CH628876A5 - Verfahren zur herstellung neuer alkylolamide jodierbarer aminosaeuren und deren verwendung. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer alkylolamide jodierbarer aminosaeuren und deren verwendung. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteilung neuer Alkylolamine jodierbarer Aminosäuren und deren Verwendung.
Für die Herstellung von Reagentien, die im Rahmen immunologischer Tests in wässriger oder physiologischer Lösung z.B. im Plasma, Serum oder Urin, eingesetzt werden, werden häufig radiomarkierbare Substanzen, vorzugsweise mit den Jodisotopen !2SJ und 131J radiojodierbare Substanzen, verwendet. Da die Jodisotopen nur selten in das zu untersuchende oder zu bestimmende Molekül direkt eingeführt werden können, ohne dieses Molekül irreversibel zu verändern oder zu inaktivieren, werden im allgemeinen leicht jodierbare Substanzen, wie z.B. die Aminosäuren Tyrosin, Dihydroxyphe-nylalanin, 5-Hydroxytryptophan oder Histidin bzw. deren Derivate, wie Ester, biogene Amine oder Hydroxyderivate an die zu untersuchende Substanz gekuppelt.
So ist z.B. aus J. Clin. Investig. 47, S. 1035-1042, ein Im-muntest für die Bestimmung von Digitoxin und Digoxin bekannt, bei dem als radiojodierbare Substanz eine Tyrosinme-thylester enthaltende Verbindung verwendet wird.
Aus der DT-OS 2 142 421 sind Konjugate aus Digitoxi-geninderivaten und Tyrosin, also Konjugate mit einer freien Carboxylgruppe, bekannt.
Diese bekannten Konjugate haben allerdings verschiedene Nachteile. So sind die Kupplungsprodukte mit den Aminosäureestern bzw. den biogenen Aminen stark hydrophob und • entweder schlecht oder gar nicht wasserlöslich. Die Konjugate mit freier Aminosäure haben dagegen den Nachteil, dass sie nur schwierig und mit schlechten Ausbeuten synthetisiert werden können, weil die Löslichkeit von Aminosäuren in organischen Lösungsmitteln zu gering und ausserdem die selektive Hydrolyse von Aminosäure-Niedrigalkylestern neben einer weiteren Estergruppe im Molekül nur schlecht durchzuführen ist. Eine freie Carboxylfunktion kann zudem zu unerwünschten Nebenreaktionen mit dem zu untersuchenden Probenserum führen und damit den Test unter Umständen empfindlich stören.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu vermeiden und in Wasser und physiologischen Flüssigkeiten gut lösliche hydrophile unpolare jodierbare Aminosäurederivate zu schaffen, die gleichzeitig mit besserer Ausbeute und somit wirtschaftlicher herstellbar und zur Herstellung von Immuntest-Reagentien geeignet sind.
Diese Aufgabe wird gemäss der Erfindung durch ein Verfahren zur Herstellung von Alkylolamiden jodierbarer Aminosäuren der Formel I
R1
I
H2N-CH-CO-NH-R2
gelöst, worin R1 einen Hydroxybenzyl-, Dihydroxybenzyl-oder Imidazol-4-yl-methyl-Rest und R2 einen Monohydroxyalkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten sowie von deren wasserlöslichen Salzen.
Als Hydroxybenzylrest wird vorzugsweise der p-Hydroxy-benzylrest, als Dihydroxybenzylrest vorzugsweise der 3,4-Di-hydroxybenzylrest verwendet. Geeignete Monohydroxyalkyl-reste mit 1 oder 2 bzw. Dihydroxyalkylreste mit 1 C-Atom sind z.B. der Methylol-, Äthylol-, 1,3-Dihydroxypropyl-, 1,4-Dihydroxybutyl- sowie der Dihydroxy-tert.-butyl-Rest. Geeignete wasserlösliche Salze sind die Salze sämtlicher Mineralsäuren, wobei jedoch die leicht kristallisierbaren Hydrohalo-genide bevorzugt werden.
Besonders bevorzugte Alkylolamide sind Tyrosyläthanol-amid-hydrochlorid und Histidyläthanolamid-hydrochlorid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind hydrophil, in Wasser und physiologischen Flüssigkeiten leicht löslich und sind aufgrund ihrer reaktiven Aminogruppe leicht zu jodierbaren Tracer-Substanzen konjugierbar, insbesondere mit Säurederivaten unter Bildung einer Amidbindung kuppelbar, und somit zur Herstellung von Reagentien für immunologische Tests in wässriger oder physiologischer Lösung besonders geeignet. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Herstellung von Reagentien zur Untersuchung von Herzglykosiden (Digitalisglykosiden). Zu diesem Zweck werden die Alkylolamide der Formel I mit Digoxin-, Digoxigenin-, Digitoxin-oder Digitoxigenin-Derivaten, z.B. mit den Digoxin- oder Digitoxin-Dicarbonsäureestern gemäss der Deutschen Offenlegungsschrift P 25 37 129.3 umgesetzt. Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung solcher Reagentien treten keine unerwünschten Nebenreaktionen, z.B. mit dem Probenserum beim Radioimmunotest, auf, unter anderem deshalb, weil die Alkylolamide der Formel I keine freie Carboxylgruppe im Molekül enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Alkylolamide jodierbarer Aminosäuren ist dadurch gekennzeichnet, dass in an sich bekannter Weise zunächst die Aminogruppe der dem Alkyiolamid zugrunde liegenden Aminosäure mittels einer Schutzgruppe geschützt, dann die Carboxyl-
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grappe der Aminosäure mit einer reaktiven, aminolytisch abspaltbaren Verbindung verestert, der so erhaltene Ester mit einem Alkanolamin mit 1 oder 2 C-Atomen oder einem Al-kandiolamin mit 1 bis 4 C-Atomen zum entsprechenden Amid umgesetzt, die Schutzgruppe in saurem Medium oder reduktiv abgespalten und das Aminosäurealkylolamid gegebenenfalls durch Ansäuern in ein wasserlösliches Salz übergeführt wird.
Eine Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass als Schutzgruppe in an sich bekannter Weise die Trifluor-acetyl-, Carbobenzoxy- oder Tritylgruppe und dass als reaktive, aminolytisch abspaltbare Verbindung der Hydroxyaceto-nitril-, Hydroxysuccinimid- oder N-Hydroxybenztriazolester verwendet werden, die nach an sich bekannten Methoden aus den Säuren und den Hydroxyverbindungen bzw. aus den Alkalisalzen der Säuren und z.B. Chloracetonitril, Hydroxy-succinimidsulfonat, N-Hydroxybenztriazoltosylat, N-Hydroxy-benztriazoltrifluormethylsulfonat oder 2,4,5-Trichlorphenyl-sulfonat hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 Tyrosyläthanolamid-hydrochlorid a) Nach der Originalliteraturvorschrift von F. Weygand und R. Geiger, Chem. Ber. 89, S 647 (1956) wurde N-Tri-fluoracetyl-tyrosin durch Umsetzung von Tyrosin mit Tri-fluoressigsäureanhydrid in einem Gemisch aus Trifluoressig-säure und Diäthyläther hergestellt.
b) Zu einer Lösung von 10 g (36 mMol) Trifluoracetyl-tyrosin und 4,6 g (40 mMol) N-Hydroxysuccinimid in absol. Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 8,5 g (41,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in absol. Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach von ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat eingeengt und in Essigester aufgenommen. Die Essigesterlösung wurde mit Wasser, Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ausgefallene N-Trifluoracetyl-tyrosyl-hydroxysuccinimidester wurde aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 11,3 g (84% d.Th.); Schmelzpunkt: 145 bis 147°C.
Analyse für: C15H13OeN2F3 (374,27)
berechnet: C 48,14 H 3,50 N 7,48 gefunden: C 48,68 H 3,23 N 7,28
c) 7,6 g (20,3 mMol) N-Trifluoracetyl-tyrosyl-hydroxy-succinimidester wurden in 60 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 2,1 g (34,4 mMol) Äthanolamin in Wasser versetzt. Die Lösung wurde sodann mit 5%-K2C03-Lösung auf pH 7,5 eingestellt und vier Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule fraktioniert (Elutionsmittel: Methanol/Chloroform-Gemisch 1:1). Die einheitlichen Produktfraktionen wurden eingeengt und aus Äther umkristallisiert. Ausbeute: 3,9 g (45% d.Th.) N-Trifluoracetyl-tyrosyl-äthanolamid; Schmelzpunkt: 153 bis 155°C.
Analyse für: C13Hi504N2F3 (320,27)
berechnet: C 48,75 H 4,72 N 8,74 gefunden: C 47,91 H 4,07 N 8,40
d) 4,3 g (13,4 mMol) N-Trifluoracetyl-tyrosyl-äthanol-amid wurden in 30 ml absol. Äthanol gelöst und mit 2 g (53 mMol) Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde mit 30 ml Aceton versetzt und 30 Minuten weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde dann eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit wenig Essigester ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wurde zur Trockne eingeengt und in einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform aufgenommen, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen. In diese Lösung wurde dann Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Hydrochlorid des Tyrosyläthanol-amids ausfiel. Ausbeute: 2,5 g (70% d.Th.); Schmelzpunkt: 220 bis 225°C (Zers.).
Beispiel 2 Histidyläthanolamid-hydrochlorid a) Nach der Original-Literaturvorschrift von Patchornik, A., Berger, A. und Katchalski, E., J. Am. Chem. Soc. 79, 6416 (1957) wurde l,N-Dicarbobenzoxy-L-histidin durch Umsetzung von L-Histidin mit Carbobenzoxychlorid hergestellt.
b) l,N-Dicarbobenzoxy-L-histidin-hydroxysuccinimidester wurde analog Beispiel 1 b) dargestellt.
Ansatz:
l,N-Dicarbobenzoxy-L-histidin 27,5 mM = 12,5 g
N-Hydroxysuccinimid 30,0 mM = 3,5 g
Dicyclohexylcarbodiimid 30,0 mM = 6,2 g
Ausbeute: 10,2 g (71 % d. Th.);
Schmelzpunkt: 135-138°C (Zersetzung)
Analyse für: C26H24N403 (520,51)
berechnet: C 60,0 H 4,61 N 10,76
gefunden: C 60,44 H 4,55 N 10,54
c) 9,8 g (18,7 mMol) l,N-Dicarbobenzoxy-L-histidin--hydroxysuccinimidester wurden in 80 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 5,45 g (56,0 mMol) Äthanolamin in Wasser versetzt. Die Lösung wurde sodann mit 5%-K2C03-Lösung auf pH 7,5 eingestellt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Anschliessend wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und 2mal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wurde eingeengt und der ölige Rückstand getrocknet.
Das so erhaltene Öl wurde unter Rühren mit 20 ml 40-proz. Bromwasserstoffsäure in absol. Eisessig versetzt und % Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml absol. Äther versetzt, wobei sich ein Öl abschied, das in wenig Wasser gelöst wurde und mit 5%-K2C03 auf pH 8,0 eingestellt wurde.
Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand in absol. Methanol aufgenommen, von ausgeschiedenem Salz abfiltriert, und die Lösung eingeengt.
Der Rückstand wurde an der Ölpumpe getrocknet und schliesslich in absol. Äthanol aufgenommen. In die Lösung wurde dann Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Hydrochlorid des Histidyläthanolamids ausfiel.
Ausbeute: 2,9 g (51 % d.Th.)
Schmelzpunkt: 290 bis 300°C (Zers.).
Verwendung der Verbindung gemäss Beispiel 1 zur Herstellung eines radiojodierbaren Reagenzes zur Untersuchung von Herzglykosiden:
Herstellung von Digoxin-4"'-glutaryl-tyrosyl-äthanolamid
200 mg Digoxin-4"'-glutaryl-hydroxysuccinimidester, hergestellt nach Beispiel 4 der DT-PS (Patentanmeldung P 25 37 129.3) wurden in 20 ml absol. Äthanol gelöst und mit 60 mg des gemäss Beispiel 1 hergestellten Tyrosylätha-nolamid-hydrochlorids in 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde sodann mit 5%-K2C03-Lösung auf pH 8,0 eingestellt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eingeengt, in absol. Äthanol aufgenommen, abfiltriert und erneut eingeengt. Aus dem zurückbleibenden Öl fiel das Produkt bei Zugabe von Wasser aus, das abfiltriert und getrocknet wurde. Zur Reinigung wurde das Produkt in einer Mischung aus Äthanol und Essigester aufgenommen und über eine Kiesel5
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Ausbeute: 135 mg (63% d.Th.)
Analyse für: C57H85N2019 (1.101)
berechnet: C 62,1 H 7,7 N 2,5 gefunden: C 60,84 H 7,78 N 2,21
Das so hergestellte Digoxin-4"'-glutaryl-tyrosyl-äthanoI-amid stellt nach mittels üblicher Methoden durchgeführter radioaktiver Markierung mit 125J ein ausgezeichnetes unpolares Reagenz zur Bestimmung von Digoxin in wässriger oder physiologischer Lösung dar.

Claims (7)

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1. Verfahren zur Herstellung neuer Alkylolamide jodier-barer Aminosäuren der Formel I
R1
I
H2N-CH-CO-NH-R2 (I),
worin R1 einen Hydroxybenzyl-, Dihydroxybenzyl- oder Imid-azol-4-yl-methyl-Rest und R2 einen Monohydroxyalkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen oder einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, sowie deren wasserlöslichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die Aminogruppe der dem Alkyiolamid zugrunde liegenden Aminosäure mittels einer Schutzgruppe schützt, dann die Carboxylgruppe der Aminosäure mit einer reaktiven, aminolytisch abspaltbaren Verbindung verestert, der so erhaltene Ester mit einem Alka-nolamin mit 1 oder 2 C-Atomen oder einem Alkandiolamin mit 1 bis 4 C-Atomen zum entsprechenden Amid umsetzt, die Schutzgruppe in saurem Medium oder reduktiv abspaltet und das Aminosäurealkylolamid gegebenenfalls durch Ansäuern in ein wasserlösliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppe die Trifluoracetyl-, Carbobenz-oxy- oder Tritylgruppe und als reaktive, aminolytisch abspaltbare Verbindung Chloracetonitril, ein Hydroxysuccinimid-sulfonat, N-Hydroxybenztriazoltosylat, N-Hydroxybenztri-azoltrifluormethylsulfonat oder 2,4,5-Trichlorphenylsulfonat verwendet.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Tyrosyläthanolamid-hydrochlorid herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Histidyläthanolamid-hydrochlorid herstellt.
5. Verwendung der Alkylolamide der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung ra-diojodierbarer Reagentien für Immuntests in wässriger oder physiologischer Lösung.
6. Verwendung nach Anspruch 5 zur Herstellung von Reagentien zur Untersuchung von Herzglykosiden.
7. Verwendung nach Anspruch 6 durch Umsetzung der Alkylolamide mit einem reaktiven unsymmetrischen Dicar-bonsäureester.
CH451577A 1976-04-15 1977-04-12 Verfahren zur herstellung neuer alkylolamide jodierbarer aminosaeuren und deren verwendung. CH628876A5 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654451B1 (en) * 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189646A (en) * 1962-04-26 1965-06-15 Coastal Interchemical Company Process for the preparation of n-methylol amide derivatives
US3763234A (en) * 1970-12-03 1973-10-02 Halcon International Inc Preparation of amides
US3714249A (en) * 1971-01-22 1973-01-30 Sun Oil Co Hydroxyalkylaminoalkylamides and their preparation

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Publication number Publication date
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BE853257A (fr) 1977-10-05
AT348988B (de) 1979-03-12
FR2348191A1 (fr) 1977-11-10
NL7701293A (nl) 1977-10-18
DE2616724C3 (de) 1979-10-04
US4202873A (en) 1980-05-13
DE2659837A1 (de) 1977-10-20
FR2348191B1 (de) 1980-02-15
JPS5715102B2 (de) 1982-03-29
GB1523845A (en) 1978-09-06
DE2616724B2 (de) 1979-02-15

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