CH629169A5 - Process for the preparation of compounds which have antimicrobial activity and epidermal tolerability from wastes from the synthesis of 4-chloro-2-methylphenol - Google Patents

Process for the preparation of compounds which have antimicrobial activity and epidermal tolerability from wastes from the synthesis of 4-chloro-2-methylphenol Download PDF

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CH629169A5
CH629169A5 CH320977A CH320977A CH629169A5 CH 629169 A5 CH629169 A5 CH 629169A5 CH 320977 A CH320977 A CH 320977A CH 320977 A CH320977 A CH 320977A CH 629169 A5 CH629169 A5 CH 629169A5
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methylphenol
chloro
cmb
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wound
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CH320977A
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Axel Kramer
Eberhard Dr Schroetter
Erich Gruenert
Wolfgang Prof Dr Dr Weuffen
Hiltrud Hoeppe
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Jenapharm Veb
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    • C07C39/24—Halogenated derivatives
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Der Erfindung liegt damit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren vorzuschlagen, das es gestattet, aus dem genannten Vorlauf antimikrobiell wirksame, epidermal verträgliche Verbindungen zu erhalten.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der allgemeinen Formel:
30
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung antimikrobiell wirksamer, epidermal verträglicher Verbindungen aus Abfallen der 4-Chlor-2-methylphenol-Synthese.
Die Herstellung von 4-Chlor-2-methylphenol ist in Ull-manns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 9, Seite 576, Verlag Chemie, Weinheim 1975 beschrieben. Die US-PS 2 777 002 (J.D. Sullivan) offenbart die Chlorierung von 2-Methylphenol mit Sulfurylchlorid zu 4-Chlor-2-methylphenol. Die Reinigung von technischem 2-Chlor-6-methylphenol ist aus der US-PS 2 659 759 bekannt. In Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 9, Seiten 576 und 578, Verlag Chemie, Weinheim 1975 und R. Wegler, Chemie der Pflanzenschutz-und Schädlingsbekämpfungsmittel, Band 2, Seiten 276 und 277, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1970 ist die Verwendung von 4-Chlor-2-methylphenol beschrieben.
4-Chlor-2-methylphenol findet in der Technik vielfaltige Verwendung. Es wird insbesondere als Zwischenprodukt zur Synthese von Pflanzenschutzmitteln eingesetzt. Zur Darstellung von 4-Chlor-2-methylphenol wird 2-Methylphenol nach verschiedenen Verfahren, vorzugsweise jedoch mit Sulfurylchlorid, chloriert. Dabei wird ein im wesentlichen aus 2-Methylphenol, 2-Chlor-6-methylphenol und 4-Chlor-2-methylphenol bestehendes Gemisch erhalten. Destillation dieses Reaktionsgemisches führt zu einem hauptsächlich aus 2-Chlor-6-methylphenol sowie geringeren Mengen 2-Methylphenol und 4-Chlor-2-methylphenol bestehenden in der R1 CH2 oder CHCH3 sowie R2 und R3 H oder Cl bedeuten, erhalten, indem man den genannten Vorlauf, bestehend hauptsächlich aus 2-Chlor-6-methylphenol sowie geringeren Mengen 2-Methylphenol und/oder 4-Chlor-45 2-methylphenol, entsprechend aralkyliert, z.B. mit Benzyl-chlorid, substituierten Benzylchloriden, Benzylalkoholen, substituierten Benzylalkoholen, Styrol oder substituierten Styrolen, und durch Destillation und/oder Kristallisation 2-Chlor-6-methyl-4-aralkylphenole der Formel I gewinnt, so Bei grösseren Anteilen 2-Methylphenol und 4-Chlor-2-methylphenol im Vorlauf ist im Interesse von Reinheit und Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel I die Verminderung der Gehalte an 2-Methylphenol und 4-Chlor-2-methylphenol zweckmässig. Dies ist beispielsweise durch 55 destillative Abtrennung des 4-Chlor-2-methylphenols und Chlorierung des Gehalts an 2-Methylphenol im gewonnenen Gemisch aus 2-Chlor-6-methylphenol und 2-Methylphenol sowie Reinigung durch nachfolgende Destillation möglich.
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel 60 I kann unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-Alkylierung erfolgen. Das Aralkylierungsmittel kann dabei in geringerer als äquivalenter Menge oder auch im Über-schuss verwendet werden.
Als Katalysatoren sind Aluminiumchlorid, Antimon(V)-65 chlorid, Bortrifluorid, Eisen(III)-chlorid, Titan(IV)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, besonders aber Zinkchlorid geeignet. Ferner wirken Metalle, beispielsweise Zink oder Titan, kataly-tisch. Ausserdem kommen, insbesondere bei der Verwen-
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dung von Benzylalkoholen, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Phosphorpentoxid in Frage.
Die Katalysatoren werden zweckmässig bei Verwendung von Benzylchloriden und Styrolen in geringerer als äquimo-larer Menge angewandt. Bei Einsatz von Benzylalkoholen ist auch ein Überschuss an Katalysator möglich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antimikrobiell wirksamen Verbindungen können in vorstehend beschriebener Weise durch Reaktion ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln erhalten werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Petroläther, Schwefelkohlenstoff, Chloroform und Essigsäure geeignet.
Die Umsetzung mit Benzylchloriden, Benzylalkoholen oder Styrolen ist im Temperaturbereich zwischen 20 und 200 °C möglich. Ohne Verwendung von Lösungsmitteln wird die Reaktion zweckmässig durch Erhitzen auf 60 bis 200 °C, vorzugsweise auf 100 bis 160°C, während weniger Stunden vorgenommen. Die Ausführung der Umsetzung in niedrigsiedenden Lösungsmitteln erfordert längere Reaktionszeiten.
Die Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch und ihre Reinigung können nach den üblichen Verfahren der Destillation und Kristallisation erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch gute Wirkungen gegen tier- und menschenpa-thogene Bakterien sowie Pilze aus. Eine hervorragende Wirkung haben die Verbindungen speziell gegen Dermato-phyten, wobei sie nicht nur geringe akute Toxizität besitzen, sondern schlechthin keine Sensibilisierung der Haut bewirken. Bevorzugte Anwendung können die Verbindungen deshalb auf epidermalem Gebiet, so in Pharmaka, Kosmetika, Seifen und anderen Produkten, finden.
Damit wird nicht nur ein wertloser, die Umwelt belastender Rohstoff einer nutzbringenden Verwertung zugeführt, sondern auch ein antimikrobieller Wirkstoff von hoher Qualität gewonnen.
Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
500 g eines Vorlaufs, der 70,9% 2-Chlor-6-methylphenol, 10,4% 2-Methylphenol, 14,4% 4-Chlor-2-methylphenol, 0,9% 2,4-Dichlor-6-methylphenol, 3,3% verschiedene chlorierte Phenole und 0,1 % Wasser enthält, und 11g wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren und Feuchtigkeits-ausschluss auf 100°C erhitzt. Innerhalb von 2 Stunden werden 535 g Benzylchlorid zugetropft. Im Laufe von 1 Stunde wird auf 150 bis 155°C erhitzt und 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser gewaschen und destilliert.
Es werden 214 g analysenreines 2-Chlor-6-methyl-4-benzylphenol erhalten.
Kp. 128 bis 129°C/0,2 Torr; nD20 1,5944.
Ber.: Cl 15,24%
Gef.: Cl 14,79%
Beispiel 2
500 g eines Vorlaufs der in Beispiel 1 genannten Zusammensetzung und 11 g wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 100°C erhitzt. Innerhalb von 2 Stunden werden 682 g 4-Chlorbenzylchlorid zugetropft. Im Laufe von 1 Stunde wird auf 150 bis 155°C erhitzt und 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser gewaschen und destilliert.
Es werden 158 g analysenreines 2-Chlor-6-methyl-4-(4'-chlorbenzyl)-phenol erhalten.
Kp. 144 bis 150°C/0,1 Torr; nD20 1,6029.
Ber.: Cl 26,54%
Gef.: Cl 26,18%
Beispiel 3
500 g eines Vorlaufs der in Beispiel 1 genannten Zusammensetzung und 13 g wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 100°C erhitzt. Innerhalb von 2 Stunden werden 828 g 3,4-Dichlorbenzyl-chlorid zugetropft. Im Laufe von 1 Stunde wird auf 150 bis 155°C erhitzt und 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser gewaschen, destilliert und aus Benzin (Kp. 60 bis 70°C) umkristallisiert.
Es werden 188 g analysenreines 2-Chlor-6-methyl-4-(3', 4'-dichlor-benzyl)-phenol erhalten. F. 106 bis 107°C.
Ber.: Cl 35,27%
Gef.: Cl 35,08%
Beispiel 4
In 494 g eines 84,8% 2-Chlor-6-methylphenol und 15,2% 2-Methylphenol enthaltenden Destillates von technischem 2-Chlor-6-methylphenol werden im Laufe 1 Stunde bei 35 °C 25 g Chlor eingeleitet. Es wird 1 Stunde lang bei 35 °C gerührt, mit Wasser gewaschen und destilliert.
Es werden 434 2-Chlor-6-methylphenol erhalten.
Kp. 72°C/7 Torr.
Ber.: Cl 24.9%
Gef.: Cl 24,1%
Zu einem Gemisch aus 356,4 g 2-Chlor-6-methylphenol, 800 ml Chloroform und 60 g wasserfreiem Zinkchlorid werden im Laufe von 25 Minuten unter kräftigem Rühren 126,6 g Benzylchlorid getropft. Es wird 12 Stunden lang am Rückfluss gerührt, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel verjagt und destilliert. 204,0 g 2-Chlor-6-methylphenol werden zurückgewonnen.
Es werden 163,2 g 2-Chlor-6-methyl-4-benzylphenol erhalten.
Kp. 127,5 °C/0,2 Torr; nD20 1,5935.
Ber.: Cl 15,24%
Gef.: Cl 15,07%
Antiseptische Wirksamkeit und Toxizität von 2-Chlor-6-methyl-4-benzylphenol (CMB).
Bakteriostatische und fungistatische Wirksamkeit
CMB wurde im Vergleich zu kommerziellen Antiseptika getestet. Um Aussagen über eine praktische Anwendbarkeit des CMB zu erhalten, wurde seine Wirkung in einer antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife geprüft und mit der Eigenwirkung dieser Tensidgemischseife verglichen (Tabelle 1).
Im Bakteriostase- bzw. Fungistasetest wurden die Prüfsubstanzen festen Nährmedien in geometrisch abgestuften Konzentrationen zugesetzt. Im Bakteriostasetest wurden als Testkeime Staph. aureus, Enterokokken, E.coli, Prot, mirabilis und Pseud. aeruginosa eingesetzt, im Fungistasetest die Pilzstämme Trich. mentagrophites pleomorph und typisch wachsend, Trich. rubrum, Trich. tonsurans, Trich. schön-leinii, Microsporon audouinii, Microsporon canis, Tricho-sporon cauteneum und zwei Candida-albicans-Stämme. Die Gesamtbeurteilung der Testergebnisse erfolgte mit der Kennzahl der bakteriostatischen (KbW5) bzw. fungistati-schen (KfW10) Wirksamkeit, je ein gewogenes Mittel der Grenzwerte für die «absolute Hemmung» und das «verminderte Wachstum» der Testkeimkulturen, ausgedrückt als -2 log der wirksamen Substanzverdünnung [W. Weuffen, D. Martin und W. Schade, Pharmazie 18, 420 (1963); W. Weuffen und B. Herrmann, Z. med. Labortechnik 8, 301 (1967)].
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Tabelle 1
Bakteriostatische und fungistatische Wirkung von CMB und Vergleichspräparaten
Prüfsubstanz
Wirksamkeit
CMB
Hexamethylentetramin
Tetramethylthiuramdisulfid
Tensidgemischseife
CMB 3prozentig (Bakteriostase)
bzw. lprozentig (Fungistase) in
Tensidgemischseife
KbW
KfW
9,7
14,6
5,6
8,2
9,3
8,5
5,4
9,0
11,9
9,6
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Die Ergebnisse zeigen, dass CMB eine gute Wirksamkeit gegen Bakterien besitzt und gegen Pilze sehr gut wirksam ist.
Bakteriostase war bis zur Verdünnung 1:10 000 feststellbar.
Bis zur Verdünnung 1: 1000 wurde das Bakterienwachstum vollkommen unterdrückt. Fungistase war im Durchschnitt bis zur Verdünnung 1 : 50 000 feststellbar. Die absolute Wachstumshemmung reichte bis zur Verdünnung 1 : 32 000.
CMB übertrifft Hexamethylentetramin sowohl in bakterio-statischer als auch in fungistatischer Hinsicht und ist auch
Tetramethylthiuramdisulfid fungistatisch deutlich überlegen. 25
In Kombination mit einer antiseptischen hautpflegenden Wundheilung
Tensidgemischseife bleibt überraschenderweise die bakteriostatische Wirkung nicht nur erhalten, sondern wird stark verbessert (mehr als 6fach). Desgleichen steigt die fungistatische Wirksamkeit der Tensidgemischseife durch den Zusatz 30 von CMB an.
Antimykotische Wirksamkeit an der experimentellen Hahnenkammkandidose
CMB wurde wiederum in der Tensidgemischseife sowie in Propylenglykol, einem Lösungsmittel mit fungistatischer Eigenwirkung, geprüft. Zum Vergleich wurden die Vehikel Tensidgemischseife und Propylenglykol allein sowie das bei Kandidose in der Humanmedizin bewährte Natriumborat getestet.
Bei 5 Wochen alten Hähnchen wurde auf den aufgerauhten Hahnenkann ein erbsengrosses Candida-albicans-Pilz-kulturstückchen aufgelegt [Kramer, R.Rödel, R.Krause,
W.Weuffen und R.Kühne, Z. ges. Hyg. Grenzgeb. 20, 509 (1974)]. Der Hahnenkann wurde täglich zweimal mit 45
20%iger Dextrose-Lösung besprüht. Ab 5. und 7. Tag nach der Infektion begann die Prüfung der Präparate an den Mykoseherden.
Die Bewertung der Mykose erfolgte in fünf Stufen:
Stufe 1 = Durchmesser des Mykoseherdes 5 mm
Stufe 2 = Durchmesser des Mykoseherdes 5-10 mm Stufe 3 = Durchmesser des Mykoseherdes 10-20 mm Stufe 4 = Durchmesser des Mykoseherdes 20 mm
(mehr als 2/3 des Kamms)
Stufe 5 = Durchmesser des Mykoseherdes gesamter Kamm
Die Zeichnung zeigt, dass CMB 3 %ig in einer Tensidgemischseife einen ganz ähnlich schnellen Heilungsverlauf bewirkt wie das Therapeutikum Natriumborat. Sowohl 60 Propylenglykol als auch die antiseptische Tensidgemischseife erfahren durch den Zusatz von CMB eine deutliche Granulation
Wirkungssteigerung.
Der Erfolgskoeffizient, der angibt, wievielmal schneller Wundnekrose die Heilung in der Behandlungsgruppe erfolgt als in der 65 Kontrollgruppe, beträgt bei Natriumborat 20%, in Glycerin Wundinfektion 3,5, bei CMB 3%ig in Tensidgemischseife 2,6 und bei der Wundschluss
Tensidgemischseife 2,4. Letalität
Antiseptische Wirksamkeit und Verträglichkeit an der experimentellen Brandwunde 3.Grades des Meerschweinchens CMB wurde in 1 %iger Lösung in Propylenglykol geprüft. Zum Vergleich wurde eine 10%ige wässrige Lösung der antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife und eine 1 %ige Lösung von Essigsäure-(4-chlor-2-äthyl-phenylester) in Propylenglykol getestet.
Bei Meerschweinchen wurden mit einem Infrarotstrahler standardisierte Verbrennungswunden 3.Grades (Durchmesser etwa 3 cm) erzeugt.
In Versuchsanordnung A wurde nach Verbrennung und Abhebung der Brandschorfe am 12. Tag nach der Verbrennung die Substanzerprobung begonnen. In Versuchsanordnung B wurde der Therapieversuch sofort nach dem Setzen der Brandwunde begonnen, um prophylaktisch eine Wundinfektion zu verhindern, die sonst - zumindest bei den unbehandelten Kontrolltieren - auftritt (als Erreger konnten u.a. Staph. aureus und E.coli isoliert werden). Die Substanzen wurden Imal täglich aufgesprüht.
Tabelle 2
Prüfung von CMB an der experimentellen Brandwunde 3. Grades an Meerschweinchen
Heilungsverlauf nach Abhebung der Nekrose in
Versuchsanordnung Versuchsanordnung A B
Epithelialisierung Beginn
Verlauf
Granulation
Wundnekrose _
Wundinfektion
Wundschluss
Letalität nach 24 h bei Vz des Wundrandes
1 bis 2 mm in 3d am gesamten Wundrand saubere trockene Wunde nach lOd Nekrosereste beherrscht nach 36d 20%
nach 24 h am gesamten Wundrand 1 bis 2 mm in 3d am gesamten Wundrand saubere trockene Wunde nach lOd keine Nekrosen mehr beherrscht nach 30d 0%
Tabelle 3
Prüfung einer antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife an der experimentellen Brandwunde 3. Grades am Meerschweinchen
Wundheilung
55 Epithelialisierung Beginn
Verlauf
Heilungsverlauf nach Abhebung der Nekrose in
Versuchsanordnung Versuchsanordnung A B
nach 24 h bei Vi des Wundrandes ab 7.d0,5 mm in 3d am gesamten Wundrand unsauber bis zum Wundschluss nach 1 Od z.T. abgestossen nicht beherrscht nach 72d 40%
nach 24 h bei lA des Wundrandes ab 4.d 0,5 bis 1 mm in 3d am gesamten Wundrand unsauber bis zum Wundschluss nach 1 Od nicht abgestossen nicht beherrscht nach 66d 50%
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Tabelle 4
Prüfung von Essigsäure-(4-chlor-2-äthylphenylester) an der experimentellen Brandwunde 3. Grades am Meerschweinchen
Wundheilung
Heilungsverlauf nach Abhebung der Nekrose in
Versuchsanordnung A
Versuchsanordnung B
Epithelialisierung Beginn
Verlauf
Granulation
Wundnekrose
Wundinfektion
Wundschluss
Letalität nach 24 h bei *A bis Vi des Wundrandes ab 3.d 0,5 mm in 3d am gesamten Wundrand unsauber bis zum Wundschluss nach 1 Od nicht abgestossen nicht beherrscht nach 60d 40%
nach 24 h bei Vi bis Ya des Wundrandes ab 7.d 0,5 mm in 3d am gesamten Wundrand unsauber bis zum Wundschluss nach lOd nicht abgestossen nicht beherrscht nach 72d 50%
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Tabelle 5 Heilungsverlauf der experimentellen Brandwunde 3. Grades in der Kontrollgruppe
Wundheilung
Epithelialisierung Beginn
Verlauf
Granulation
Wundnekrose
Wundinfektion
Wundschluss
Letalität
Heilungsverlauf nach Abhebung der Nekrose in
Versuchsanordnung Versuchsanordnung A B
nach 24 h bei Vi des Wundrandes ab 7.d 0,5 mm in 3d am gesamten Wundrand unsauber bis Wundschluss nach lOd nicht abgestossen nicht beherrscht nach 48d 40%
nach 24 h bei Vi des Wundrandes ab 7.d 1 mm in 3d am gesamten Wundrand nach 13d sauber nach 1 Od z.T. abgestossen z.T. beherrscht nach 39d 30%
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CMB entfaltet in Versuchsanordnung A und B eine ausgezeichnete antiseptische wundheilungsfördernde Wirkung (Tabelle 2). Die Wunden waren bereits am 2. Behandlungstag frei von eitrigen Belägen und trocken.
Die hautpflegende Tensidgemischseife wirkte wesentlich weniger fördernd auf die Wundheilung. Am 2. Behandlungstag waren die Wunden zwar ebenfalls frei von eitrigen Belägen und trocken, die Granulation setzte jedoch erst am 3.Tag langsam ein (Tabelle 3). Die hervorragende Wirkung von CMB wird besonders deutlich im Vergleich zum Essig-säure-(4-chlor-2-äthylphenolester), der im Bakteriostase-und Fungistasetest sehr gute Wirkung aufweist, jedoch ohne günstigen Einfluss auf die Wundheilung ist. Bei Prüfung dieser Verbindung starben 40 bis 50% der Tiere zwischen dem 3. und 5. Behandlungstag, ähnlich wie in der Kontrollgruppe (Tabellen 4 und 5).
Orale, intravenöse und subkutane Toxizität an der Maus
CMB weist eine nur geringe akute Toxizität an der weissen Maus auf. Die LD50 beträgt bei peroraler Applikation 1700 + 180 ng/kg, bei subkutaner Applikation 1000 |J.g/kg und bei intravenöser Applikation 96+ ng/kg.
Hauttoxizität und Hautsensibilisierungsvermögen am Meerschweinchen
CMB wurde vergleichend mit dem antimikrobiell hochwirksamen 4-Bromphenylisothiocyanat, dem Anti-mykotikum 3,5-Dibenzyltetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion (Dibenzthion) und dem bekanntermassen stark sensibilisierenden 4-Chlor-l,3-dinitrobenzol getestet.
Zur Prüfung der Hauttoxizität wurde etwa 250 g schweren weissen Meerschweinchen der Rücken elektrisch rasiert. 24 Stunden später wurde die Toxizitätsprüfung mit einer Substanzkonzentration von 12, 8, 6,4, 3,2,0,8, 0,2 und 0,05% in Ungt. lanetti cum oleo durchgeführt. Die Applikation wurde mit Gothatest vorgenommen.
Nach einer Einwirkungszeit von 48 Stunden wurden die Testpflaster entfernt. 30 Minuten später und dann täglich wurden die Hautreaktionen bis zum Abklingen bewertet. Bei entsprechendem Ausfall der Prüfungen wurden zusätzlich jeweils vierfach geringere Konzentrationen getestet [W. Schwenke und W. Weuffen, Arch. exp. Veterinärmed. 23, 705 (1969)].
Die Sensibilisierungspotenz der Prüfsubstanzen wurde an je 40 Tieren im Epikutantest geprüft. Die Tiere wurden erTabelle 6
Hauttoxizität von CMB am Meerschweinchen Reaktionsausfall
Tier Versuchstag
Nr. nach 48 h nach 72 h nach 96 h Konzentration (%)
12,8 6,4 3,2 0,8 0,2 0,05 12,8 6,4 3,2 0,8 0,2 0,05 12,8 6,4 3,2 0,8 0,2 0,05
1 ______ ______
2 ____ + _ ____ + _
4 __!___ ______
6 _ I _ _ _ I' ______
7 + _____ ______
8 - ± - ± - - ------
9 ___ + + + - - - ± ± ±
— = negativer Befund
+ = fraglicher Befund (schwache Rötung)
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Tabelle 7
Hauttoxizität und Hautsensibilisierungspotenz von CMB und Vergleichssubstanzen
Prüfsubstanz toxische Schwellenkonzentration (%)
Sensibilisierungs-konzentration (%)
Sensibilisierungs-potenz
CMB
4-Bromphenylisothiocyanat Dibenzthion
1,3-Dinitro-4-chlorbenzol
12,8 0,0008 50 0,12
0,32 und 0,11
0,05
3
0,08
nicht erhöht nicht erhöht gering hoch (99%)
Tabelle 8
Sensibilisierungspotenz von Dibenzthion
Prüfsubstanz
Zahl der Zahl der positiven Reaktionen (in %)
Tiere Dibenzthion «Afungin- «Afungin-
3prozentig in liquidum» salbe F» Propylenglykol
«Afungin- «Afungin-salbe W» pulver»
Dibenzthion 3prozentig in Propylenglykol 50
Dibenzthion 3prozentig in Benylalkohol/Cetiolan 50
Dibenzthion 3prozentig,
Methenamin 2prozentig in Vasenolsalbenemulsion 50
Dibenzthion 3prozentig,
Methenamin 2prozentig,
Acid, adipinic. 0,5prozentig,
Zinc, oxydât 4prozentig,
Silipur 3prozentig,
Silipurkonzentrat 2prozentig in Talkum, in Wasser getestet 50
dito, getestet in Propylenglykol 50
29 32
39
0
74
28 62
57
0 84
0
26
13 24
0 58
0 5
0 16
neut am Rücken rasiert. Nach 24 Stunden wurden täglich einmal 0,3 g Testsalbe unter leichtem Druck manuell während 2 Minuten einmassiert. Die Sensibilisierung wurde 10 Tage lang durchgeführt. Nach einer Pause von 10 Tagen wurde erneut rasiert und 24 Stunden später die Erfolgsreaktion im Epikutantest mit Testpflaster auf der anderen Körperseite geprüft. Als negative Kontrolle diente substanzfreie Salbengrundlage. Als positive Kontrolle wurde am Versuchsende bei jedem Tier die Sensibilisierbarkeit mit 4-Chlor-l,3-dinitrobenzol überprüft [W.Schwenke und W. Weuffen, Arch. exp. Veterinärmed. 23, 705 (1969)].
CMB verursachte selbst in der höchsten geprüften Konzentration von 12,8% keine Hautreizung (Tabelle 6). Das untersuchte Isothiocyanat wirkte hingegen schon in äusserst geringen Konzentrationen hautreizend (Tabelle 7). Wenngleich auch das als Antimykotikum verwendete Dibenzthion ein sehr günstiges Verhalten bei der Prüfung auf Hauttoxizität zeigte, ist es dem CMB im Hinblick auf die wichtige Eigenschaft der sensibilisierenden Wirkung unterlegen (Tabelle 7).
Bei den Präparaten auf Basis von Dibenzthion manifestierte sich die Sensibilisierungsreaktion durchschnittlich 24 Stunden nach dem Epikutantest in Form eines Erythems, aus dem sich am 2. und 3.Tag im allgemeinen ein Ödem entwickelte, dem vom 4.-7. Versuchstag eine Schuppung der Reaktionsherde folgte.
Eine typische Ekzemreaktion mit Knötchen, Bläschen und Nekrose trat in keinem Fall auf. Obwohl alle Präparate das Dibenzthion enthalten, ist die positive Reaktionsbeteiligung mit 0 bis 84% ganz unterschiedlich (Tabelle 8). Vermutlich spielt das Vehikel hierbei eine Rolle. Insgesamt ist die Sensibilisierungspotenz als mässig einzuschätzen.
Hauttoxizitätsprüfung an hautkranken und hautgesunden Patienten
CMB wurde 1 %ig in Unguentum lanetti cum oleo sowie 40 in der antiseptischen hautpflegenden Tensidgemischseife getestet. Letztere wurde unverdünnt sowie in 5%iger wässriger Lösung eingesetzt.
Die Prüfung wurde im Epikutantest an 32 Patienten je-45 weils am rechten Oberschenkel durchgeführt. Parallel zu den beiden Prüfsubstanzzubereitungen wurden die Vehikel allein getestet. Die Salben bzw. Lösungen wurden mit «Gothatest» für 24 Stunden auf dem Oberschenkel aufgebracht. 5 Minuten nach Entfernen der Testpflaster wurden die Reaktionen so bis zu 96 Stunden bzw. bis zum negativen Reaktionsausfall täglich abgelesen. Das Krankengut umfasste: Ekzem (5mal), Exanthem (lmal), Asthma bronchiale (lmal), Lues (2mal), Epidermophytie (lmal), Soor (2mal), Erythematodes (lmal, Ulcus cruris (7mal), Gonorrhoe (2mal), Warze (lmal), Bas-55 liom (lmal), Herpes zoster (2mal), Furunkel (lmal), Con-dylomata (lmal), Epididymitis (3mal), Fettgewebenekrose (lmal).
Die Tensidgemischseife verursachte unverdünnt bei 3 Ekzempatienten und 2 anderen Hautkranken Hautreizungen 60 in Form von Erythemen. Diese hielten bis 72 Stunden, in einem Fall bis zu 8 Tagen an. Dagegen wurden das CMB lprozentig wie auch die 5prozentige Tensidgemisch-seifenlösung reizlos vertragen. Dieses Ergebnis der guten Hautverträglichkeit von CMB auch am Menschen ist umso 65 bemerkenswerter, weil diese Testung unter bedeutend rigoroseren Bedingungen durchgeführt wurde, als sie in der Praxis im allgemeinen zu erwarten sind.
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Toxizitätsprüfung im Ophthalmotest am Meerschweinchen CMB wurde lprozentig in Propylenglykol und der Tensidgemischseife geprüft. Zum Vergleich wurden Nitro-fural und eine handelsübliche Nitrofural-Salbe (Gehalt an Nitrofural 0,2%, an Karbamid 5%) lprozentig in Propylenglykol getestet.
In das linke Auge von 5 bzw. 10 etwa 250 g schweren Meerschweinchen (jeweils schwarzäugig) werden je 1 Tropfen der Prüfsubstanzlösung, in das rechte Auge als Standardreiz je 1 Tropfen l,6prozentige Silbernitratlösung gegeben. Bis zur 6. Stunde werden die Reaktionen stündlich,
dann täglich bis zum Abklingen der Reaktionen abgelesen.
An der Konjunktiva werden Hyperämie, Sektretion, Chemosis und Nekrose, an der Kornea Eintrübung und Nekrose unterschieden. Jeder Symptomkomplex wird in 3 klinische Schweregrade eingeteilt. CMB verursachte lprozentig weder in Propylenglykol noch in der Tensidgemischseife korneale Schädigungen und wurde damit genau so gut vertragen wie das Nitrofural (Tabelle 9). An der Konjunktiva führten beide Verbindungen nur zu leichten Reizungen, die jeweils bereits nach 3 bzw. 4 Stunden abgeklungen waren. Bei Einwirkung von CMB lprozentig in Propylenglykol war lediglich einmal eine punktförmige Nekrose nach 60 Minuten erkennbar, die aber schon nach 2 Stunden nicht mehr feststellbar war. Die Vehikel wurden reizlos vertragen.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die Eignung von CMB als Antiseptikum mit besonderer Wirksamkeit gegen Pilze und auch gegen Bakterien. Eingearbeitet in Tensid-gemischseifen wird eine vergleichbare hohe Wirkung gegen Bakterien und Pilze erzielt. Dabei ist CMB als Antiseptikum für prophylaktische Anwendungen, z.B. in Körperreinigungsmitteln, besonders geeignet. Der Hahnenkammtest veranschaulicht die prophylaktische Wirkung der Verbin-35 dung gegen Sprosspilzinfektionen. Wundheilungen werden durch CMB in hervorragender Weise gefördert. Die Verbindung führt in Konzentrationen, die für eine Anwendung von Interesse sind, zu keiner Hautreizung an Tier und Mensch und zu keiner Sensibilisierung. Am empfindlichen Auge wer-40 den bei Meerschweinchen keine irreversiblen Schädigungen hervorgerufen. Dieser Befund unterstreicht die gute Verträglichkeit des CMB. CMB zeigt ein für die epidermale Anwendung hervorragendes Gesamtverhalten.
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1 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

  1. 629 169
    PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung antimikrobiell wirksamer, epidermal verträglicher Verbindungen der Formel:
    OH
    R-
    worin R1 CH2 oder CHCH3 sowie R2 und R3 H oder Cl bedeuten, aus Abfällen der 4-Chlor-2-methylphenol-Synthese, dadurch gekennzeichnet, dass man den hauptsächlich aus 2-Chlor-6-methylphenol sowie geringeren Mengen 2-Methylphenol und/oder 4-Chlor-2-naethylphenol bestehenden Vorlauf der Destillation des Reaktionsgemisches der 2-Methylphenol-Chlorierung gegebenenfalls nach Verringerung des Anteils an 2-Methylphenol und 4-Chlor-2-methylphenol entsprechend aralkyliert und durch Destillation und/oder Kristallisation 2-Chlor-6-methyl-4-aralkyl-phenole der Formel I gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,-dass man die Aralkylierung nach Verringerung des Anteils an 2-Methylphenol und/oder 4-Chlor-2-methylphenol ausführt.
    Vorlauf und sodann zum angestrebten 4-Chlor-2-methyl-phenol. Die Synthese des in grossen Mengen benötigten 4-Chlor-2-methylphenols hat naturgemäss einen erheblichen Anfall des Vorlaufs zur Folge, dessen nutzbringende Verwertung dringend geboten ist.
    Die Beseitigung des Vorlaufs erfolgte bisher durch Verbrennung.
    Diese Verfahrensweise ist einmal ökonomisch nicht vertretbar, da wertvoller Rohstoff vernichtet wird. Zum anderen entsteht beim Verbrennen HCl-Gas, das nicht nur in den Anlagen Schäden infolge Korrosion begünstigt, sondern auch unter dem Gesichtspunkt der Umweltverschmutzung ausserordentlich bedenklich ist.
    Es ist Zweck der Erfindung, zur Vermeidung der vorgenannten ökonomischen und technischen Mängel den genannten Vorlauf einer nutzbringenden Verwertung zuzuführen.
CH320977A 1976-03-15 1977-03-15 Process for the preparation of compounds which have antimicrobial activity and epidermal tolerability from wastes from the synthesis of 4-chloro-2-methylphenol CH629169A5 (en)

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