V. Trizyklische Aminoverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
SE433744B (sv) 1984-06-12
FR2309218B1 (de) 1978-08-25
AU501107B2 (en) 1979-06-14
IE44118B1 (en) 1981-08-26
JPS51131868A (en) 1976-11-16
IE44118L (en) 1976-10-29
CA1077954A (en) 1980-05-20
BE841244A (fr) 1976-10-28
FI64573C (fi) 1983-12-12
LU74856A1 (de) 1977-01-12
DE2618721A1 (de) 1976-11-11
SE7604861L (sv) 1976-10-30
GB1549172A (en) 1979-08-01
FR2309218A1 (fr) 1976-11-26
FI64573B (fi) 1983-08-31
HU176463B (en) 1981-03-28
CH632985A5 (en) 1982-11-15
DK187076A (da) 1976-10-30
NL7506408A (nl) 1976-11-02
FI761189A7 (de) 1976-10-30
ZA762359B (en) 1977-04-27
DE2618721C2 (de) 1986-06-05
AU1328976A (en) 1977-10-27
JPS6154776B2 (de) 1986-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760372C2 (de)
DE1493976C3 (de) Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2514673C2 (de) Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2038482A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2618721C2 (de) Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE1518015B2 (de) Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2747987C2 (de)
DE2210121C3 (de) Pyrido eckige Klammer auf 2,3-b eckige Klammer zu indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695955A1 (de) Tertiaere 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2536103A1 (de) Diphenylbutylpiperidine
AT346331B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4- diphenylbutyl-1-piperidinen und ihren salzen
DE1518654A1 (de) Neue Cycloheptadiene
AT361933B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5,11- -dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)- benzodiazepin-6 -on-derivaten und ihren salzen
DE69132637T2 (de) Aconitinverbindungen und analgetische/entzündungshemmende Mittel die sie enthalten
AT366672B (de) Verfahren zur herstellung neuer phthalazin-4-yl- essigsaeurederivate und von deren salzen
AT263014B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenanthridinderivaten, deren Salzen und optisch isomeren Formen
DE1545661A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolizidin-Derivaten
DE1493963C (de) Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2139016A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE1097999B (de) Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-Octahydroindolo[2, 3-a]chinolizinen
DE1493482A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxyphenylalkanolaminen
DE2319091A1 (de) Furanderivate
DE2200496A1 (de) Chinolinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased