CH628623A5 - Process for the preparation of N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamides - Google Patents
Process for the preparation of N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamides Download PDFInfo
- Publication number
- CH628623A5 CH628623A5 CH1194876A CH1194876A CH628623A5 CH 628623 A5 CH628623 A5 CH 628623A5 CH 1194876 A CH1194876 A CH 1194876A CH 1194876 A CH1194876 A CH 1194876A CH 628623 A5 CH628623 A5 CH 628623A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- parts
- formula
- piperidinyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamiden der Formel
. . Ä
■'-"OC ?
(I-b)
N-C-CH„-Ar i '
• ^ Ar in der
L1 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cyclo-alkyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder niederen Alkenylrest,
Ar eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome oder niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppe, eine Pyridinyl-oder 2-Pyrimidinylgruppe,
in einem inerten organischen Lösungsmittel acyliert und, sofern Ar1 im Endprodukt der Formel I-b eine Mono- oder Dihydroxy-phenylgruppe darstellt, die Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppen mit einer Schutzgruppe blockiert und nach Herstellung des End-55 produkts die Schutzgruppen durch alkalische Hydrolyse abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in üblicher Weise durch-60 geführt werden, beispielsweise durch Rückflusskochen und Rühren der Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Buta-nol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, «5 Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, Äther, wie Dioxan, Glykole, wie Äthylenglykol, Dimethylformamid und Nitrobenzol.
Wenn der Rest Ar1 in den Verbindungen der Formel I-b z.B. eine durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe
3
628623
bedeutet, können die Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel III vorzugsweise durch eine Schutzgruppe, wie eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe, geschützt sein. Es werden die entsprechenden Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b erhalten, aus denen die Schutzgruppe durch alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit verdünnte wässriger Alkalihydroxidlösung, wieder abgespalten werden kann.
Spezielle Beispiele für die zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b verwendeten Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malon-säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Hydroxybernstein-säure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, a-Hydroxyphenylessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Aus den Salzen können die freien Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b wieder in Freiheit gesetzt werden.
Die Ausgangsprodukte, von denen eine Anzahl bekannt sind, können folgendermassen hergestellt werden:
(Il-b)
Abspaltung von P
■OC
Die Ausgangsprodukte der Formel VII, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel VH-a, werden gewöhnlich aus den Verbindungen der Formel
-CK*
NH
f
Ar worin
P eine Schutzgruppe ist, hersgestellt. Zunächst wird in an sich bekannter Weise die Schutzgruppe P abgespalten. Es werden die N-Aryl-4-aminopiperidine der nachfolgenden Formel XI erhalten. Sois dann wird der L1-Substituent durch N-Alkylierung eingeführt.
Wenn der Rest L1 in den Produkten der allgemeinen Formel VH-a eine Methylgruppe darstellt, dann können diese Verbindungen der allgemeinen Formel VII-a-1 unmittelbar durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Il-a, in der P einen niederen 20 Alkoxycarbonylrest bedeutet (II-a-2), mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
(XI)
NH I
Ar
Einführung von Li
-■-OC
Ar
(VII-a)
H
(nieder- alkylJ-O-ft-N V
\ Ana
(II-a-2) Ar
LSA1H
CH3
-Oh
\ Am
(VII-a-1)
NH
I
Ar
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der X einen 40 durch Umsetzung mit einer basischen Alkalimetallverbindung, wie niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der all- Natriumhydroxid, in das Metallsalz, vorzugsweise das Natriumsalz gemeinen Formel Il-b, können folgendermassen hergestellt werden: der allgemeinen Formel XVI, überführt. Es ist nicht erforderlich, die
1 -Benzyl-4-piperidon der Formel XII wird mit einem Arylamin Carbonsäure der allgemeinen Formel XV zu isolieren oder zu reini-
der allgemeinen Formel IX und einem Alkalimetallcyanid, beispiels- gen. Das Alkalimetallsalz fallt unmittelbar an, wenn die Hydrolyse weise Kaliumcyanid, in einer wässrigen Lösung einer Carbonsäure, 45 des Carbonsäureamids der allgemeinen Formel XIV mit einem wie Essigsäure, oder in einer wässrigen Lösung eines niederen ali- Alkalimetallhydroxid durchgeführt wird.
phatischen Alkohols und in Gegenwart eines Äquivalents einer anor- Das Salz der allgemeinen Formel XVI wird hierauf durch Umset-
ganischen Säure, wie Salzsäure, umgesetzt. Auf diese Weise wird eine zung mit einem niederen Halogenalkan der allgemeinen Formel
Nitrilgruppe und eine Aminogruppe in die 4-Stellung des Piperidin- XVII in einem Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretri-
rings eingeführt. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen For- so amid, in das entsprechende Benzylpiperidinderivat der allgemeinen mei XIII erhalten. Das Nitrii der allgemeinen Formel XIII wird so- Formel II-b-1 überführt.
dann durch Behandlung mit einer Säure zum Amid der allgemeinen Die Ester der allgemeinen Formel Il-b-1 können auch durch
Formel XIV hydrolysiert. Vorzugsweise wird hierfür eine konzen- Überführung der Carbonsäure der allgemeinen Formel XV in das trierte wässrige Mineralsäure, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Säurehalogenid der allgemeinen Formel XVIII, beispielsweise durch
Schwefelsäure, verwendet. Das Amid der allgemeinen Formel XIV 55 Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid,
wird sodann in an sich bekannter Weise zur entsprechenden Carbon- und anschliessende Umsetzung des Säurehalogenids mit einem niede-
säure der allgemeinen Formel XV hydrolysiert. Dies kann entweder ren aliphatischen Alkohol oder durch Umsetzung der Carbonsäure mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefel- mit dem Alkohol in Gegenwart einer Säure hergestellt werden. Die säure oder mit einer Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, erfolgen. vorstehend beschriebenen Verfahren werden durch folgendes Reak-
Die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel XV wird sodann 60 tionsschema erläutert:
QCH2-0=O + (IX) + KCN CH3COOH /HgO^
(XII)
628623
o».-oc
NH I
(XIII) Ar O
ë-NH.
O0B'O:
NH I
(XIV) A*
O
NaOH
o™
\ / NH
NH
I
Ar
(XV)
(XVI)
niederes Halogen-alkan (XVII)
SOCI.
o II
/ V C-Cl ssnr O-'-OC
Alkohol — *— j
H+ «
/ (XVIII) / niederer aliphat,
V
0"»0
o (i
Alkohol
C-0-(nieder-alkyl )
(ii-b-i)
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-b, in der P einen niederen Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-2, können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 hergestellt werden. Zunächst wird gewöhnlich die Benzylgruppe abgespalten und in die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIX in an sich bekannter Weise ein niederer Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest eingeführt, beispielsweise durch Umsetzung mit einem
NH I
Ar
Halogenameisensäurealkylester oder Halogenameisensäure-benzylester, oder unmittelbar durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 mit einem niederen Halogenameisensäurealkylester oder Halogenameisensäurebenzylester. Hierbei kann so die Benzylgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-, b-1 durch die entsprechende niedere Alkoxycarbonyl- oder Benzyl-oxycarbonylgruppe ersetzt werden. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
(II-b-1)
H.
Pd-auf-C
»Q
U-O- (nieder-alkyl)
NH I
Ar
(XIX)
I
(II-b-2)
5
628 623
Die Ausgangsprodukte der Formel VII, in der X einen niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel Vll-b, werden vorzugsweise durch Einführung der Gruppe L1 in ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und VII, in der X einen niederen Alkoxymethylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-c und VII-c, können folgendermassen hergestellt werden:
Ein niederer Alkylester der allgemeinen Formel Il-b wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid (Red-Al) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Lithiumborhydrid, zum 4-Piperidin-methanol der allgemeinen Formel XX reduziert. Diese Verbindung wird sodann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem niederen o II
Halogenalkan oder niederen Dialkylsulfat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Triäthylbenzyl-ammoniumchlorid, durchgeführt. Es wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-c erhalten. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII-c können durch Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-c und anschliessende Einführung des Restes L1 in die Verbindung der allgemeinen Formel XXI auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII-c können auch durch Reduktion des Alkylesters der allgemeinen Formel Vll-b zum entsprechenden 4-Piperidinmethanol der allgemeinen Formel XXII und anschliessende Verätherung auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden. Diese Verfahren werden durch folgende Reaktionsschemata erläutert:
p ^C-O-(nieder-alkyl) Red_A1
/ v ,CH2OH
NH
I
Ar
'-t_x
NH I
Ar
(H-b)
(XX)
O-Alkylierung /—\ CH--0- (nieder-alkyl)
> P-N Y
\ / NH
I
Ar
(II-c)
(II-c)
Abspaltung von P
/ \ CH20(nieder-alkyl)
HN Y
\—A
Einführung von L
1
IjJH Ar
(XXI)
•-o;
CH. 0(ni eder-alkyl )
IjlH Ar
(VII-c)
O II
/—v C-0(nieder-alkyl)
CX
L-N
Red-Al
NH I
Ar
■'O
CH2OH
NH I
Ar
(VII-b)
(XXII)
0-
Alkylierung^
(VII-c)
628623
6
Die Verbindungen der Formel I-b und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Pharmakotherapie von Herzarrhythmien verwendet werden können. Diese Wirkung wurde durch Versuche an Hunden festgestellt. Der Versuch wird unter Neuroleptanalge-sie [1 ml/10 kg Körpergewicht Fentanyl (0,4 mg/ml) und Droperidol (20 mg/ml)] durchgeführt. Etwa 16 h nach der Ligatur des hinteren absteigenden Astes der linken Herzkranzarterie zeigen die Hunde eine multifokale Ventrikelarrhythmie. Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös nach einer Kontrollzeit von 30 min gegeben. Die Auswertung erfolgte nach folgenden Kriterien : 0: Keine Wirkung
+ : Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 30% im Vergleich zum Kontrollwert.
+ + : Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 50% im Vergleich zum Kontrollwert, -t- + + : Normalisierung des Herzrhythmus oder Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 75% im Vergleich zum Kontrollwert.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammengefasst.
S
4> O
-f3 *a
O fi
! ®
u! 60
b ö
.2 3
s « <■$
bo bO
S
m feû bO
S
ir>
a g
•u C
° <2
ä ja
« es
CQ co
+
4-+
+ + +
+
+ +
+
+ -t-
+ +
+ + +
+
+
+
+ +
+ +
+
+ +
+
+
+
•i-
0) M
d m
H H H r( i-t rn2rn <
ooüüüüo SS S o mtnintninininminin w in
H-l KH Kpt l-r* ►t-J Hi K-« H"* M M »-ri sD nO ND VO ND SO O \0 S0 ND ND VO
OUOÜOOUUÜUOU
Ä
Ä
E
K
E
Ä
v£>
o vO
•sO
o sO
nO
vO
O
O
V
U
O
O
Ü
Ü
Ü
1 - •
1
i
_
1
-
i
-
t
- *
1
-
1
1
»
•* "l
Ü
Ü
o
Ü
u
U
f 1
Ü
fH
Ü
Ü
1
1
1
i
1
i
1
t
(
■sF
"<4«
0
u t
h
1
r? rJ
X
\D
0
1
r~t o
t
>1«
K
0 Ü
1
w—i
0
1
co
CO
Ä O
t
N in m « K CO W M U
0 o e
1 I I
X Ä
co
O
„ o afV pì
Ht I cO un . N i » "
0 KKo Ä f 1 Dc ti o-o s o Ky £
1 I I I T I
t^-CO
0
«H
1
I-
B
co
0
•H
1
7
628623
+ +
+ +
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ +
+ +
+
+ + +
4-+
+ +
+ +
+ +
+ + +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
5 s ®
e pü $
<D
w a> w o
V}
i i e e & &
u e
C S
e s u e
Ü E
O
+ +
+ +
o ra
£ s e
vû
Ü
I
h
I
•«i«
e nO
Ü
I
i—i
O
i rJ
e vO
U
i h
Ü
I
co
■«<« e vO
O
i
.—<
Ü
i
Cl e %o
0
1
M
O * "
I
-a«
»
ci e
e ^
vO Ü
0
i u «
1
i m
e u i
co e
e *
vO U
v «
« e e o
ü O
i (
^ co e
vD
Ü
I
iH
O
i m e vO
Ü
e vO
Ü
I
O <
e"
vO
O
in e
vO
Ü
m e vO
Ü
e
ND
V
I
h
U
i e
vl>
O
i h
i
^
e e e e e sO vD nD nO nO
o o u o u iiti>
0
1
rt« ^
e e nO %£>
Ü O
i i
Ü o i i
^ <*
Ü
i
0
1
0
1
0
1
e ü°
i h
Ü
t e
vû
u
I
H
u
I
cO
CO
CO
e e
»r«
h-<
sO
vO
vO
Ü
Ü
Ü
1
(
1
M
csJ
rJ
h
■—t fH
Ü
Ü
o
«»»*
■
1
i
NO
M*
«k
«»
C4
CO
CO
e vO
U
I
k PQ I
cO
e vO
O >
co e _U
i
%£>
«k
M
CO
e sD
O
I
O
e
O ■
•£>
•k
H
u t
fvj
CO
e
VÛ
Ü
I
fsl CO
e
_ü <
vD *. CM
e vD
O
I
h
O
f
VF
t—
e e co co u o
•H •»<
i t e e co co ü u t»
e co Ü
e e co co
O O
t— t*-
e e co co
O O
•H *H
i i t^-
e co
U
•c<
i t-
e cO
U
(—
e e
CO co
O O
t-
e
CO
O
•ri t
e e co
O O
?v
628623
8
+ + + + + + + +
4-+i+4- + 4-+4-«4- i 4- +
+ + +4-4-4- -t- 4- 4» 4-4-
•f*
-{•H- + + + + + + +
4-4- + + + + 4-4-4-4- 4- + 4-
«m
©<u o 0 a) a> a) a) v g IU H [O m (O 10 ra we«
O (DO
co CO w
H S H h n § & & %
o
^ ^ E ^ E
„f Wo Ko o° •» S-c >r> U°
% °. V > Ko V «? > V
O ci (O K O fi rO E <*1
J, ffi E Ü i E E O tn in £
OOOOIhOOO E E Ü E
i i i i 1 i « 1 .>° r>° » r^°
c^cOrFcO^cOrpcO OUcoU
in
NJ<
E
E
E
vO
vO
vD
O
o
O
i
1
l
I—1
H
O
U
Ü
t i
I
CO
co
EEEEEEEE
\D O \D NO SD NO ^ ND
ÜOOÜUUOÜ i i i i « « I, ' d' — m m m m m
3 0 S Ö e ö ç 8 i -i «„ K, Ä, K,
i i i i i i ! !
^ ■*}* rt co
CO
E
E
\C>
vO
Ü
Ü
i
1
CM
CM
O)
'"co
E
E
u.
3
Y
i vO
vO
•»
«»
M
CM
4> 4> 4> 4> n n o ü üüü
r* t»
in m in in m fr; wi
; 11 f. ■ » , 1( , E E E E E w (o , . ■■.. «... i^s vVw «r f «r «r «r ? » ç> W9
Tabelle I- Fortsetzung
-czh5
4-Cl-C/H. 6 4
Q
-nC3H7
4-Cl-C6H4
•U
-CHj,-ch=ch2
4-Cl-C6H4
-c3h7
2,6-(CH3)2-C6H3
&
-ìc3ìc7
C6H5
JÜH
•a
C6H5
JD
-iC3H7
4-Cl-C6H4
■Q
-ic3H7
2,6-(CH3)2-C6H3
S?
j^N
O
C6H5
"iC3H7
6
3-Cl-C6H4
"iC3H7
O
4-Cl-C6H4
-iC3H7
Ô
3-ch3-c6h4
■Q
Ù
c6h5
<2
Ù
4-Cl-C6H4
<3
O
3-CH3-C6H4
HCl HCl HCl
(cooh)2 (cooh)2
Base HCl
HCl
Base Base
Base (COOH)2
Base Base
Base
++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ ++
•• +++ ++ ++ +++ ++
Tabelle 1 - Fortsetzung
L1
Ar
Ar1
Base oder
Antiarrhythmische Wirkung bei Hunden
Salzform
2,5 mg/kg
5 mg/kg
"iC3H7
0
C«H5
Base
+r
++
"iC3H7
0
0 0
C\
3-Cl-C6H4
Base
++
++
"1C3H7
4-Cl-C6H4
Base
+
++
-iC.
c
5H7
3-CH.-C.H.
3 6 4
3-C1-C/H-6 4
Base
2 HCl. 1/2 HzO
+ ++
++ +++
-c
Ò
4-Cl-C,H. 6 4
Base
+
++
L^>N
Ò
3-CH„-C,H, 3 6 4
HOOCCH=CHCOOH
++
+++
.....
Tabelle II
^-N~)(X fi
\ / N-C-
CH^-Ar
L1
X
Ar1
Base oder Salzform
Antiarrhythmische Wirkung bei Hunden
2,5 mg/kg
5 mg/kg
D-
COOCH3
3-Cl-C,H„ 6 4
Basé
+
++
[>
COOC2H5
3-Cl-C6H4
HOOC-CH=CH-COOH
+
++
D-
COOC2H5
4-Cl-C6H4
HOOC-CH— CH-COOH
0
++
O
cooc2h5
3-CH3-C6H4
HOOC-CH—CH-COOH
++
+++
iC3H7
CH2-OCH3
C6H5
HCl
++
++ ( + )
11
628623
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
o
II /—\
CH3-CH-0-C-N V=N-Ar
Ar
Kp., °C/Torr
2-C1—C6H4
160-165°C/0,5-0,6
2,6-(CH3)2—C6H3
142-145°C/0,01
2-C1,6-CH3 — C6H3
195-200°C/0,2
4-F-C6H4
145-147°C/0,01
3,4-(Cl)2—C6H3
190-200° C/0,02-0,03
3-CI-C6H4
165-170°C/0,01-0,02
4-Br—C6H4
180-183°C/0,1
2,5-(Cl)2—CfiH3
—
2-pyridinyl
—
Präparat 1:
Ein Gemisch von 52 Teilen Isopropylbromid, 19 Teilen N-(4-Piperidinyl)-3-aminopyridin, 33,3 Teilen Natriumcarbonat, 3 Teilen Kaliumjodid und 720 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird dass Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Eluat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,5 Teile N-[1-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyl]-3-aminopyridin vom F. 100,7°C.
Präparat 2:
Gemäss Präparat 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Bromids und 4-(Arylamino)-4-X-piperidins, werden folgende Verbindungen als freie Base oder nach Behandlung mit Salzsäure als Hydrochloride erhalten:
|
+•»
■4—»
1—4
H-l
W
H
H
rH
H
£ c/5
bO
c fi
« H-1
M
»—H
1—<
£
C Ö
H
O ä
S
S
S
S
2
S
S
*
Ctì +>
© ■p sO nJ
ä
s
O
Ü
ü
O
U
Ü
O
Ü
O
O
ü
0
•
•
•
e
SO
r-
tn
0
co ui
1^.
*>
O
Vs.
»s r**
t
O
co
CO
CO
tn in co tn
0
NO
CO
0*
0
V
tn
i-4
r-4
H
r"<
H
H
CM
X
fsl
E
H
O E
N
o
(M
E
JN
O E
M
<D o Ol Ol
» S
ovo E E E
M C4 CJ
(U <1> 01 03
a a o W
M
m
E
M
O O
o o co
E U O O
o
E E
in
« ^
PO Ä
O O
o o o o
Ü u
E E SC E
tn tn
A
E
vO
U
U
1
1
E
E
O
Ü
1
1
N
M
cO
cO
E
E
H
S ü
•H
'd
•«H
u
(U I
CO
a
•H
tJ
•H
M
a,
i
M
UÌ
E
VÛ
O
tn
E
v£>
Ü
m E
vO
U
•S
rd
•rl
M
Pu I
r-J
—cnr «
vû
ü
i rJ co
E O
v '
I
vO CVJ
tn
»T" ►M
VO
U
W E
CO co
U O
3 O
*4
bb a fi a>
e c <
628623
12
Beispiel 1:
Ein Gemisch von 4,5 Teilen N-(l-Cyclopentyl-4-piperidinyl)-
2-aminopyrimidin, 3,4 Teilen 3-Methylphenylacetylchlorid und 2 Teilen Natriumcarbonat in 180 Teilen Xylol wird 17 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Sodann werden weitere 9 Teile
3-Methylphenylacetylchlorid eingetropft. Danach wird das Gemisch weitere 67 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, mit Benzol gewaschen und mit verdünnter Natronlauge unter Kühlung in einem Eisbad alkalisch gemacht. Das Produkt wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Eier Rückstand wird mit Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und zunächst aus Äthanol und sodann aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1 Teil 5 N-(l-Cyclopentyl-4-piperidinyl)-N-(2-pyrimidinyl)-3-methylphenyl-acetamidsuccinat vom F. 204,1°C.
Beispiel 2:
Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und des entsprechenden Arylacetylchloride, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit der entsprechenden Säure als Salz erhalten.
l1-0(
H
N-C-CH_-Ar i z
Ar
(i-b)
l1
Ar
Ar1
Base oder Salzform
F.
D-
3-pyridinyl c6hs
Fumarat
219,6"c
O
3-pyridinyl
3-ch3—c6h4
Fumarat
250,3°c
D*
2-pyridinyl
3-c1—c6h4
(cooh)2
205,9=c
O
2-pyridinyl
3-ch3—c6h4
Base
107,8°c o
2-pyridinyl
4-c1—c<sh4
Base
119,2'c o
2-pyridinyl
2-thienyl
Base
129,4-c
D-
2-pyridinyl c6hs
Base
108,8:c
D*
2-pyrimidinyl c6h5
(cooh)2
223,5:c
(ch3)2-ch-
3-pyridinyl c6h5
Base
129,4:c
(ch3)2-ch —
3-pyridinyl
3-c1—c6h4
Base
117,7cc
(ch3)2- ch —
3-pyridinyl
4-a-c6h4
Base
146,6=c
(ch3)2-ch-
3-pyridinyl
2-thienyl
Base
126,7-c
(ch3)2—ch —
3-pyridinyl
3-ch3—c6h4
Base loo^c
(ch3)2—ch—
2-pyridinyl
3-c1—c6h4
Base
102,6 c
(ch3)2 — ch —
2-pyridinyl
C6Hs
Base
72, rc
(ch3)2 — ch—
2-pyridinyl
4-ci—c6h4
Base
83,3 c
(ch3)2—ch —
2-pyridinyl
3-ch3—c6h4
(cooh)2
190,6:c
(ch3)2-ch-
2-pyridinyl
2-thienyl
(cooh)2
196,1 c
(ch3)2— ch —
2-pyrimidinyl
4-ci —c6h4
(cooh)2
195,7'c
13
628 623
Beispiel S.Em Gemisch von 5 Teilen l-(l-Methyläthyl)-4-(phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester, 24 Teilen 4-Chlorphenylacetyl-chlorid und 4 Teilen Natriumcarbonat in 180 Teilen Xylol wird 32 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Es werden drei Schichten erhalten. Das öl und die wässrige Phase werden vereinigt und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit
Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 5 Teile (48% d. Th.) 4-[N-(4-Chlorphenyl)acetyl-N-phenylamino]-l-(l-methyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylestersuccinat vom F. 154,2°C.
Beispiel 4:
Gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden 4-Arylamino-4-piperidincarbonsäureesters und des entsprechenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten:
<*X
o
Ë-O-R
l1
Ar1
r
Base oder Salzform
F.
(CH3)2-CH-
3-CH3—C6H4
c2h5
(COOH)2
198,4°C
(CH3)2-CH-
c6h5
c2h5
Fumarat
168,5°C
(CH3)2—CH—
2-thienyl c2h5
(COOH)2
156,8°C
(CH3)2 —CH —
4-Cl-C6H4
C2Hs
HCl
191,5°C
(CH3)2-CH-
3-CH3C6H4
ch3
(COOH)2
170°c
(CH3)2—CH—
3-C1—C6Hs ch3
(COOH)2
152,2°C
(CH3)2—CH—
c6hs ch3
(COOH)2
165,5°C
(CH3)2 —CH—
2-thienyl ch3
(COOH)2
173,6°C
D-
4-CI — C6H4
c2h5
Fumarat
195,6°C
D-
c6h5
c2h5
Fumarat
203,3°C
O
3-C1—CsH4
c2h5
Fumarat
207,8°C
O
3-CH3-CsH4
c2h5
Fumarat
188,1°C
o c6hs ch3
(COOH)2
197,2°C
D-
2-thienyl ch3
(COOH)2
166,4°C
O
3-C1—C6H4
ch3
Base
94° C
O
3-CH3—C6H4
ch3
(COOH)2
189,5°C
628 623
14
Beispiel 5: und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther um-
Ein Gemisch von 4 Teilen l-(l-Methyläthyl)-N-phenyl- kristallisiert. Ausbeute 2,5 Teile N-[l-(l-Methyläthyl)-4-piperidinyl]-
4-aminopiperidin, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 180 Teilen Ben- N-phenylphenylacetamidhydrochlorid vom F. 184,4 C.
zol wird unter Rühren tropfenweise mit 5 Teilen Phenylacetylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 15h unter Rückfluss erhitzt und 5 ^e'sP'e^ *>■'
gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, nachein- Gemäss Beispiel 5, jedoch unter Verwendung äquivalenter Men-ander mit Wasser, wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser • gen des entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und des entspre-
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand chenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diisopropyläther und der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines
Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert 10 Salzes erhalten.
•'-Oò
N-C-CH,-Ar » ^
Ar
(i-b)
l1
Ar
Ar1
Base oder Salzform f.
(CH3)2-CH-
c«hs
3-CH3—C6H4
HCl
173,6°C
(CH3)2—CH—
c6hs
3-Cl-CeH4
HCl
204,8°C
(CH3)2—CH —
c6h5
2-thienyl
Fumarat
168,1°C
CH3
2,6-(CH3)2—C6H3
C6H5
Base
95,5°C
ch3
4-CI—C6H4
c6h5
Base
1153C
c2h5
4-CI—C6H4
3-OCH3—CaH4
Base
90,7°C
nC3H7
2,6-(CH3)2-C«H3
2-thienyl
(COOH)2
1533C
nC3H7
2,6-(CH3)2 — C6H3
c6h5
(COOH)2
16PC
ch2 = ch-ch2
4-a-C6H4
2-thienyl
HCl
227,5°C
o c6h5
4-CI—C6H4
Base
125,1°C
o c6h5
3-CH3—C6H4
Fumarat
161,3CC
[>
c6h5
2-thienyl
Base
119°C
o c6h5
3-Cl-CsH4
Base
121,8'C
o c6h5
c8h5
Base
139,8°C
D-
3-pyridinyl
4-CI—C6H4
Base
149,9°C
O
3-pyridinyl
3-C1—C6H4
2 HCH/2HzO
236,6°C
D■
3-pyridinyl
2-thienyl
Base
159,8°C
0-
QHS
4-CI—CeH4
HCl
265,8'C
0
c6hs
3-CI—C6H4
HCl
255,4 C
15
628 623
Beispiel 7:
Eine Suspension von 1,25 Teilen Natriumamid in 56 Teilen Benzol wird unter Stickstoff als Schutzgas auf 40°C erwärmt und gerührt. Sodann wird eine Lösung von 6 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-
1-(l-methyläthyl)-4-aminopiperidin in 56 Teilen Benzol eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 16 % h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25° C abgekühlt und mit einer Lösung von 7,8 Teilen 3,4-Dichlorphenyl-acetylchlorid in 88 Teilen Benzol versetzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 2 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt, sodann abgekühlt und mit 80 Teilen Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die wässrig-saure Phase abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 80 Teilen Diäthyläther und 120 Teilen Hexan gelöst. Die Lösung wird 15 h bei — 10°C stehengelassen, von einigen Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 120 Teilen Diäthyläther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird bei — 10°C aus Hexan zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 2,2 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[l-(l-methyläthyl)-4-piperidinyl]-3,4-dichlorphenylacetamid vom
F. 101,7°C.
Beispiel 8:
Gemäss Beispiel 7, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und des entsprechenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten:
N-(4-Chlorphenyl)-N-[l-(l-methyläthyl)-4-piperidinyl]-4-brom-phenylacetamid, F. 118,1°C;
N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-[l-(l-methyläthyl)-4-piperidinyl]-4-chlorphenylacetamidhydrochlorid, F. 268,2°C;
N-(4-Chlorphenyl)-4-(l-methyläthyl)-N-[l-(l-methyläthyl)-4-piperidinyl]phenylacetamid, F. 104,9°C.
Beispiel 9:
5 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[l-(l-methyläthyl)-4-piperidinyl]-4-chlorphenylacetamid werden in einem Gemisch von 60 Teilen Diäthyläther und 16 Teilen Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 7,5 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[l-(l-methyl-äthyl)-4-piperidinyl]-4-chlorphenylacetamidhydroch!orid vom F. 266,6°C.
Beispiel 10:
Aus 6 Teilen N-[l(l-Methyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-
2-thiophenacetamidmaleat wird mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 Teile vom F. 167,4°C.
Beispiel 11:
Aus einer wässrigen Lösung von 2,8 Teilen N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-N-( 1 -propyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamiddihydro-chlorid wird mit Natriumbicarbonat die Base in Freiheit gesetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 56 Teilen Hexan gelöst und bei —10°C zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,6 Teile N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-N-( 1 -propyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid vom F. 62,5 C.
Beispiel 12:
Aus 3,9 Teilen N-(l-Cyclopentyl-4-piperidinyl)-3-methyl-N-(3-pyridinyl)phenylacetamidmaleat wird mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt und mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Bernsteinsäure in Äthanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3 Teile Succinat vom F. 192,6°C.
Beispiel 13:
Ein Gemisch von 50 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(benzyl)-4-piperidincarboxamid und 600 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf400 Teile eingedampft. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 43 Teile 4-(Phenylamino)-l-(benzyl)-4-piperidincarbonsäuredihydrochlorid vom F. 261 bis 263° C (Zers.).
Ein Gemisch von 19 Teilen der erhaltenen Verbindung, 14,4 Teilen Schwefelsäure und 64 Teilen Äthanol wird 16 h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel dekantiert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit wäss-riger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit einem Gemisch von Toluol und Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst, und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,5 Teile 4-(Phenylamino)-l-(benzyl)-4-piperidincarbonsäureäthylesterdihydrochlorid vom F. 212 bis 214,4° C.
Eine Lösung von 101,4 Teilen 4-(Phenylamino)-l-(benzyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester in 640 Teilen wasserfreiem Benzol wird unter Rückflusskochen und Rühren tropfenweise mit 172 Teilen einer 70 prozentigen Lösung von Natrium-bis (2-methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid in Benzol in 160 Teilen wasserfreiem Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Vi h bei 80° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol und Diäthyläther in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert, in Isopropanol aufgekocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Das Salz wird nochmals in Acetonitril aufgekocht und nach dem Abkühlen erneut abfiltriert. Die Base wird in üblicher weise in Freiheit gesetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 56,6 Teile 4-(Phenylamino)-l-(benzyl)-4-piperidinmethanol als Öl.
Eine Lösung von 32 Teilen des Öls in 90 Teilen Benzol wird mit 0,2 Teilen Triäthylbenzylammoniumchlorid und 150 Teilen 60prozentige Natronlauge versetzt. Nach kräftigem Rühren werden 10,9 Teilen Dimethylsulfat bei einer Temperatur unterhalb 30°C eingetropft. Danach wird das Gemisch zunächst 2 Vi h bei Raumtemperatur und nach Zusatz einer weiteren Menge von 2,6 Teilen Dimethylsulfat I Vi h gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser abgekühlt und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem an Ammoniak gesättigten Gemisch von Chloroform und 3% Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 24,8 Teile 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1 -(benzyl)-4-aminopiperidin.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628623
Ein Gemisch von 10 Teilen der erhaltenen Verbindung und 200Teilen Essigsäure wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Koh-lenstoff-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, abgekühlt und mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit einem mit Ammoniak gesättigten Gemisch von Chloroform und Methanol (90:10) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 4,5 Teile 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin als Öl.
Ein Gemisch von 10 Teilen Isopropylbromid, 9 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin, 4,9-Teilen Triäthyl-amin und 72 Teilen Dimethylacetamid wird 10 Vi h unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Triäthylaminhydrobromid abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (90:10) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 4,7 Teile (42,6% d. Th.) 4-(Methoxymethyl)-l-(l-methyläthyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin als Öl.
Ein Gemisch von 5,5 Teilen der erhaltenen Verbindung in 56 Teilen Benzol wird bei 26 bis 32' C tropfenweise mit einer Lösung von 13,8 Teilen Phenylacetylchlorid in 45 Teilen Benzol versetzt. Danach wird das Gemisch zunächst 1 h bei 26 bis 32° C und weitere 3 h und 35 min bei 38 bis 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und in einem Gemisch von Isopropanol und Aceton (5:1) in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und in wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,05 Teile N-[4-(Methoxymethyl)-l-(l-methyIäthyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-phenylacetamidhydrochlorid vom F. 249,1°C.
Präparat 3:
Die Stufen 1 bis 4 von Beispiel 13 werden wiederholt. In Stufe 5 wird die äquivalente Menge des entsprechenden Dialkylsulfats eingesetzt. Es werden folgende Zwischenprodukte erhalten:
4-(Methoxymethyl)-N-(3-methylphenyl)-l-(phenylmethyl)-4-aminopiperidin;
4-(Methoxymethyl)-N-(4-methylphenyl)-l-(phenylmethyl)-4-aminopiperidin;
4-(Methoxymethyl)-N-)(2-methylphenyl)-1 -(phenylmethyl)-4-aminopiperidin;
N-(4-Fluorphenyl)-4-(methoxymethyl)-1 -(phenylmethyl)-4-aminopiperidin ;
4-(Äthoxymethyl)-N-phenyl-l-(phenylmethyl)-4-aminopiperidin;
4-(Äthoxymethyl)-N-(4-fluorphenyl)-1 -(phenylmethyl)-4-amino-piperidin.
Präparat 4:
Gemäss Stufe 7 von Beispiel 13 und unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden N-Aryl-4-(niederalkoxymethyl)-l-(benzyl)-4-aminopiperidin und des entsprechenden Arylacetyl-chlorids, werden folgende Zwischenprodukte hergestellt:
N-[4-(Methoxymethyl)-1 -(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylphenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(3-methylphenyl)phenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(4-methylphenyl)phenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2-methylphenyl)phenylacetamid ;
N-(4-Fluorphenyl)-N-[4-(methoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]phenylacetamid;
N-[4-[Äthoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-phenylacetamid;
N-[4-(Äthoxymethyl)-l-(phenylinethyl)-4-piperidinyl]-N-(4-fluorphenyl)phenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phe-nyl-4-methylphenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phe-nyl-4-methoxyphenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-l-(plienylmethyl)-4-piperidinyl]-N-phe-nyl-2-thiophenacetamid;
Beispiel 14:
Gemäss Stufe 5 von Beispiel 13 werden aus den entsprechenden Benzylverbindungen folgende Verbindungen hergestellt:
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylphenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-(3-methylphenyl)phenyl-acetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-(4-methylphenyl)phenyl-acetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-(2-methyl-phenyl)phenylacetamid;
N-[4-(Äthoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylphenylacetamid;
N-[4-(Äthoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-(4-fluorphenyl)phenyl-acetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-4-methylphenyl-acetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-4-methoxy-phenylacetamid;
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-2-thio-phenacetamid.
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-N-(4-piperidinyl)aryl-acetamiden der Formel
■•-oc ?
(I-b)
N-C-CH -Ar i ^
• A Ar m der
L1 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cyclo-
alkyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder niederen Alkenylrest, Ar eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome oder niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppe, eine Pyridinyl-oder 2-Pyrimidinylgruppe,
Ar1 eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe und X ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder
Alkoxymethylgruppe darstellt,
und ihren Säureadditionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
/"V
-\-Ä
(VII)
NH
I
Ar mit dem entsprechenden Arylacetylhalogenid der Formel
O
II
Halogen—C—CH2 — Ar1 (III)
in einem inerten organischen Lösungsmittel acyliert und, sofern Ar1 im Endprodukt der Formel I-b eine Mono- oder Dihydroxy-phenylgruppe darstellt, die Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppen mit einer Schutzgruppe blockiert und nach Herstellung des Endprodukts die Schutzgruppen durch alkalische Hydrolyse abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel III Mono- oder Dihydroxyphenylgruppen mit niederen Alkyloxycarbonylresten intermediär geschützt sind, die durch alkalische Hydrolyse entfernbar sind.
Ar1 eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe und X ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder Al-5 koxymethylgruppe darstellt,
und ihre Säureadditionssalze mit Säuren.
Die Alkylreste L1 können unverzweigte oder verzweigte Rest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein. Spezielle Beispiele für diese Alkylreste sind die Methyl-, io Äthyl-, 1-Methyläthyl-, Propyl-, 1-Methylpropyl-, Butyl-, 2-Methyl-butyl-, 1,1-Dimethyläthyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Decylgrup-pe. Der Ausdruck niederer Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, 15 Äthyl-, 2-Methyläthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe und die entsprechenden Alkoxyreste. Der niedere Alkenylrest kann 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle Beispiele für diesen Rest sind die 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 2-Pentenylgruppe. Vorzugsweise steht die Doppelbindung in der ß-Steilung. Besonders 20 bevorzugt ist die 2-Propenylgruppe, d.h. die Allylgruppe. Der Cyclo-alkylrest kann 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclo-hexylgruppe. Die Cyclopentylgruppe ist bevorzugt. Spezielle Beispiele für den Cycloalkylniederalkylrest sind die Cyclopropylmethyl-, 25 Cyclopentylmethyl- und Cyclohexylmethylgruppe. Die Cyclopropyl-methylgruppe ist bevorzugt. Spezielle Beispiele für die niedere Alkoxycarbonyl- und Alkoxymethylgruppe sind die Methoxy- und Äthoxyverbindungen. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt ist das Fluor-, Chlor- oder 30 Bromatom, insbesondere das Chloratom.
Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel I-b sind N-(4-Chlorphenyl)-N-[l-(l-methyläthyl)-4-piperidinyl]phenylacetamid, N-(4-Chlorphenyl)-N-(l-äthyI-4-piperidinyl)phenylacetamid und N-Phenyl-N-(l-cyclohexyl-35 4-piperidinyl)-3-chlorphenylacetamid und deren Salze mit Säuren.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-b ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 40 Verbindung der Formel ^
\ f K
(VII)
NH Ar mit dem entsprechenden Arylacetylhalogenid der Formel
O
II
Halogen—C—CH2 — Ar1
(III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61513175A | 1975-09-23 | 1975-09-23 | |
| US71375676A | 1976-08-12 | 1976-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH628623A5 true CH628623A5 (en) | 1982-03-15 |
Family
ID=27087421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1194876A CH628623A5 (en) | 1975-09-23 | 1976-09-21 | Process for the preparation of N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamides |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6016417B2 (de) |
| AT (1) | AT363935B (de) |
| AU (1) | AU510029B2 (de) |
| BG (1) | BG27543A3 (de) |
| CA (1) | CA1068271A (de) |
| CH (1) | CH628623A5 (de) |
| CS (1) | CS222663B2 (de) |
| DE (1) | DE2642856A1 (de) |
| DK (1) | DK150478C (de) |
| ES (1) | ES451768A1 (de) |
| FI (1) | FI61482C (de) |
| FR (1) | FR2325377A1 (de) |
| GB (1) | GB1539473A (de) |
| GR (1) | GR58469B (de) |
| HU (1) | HU172964B (de) |
| IE (1) | IE43802B1 (de) |
| IL (1) | IL50522A (de) |
| IT (1) | IT1073893B (de) |
| LU (1) | LU75837A1 (de) |
| NL (1) | NL187267C (de) |
| NO (1) | NO147672C (de) |
| NZ (1) | NZ181972A (de) |
| PH (1) | PH12497A (de) |
| PL (2) | PL192578A1 (de) |
| PT (1) | PT65631B (de) |
| RO (1) | RO70079A (de) |
| SE (1) | SE427839B (de) |
| SU (1) | SU747424A3 (de) |
| YU (1) | YU39973B (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA765684B (en) * | 1975-09-23 | 1978-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides |
| JPS62260786A (ja) * | 1986-05-08 | 1987-11-13 | 株式会社ヘキトク | 燻瓦の製造ラインにおける焼成工程後の表面仕上げ装置 |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| AU2008240729B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| KR20100016620A (ko) | 2007-04-23 | 2010-02-12 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 4-알콕시피리다진 유도체 |
| WO2008128994A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| RU2502734C2 (ru) | 2008-07-03 | 2013-12-27 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора |
| CA2730774C (en) | 2008-07-31 | 2016-09-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| CN118496638B (zh) * | 2024-07-22 | 2024-11-22 | 海安浩驰科技有限公司 | 一种抗紫外车窗膜及其制备方法 |
-
1976
- 1976-09-06 NO NO763054A patent/NO147672C/no unknown
- 1976-09-08 NZ NZ181972A patent/NZ181972A/xx unknown
- 1976-09-16 FR FR7627870A patent/FR2325377A1/fr active Granted
- 1976-09-17 AU AU17878/76A patent/AU510029B2/en not_active Expired
- 1976-09-20 CA CA261,551A patent/CA1068271A/en not_active Expired
- 1976-09-20 RO RO7687590A patent/RO70079A/ro unknown
- 1976-09-20 LU LU75837A patent/LU75837A1/xx unknown
- 1976-09-21 IT IT51370/76A patent/IT1073893B/it active
- 1976-09-21 IL IL50522A patent/IL50522A/xx unknown
- 1976-09-21 GR GR51742A patent/GR58469B/el unknown
- 1976-09-21 GB GB39099/76A patent/GB1539473A/en not_active Expired
- 1976-09-21 JP JP51112527A patent/JPS6016417B2/ja not_active Expired
- 1976-09-21 CH CH1194876A patent/CH628623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 FI FI762698A patent/FI61482C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 ES ES451768A patent/ES451768A1/es not_active Expired
- 1976-09-22 PL PL19257876A patent/PL192578A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 IE IE2095/76A patent/IE43802B1/en unknown
- 1976-09-22 DK DK427876A patent/DK150478C/da active
- 1976-09-22 CS CS766139A patent/CS222663B2/cs unknown
- 1976-09-22 PT PT65631A patent/PT65631B/pt unknown
- 1976-09-22 PH PH18928A patent/PH12497A/en unknown
- 1976-09-22 PL PL1976216213A patent/PL117323B1/pl unknown
- 1976-09-22 SE SE7610501A patent/SE427839B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 YU YU2336/76A patent/YU39973B/xx unknown
- 1976-09-22 AT AT0702976A patent/AT363935B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 HU HU76JA00000767A patent/HU172964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 NL NLAANVRAGE7610513,A patent/NL187267C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-23 SU SU762405548A patent/SU747424A3/ru active
- 1976-09-23 DE DE19762642856 patent/DE2642856A1/de active Granted
- 1976-09-23 BG BG034265A patent/BG27543A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2503815C2 (de) | Indazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| CH628623A5 (en) | Process for the preparation of N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamides | |
| DE2047658A1 (de) | ||
| DD149511A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-aminoalkylfluorenen | |
| EP0110869B1 (de) | Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2515146A1 (de) | Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE69803979T2 (de) | Verfahren zur herstellung von carboxamido-4-azasteroiden | |
| EP0271099A2 (de) | Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte | |
| DE3889208T2 (de) | Thioformamid-Derivate. | |
| DE2406490C2 (de) | 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH635834A5 (de) | Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate. | |
| DE812669C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-cyclopenten-(3)-1-nitrilen, deren Carbonsaeuren, deren basischen Estern und Amiden und deren Salzen | |
| DE2943809A1 (de) | 1-mercaptoacylpiperazin-2-carbonsaeure-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hypertonie | |
| DE2430510C3 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten | |
| DE2435816A1 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2720915C2 (de) | N&darr;1&darr;-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff | |
| CH513158A (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen | |
| AT234691B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten | |
| DD149664A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1'-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten | |
| DE2137649B2 (de) | ||
| DE2166258C3 (de) | Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2429373A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| DE844897C (de) | Verfahren zur Herstellung von Diamidinderivaten | |
| DE2628469B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen | |
| DE2104312C3 (de) | (&alpha;,&alpha;,&beta;,&beta;-Tetrafluorphenäthyl)-&alpha;,&alpha;-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |