CH629198A5 - Procede de preparation de nouveaux 2,3-alkylene-bis (oxy)-benzamides substitues. - Google Patents

Procede de preparation de nouveaux 2,3-alkylene-bis (oxy)-benzamides substitues. Download PDF

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CH629198A5
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benzodioxane
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substituted
water
carboxylic acid
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Michel Thominet
Gerard Bulteau
Jacques Acher
Claude Collignon
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Ile De France
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Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux 2,3-alkylène-bis-(oxy)-benzamides substitués. La titulaire a constaté que la famille de composés ci-après possédait d'intéressants caractères: anxiolytique, psychostimulant, désinhibiteur, voire thymo-analeptique, entraînant des propriétés susceptibles d'applications thérapeutiques dans la sphère psychofonctionnelle et notamment en gastro-entérologie, cardiologie, urologie, rhumatologie, gynécologie, etc. Leur faible toxicité est compatible avec un usage en thérapie humaine sans risque d'effets secondaires.
La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux 2,3-alkylène-bis-(oxy)-benzamides substitués de formule générale (I), leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs oxydes et leurs isomères dextrogyres et lévogyres. La structure des composés préparés selon l'invention peut être schématisée par la formule suivante:
R
CO-N „» W
R
z
Y
X
dans laquelle:
A représente une chaîne alkylène C]_3 substituée ou non par un groupe alkyle CM, alcényle C2.4, hydroxyalkyle CM;
R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical de formule générale (II):
Ra dans laquelle:
B représente une simple liaison, une chaîne alkylène Cj.3 substituée ou non par un groupe alkyle alcényle C2_4;
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle CM, alcényle C2_4, alcinyle C2_4, alkyle substitué par exemple par un groupe hydroxy, mercapto, acyle, thioacyle, alcoxy, alkylthio, amino substitué ou non, et peut être lié à B pour former un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, tel que par exemple azétidine, Pyrrolidine, pipéridine, polyhydroazépine, pyrroline, polyhydropyridine;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle C1+ alcényle C2.4, alcinyle C2_4, alkyle substitué par exemple par un groupe hydroxy, mercapto, acyle, thioacyle, alcoxy, alkythio, amino substitué ou non, un hétérocycle, substitué ou non, saturé ou insaturé, comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que, par exemple, azétidine, Pyrrolidine, pipéridine, pyrimidine, pyrazine, furanne, polyhydrofuranne, pyranne, polyhydropyranne, quinucli-dine, azabicycloalcane, diazabicycloalcane ou un groupe phényle, adamantyle, cycloalkyle, bicycloalkyle, cycloalcényle, relié à l'atome d'azote de la formule (II) directement par un atome de carbone du cycle ou par l'intermédiaire d'une chaîne alkylène substituée ou non;
R2 et Rj peuvent être liés ensemble pour former un hétérocycle comportant éventuellement d'autres hétéroatomes; les cycles ainsi formés sont par exemple azétidine, Pyrrolidine, pipéridine, imidazoli-dine, pipérazine, morpholine, thiazolidine; quand l'hétérocycle contient un autre atome d'azote, celui-ci peut être substitué par un groupement alkyle CH, alcényle CM, alcinyle C2.4, phényle, benzyle, cycloalkyle, cycloalcényle; cycloalcanealkyle, cycloalcènealkyle, adamantyle, bicycloalkyle ou alkyle substitué par un groupe hydroxy, mercapto, acyle, thioacyle, alcoxy, alkythio;
R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle Cj_4, alcényle CM, alcinyle C2_4, adamantyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, diazépinyle, quinuclidinyle, azabicycloalkyle, diazabicycloalkyle,
bicycloalkyle, phényle substitué ou non, aralkyle; R' et B peuvent être liés ensemble pour former des hétérocycles monoazotés tels que azétidine, Pyrrolidine, pipéridine, polyhydroazépine, azabicycloalcane, etc., qui peuvent être substitués ou non;
R' et R! peuvent être liés ensemble pour former des hétérocycles diazotés, saturés ou non, tels que pipérazine, diazépine, pyrimidine, pyrazine, diazabicycloalcane, qui peuvent être substitués ou non;
X représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe amino, amino-substitué, alcoxy CM, alkyle C[.4, nitro;
Y représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe amino, amino-substitué, nitro, un groupe alcoxy Ci_4, alkylsulfonyle C[.4, adamantylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, un groupe sulfonyle substitué par un groupe amino, mono- ou disubstitué de formule NR3R4 dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle C^, alcényle C2_4, alcinyle C 2_4, phényle, benzyle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcanealkyle, cycloalcènealkyle, bicycloalkyle, adamantyle, pyrimidinyle, pyrazinyle ou alkyle substitué par un groupe hydroxy, mercapto, acyle, thioacyle, alcoxy, alkylthio, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle contenant éventuellement un autre hétéroatome substitué ou non;
Z représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe amino, amino-substitué, nitro, un groupe alcoxy Cm;
X et Y ou Y et Z peuvent être liés ensemble par l'intermédiaire d'une chaîne carbonée substituée ou non, ou par l'intermédiaire d'un ou plusieurs hétéroatomes pour former un cycle tel que triazole, imidazole, oxazole, thiadiazole, pyrazine, pipérazine, diazépine, substitués ou non, et leurs oxydes.
Dans les définitions mentionnées dans la présente demande, alkyle CM comprend de préférence méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle,
alkylène C|.3 comprend de préférence méthylène, éthylène, propylène,
alcényle C2_4 comprend de préférence vinyle, allyle,
alcinyle C2_4 comprend de préférence éthinyle, propargyle,
alcoxy Cj_4 comprend de préférence méthoxy, éthoxy, propoxy isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy,
aralkyle comprend de préférence benzyle, phénéthyle, substitués ou non par un ou plusieurs halogène, alcoxy, alkyle, halométhyle, amino,
phénylsubstitué comprend de préférence un noyau phényle substitué par un ou plusieurs halogène, alcoxy, alkyle, halométhyle, amino,
halogène comprend de préférence chlore, brome, iode, fluor, aminosubstitué comprend de préférence un groupe amino mono-ou disubstitué par des groupes alkyle, acyle, aralkyle, furannyle, pyrannyle, alcoxycarbonyle,
acyle comprend de préférence formyle, acétyle, phtaloyle. Les valeurs préférentielles des substituants sont:
— pour X: hydrogène, alcoxy, de préférence méthoxy, nitro, halogène, de préférence chlore, amino, acylamino, de préférence acétamino;
— pour Y : hydrogène, halogène et de préférence brome et chlore, amino, acylamino, de préférence acétamino, alkylsulfonyle, de préférence éthylsulfonyle, sulfonyle substitué:
— par un groupe amino;
— par un groupe amino monosubstitué notamment par un groupe alkyle, de préférence méthyle, par un groupe adamantyle;
— par un groupe amino disubstitué, notamment par des groupes alkyle, de préférence méthyle, éthyle;
— pour Z: hydrogène, halogène, de préférence brome, chlore, nitro, acylamino, de préférence acétamino, amino.
Les valeurs préférentielles des substituants sont, dans les composés disubstitués:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629198
4
pour:
f X: alcoxy, de préférence méthoxy 1 Y : sulfonyl substitué par un groupe amino f X: acylamino, de préférence acétamino 1 Y : nitro
X et Y peuvent être liés ensemble par l'intermédiaire d'un hétéroatome, de préférence un atome d'azote pour former un cycle triazole.
X = Y = amino
ÌX = halogène, de préférence chlore
Y = amino X = amino
Y = acylamino, de préférence acétamino
X = Y = acylamino, de préférence acétamino
Y = Z = nitro
Y = Z = acylamino, de préférence acétamino
Y = Z = halogène, de préférence brome
Y = Z = amino
Y et Z peuvent être liés ensemble par l'intermédiaire d'un hétéroatome, de préférence un atome d'azote, pour former un cycle triazole.
Les valeurs préférentielles de A sont alkylène non substitué tel que méthylène, propylène et, de préférence, éthylène.
Les valeurs préférentielles de R' sont:
— un atome d'hydrogène,
— un groupe alkyle, de préférence éthyle, butyle,
— un groupe aralkyle, de préférence benzyle qui peut être substitué par un atome d'halogène, de préférence brome et fluor, par un groupe trifluorométhyle,
— un groupe adamantyle, pyrimidinyle,
— un hétérocycle diazoté saturé formé avec Rj, de préférence une pipérazine qui peut être substituée.
Les valeurs préférentielles de R sont:
— un atome d'hydrogène,
—■ un groupe alkyle, de préférence éthyle,
— un radical de formule (II) dans lequel les valeurs préférentielles de B sont:
— une simple liaison,
— une chaîne alkylène, de préférence éthylène, propylène,
— un hétérocycle azoté formé avec Rt comme défini ci-dessous. Les valeurs préférentielles de Rt sont:
— un groupe alkyle, de préférence éthyle,
— un hétérocycle azoté saturé formé avec B, de préférence Pyrrolidine, pipéridine,
— un hétérocycle azoté formé avec Rz
— de préférence une Pyrrolidine, une pipéridine,
— ou comportant un autre hétéroatome, notamment un atome d'azote, de préférence une pipérazine substituée par un groupe alkyle, de préférence méthyle, éthyle,
— un hétérocycle diazoté saturé formé avec R', de préférence une pipérazine substituée.
Lorsque simultanément Rj est lié à R2 pour former un hétérocycle azoté, de préférence la Pyrrolidine, et que R! est lié à R' pour former un hétérocycle diazoté saturé, de préférence la pipérazine, l'ensemble forme un radical bicyclique, de préférence un diazabicy-clononane.
Les composés sont préparés selon l'invention par réaction d'un composé de formule générale:
(III)
COD
x dans laquelle:
A, X, Y, Z ont les significations précitées,
D représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe capable de former un dérivé réactif d'acide, sur une amine de formule générale:
R
HN ^ (IV)
R'
dans laquelle R et R' ont les significations précitées, ou par réaction de leurs dérivés réactifs.
Dans le composé de départ, les groupes capables de former des dérivés réactifs d'acide peuvent être des esters d'alkyle inférieur tels que méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique, isobutylique, tertiobutylique, pentylique, isopentylique; des esters d'acide réactifs tels que l'ester méthoxyméthylique, l'ester cyano-méthylique, des esters aromatiques substitués ou non, des N-hydroxyimide-esters; des azides d'acide; des hydrazides d'acide; des anhydrides symétriques; des anhydrides mixtes tels que, par exemple, ceux formés à partir des esters de l'acide carbonique et des esters haloformiques; des azolides tels que triazolides, tétrazolides et spécialement imidazolides; des w-trihaloacétophénones substituées, des isothiocyanates d'acide; des a-oxobenzèneacétonitriles substitués; des benzamides substitués sur le noyau, ou autres équivalents, ou le composé de formule générale:
CH -C0-NH-CoH
C00
(formé à partir de l'acide et d'un sel d'isoxazolium). Dans cette formule, A, X, Y, Z, ont les significations précitées. L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés réactifs cités ci-dessus. Selon le procédé de l'invention, l'amine peut réagir sous la forme d'un de ses dérivés réactifs. A titre d'exemple, on peut citer les produits de réaction de l'amine avec les chlorures de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, les dialkyl-, diaryl-, orthophénylènechlorophosphites, les alkyl- ou aryldichlorophosphites ou l'isothiocyanate de l'amine ou les sulfamides symétriques ou non de l'amine, l'urée symétrique correspondante, les énamines correspondantes ou tout autre équivalent.
Les dérivés réactifs cités ci-dessus peuvent réagir avec l'acide in situ ou après isolation préliminaire. L'invention cependant n'est pas limitée aux dérivés réactifs ci-dessus décrits.
En outre, il est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que, par exemple, le tétrachlorure de silicium, l'anhydride phosphori-que ou un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou des alcoxyacétylènes comme le méthoxy- ou l'éthoxyacétylène.
Dans le procédé de l'invention pour préparer les composés de formule (I), l'emploi d'un halogénure d'acide est particulièrement adapté
— aux composés non substitués sur le noyau benzénique,
— aux composés monosubstitués par un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkylesulfonyle, adamantylsulfonyle,
cycloalkylsulfonyle, un radical sulfonyle substitué
— par un groupe amino,
— par un groupe amino mono- ou disubstitué par un groupe alkyle, adamantyle, cycloalkyle.
L'emploi des esters d'alkyle, esters d'acide réactifs, esters aromatiques est particulièrement adapté:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
629198
— aux composés comportant sur le noyau des groupes hydroxy, amino, acylamino, alkylsulfonyle, adamantylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, sulfonyle substitué
— par un groupe amino,
— par un groupe amino mono- ou disubstitué par un groupe alkyle, adamantyle, cycloalkyle,
— aux composés dans lesquels deux des radicaux X et Y ou Y et Z sont liés, pour former un cycle.
L'emploi d'anhydrides mixtes (formés in situ par réaction de l'acide benzoïque de départ avec des esters haloformiques, de préférence des esters de l'acide chloroformique) est particulièrement adapté à des composés substitués par des groupes nitro, acylamino, sulfonyle substitué
— par un groupe amino,
— par un groupe amino mono- ou disubstitué par un groupe alkyle, adamantyle, cycloalkyle.
L'emploi de dérivés réactifs d'amines de préférence avec les chlorures de phosphore et notamment le trichlorure de phosphore, avec les alkyl- et arylchlorophosphites est particulièrement adapté aux aminés primaires, notamment aliphatiques.
La réaction d'amidification de l'invention peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant. Les systèmes utilisés comme solvant, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyléther du diéthylèneglycol, xylène. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités ci-dessus.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, pour donner des sels d'addition d'acide. Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire. Il peut être oxydé d'une manière connue en soi, par exemple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse pour donner le N-oxyde correspondant.
Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en œuvre et aux applications que l'on peut en faire.
Exemple 1:
N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-mêthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, ont été introduits 670 g de chlorhydrine sulfurique puis, par petites quantités, 173 g d'acide 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, en maintenant la température à 5-10°C.
Le mélange a ensuite été chauffé à 55°C, puis refroidi et versé dans de la glace. Le précipité formé a été essoré, lavé, puis séché.
250 g d'acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 210-215°C; Rdt: 93,5%).
Acide 7-mêthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 139,5 g d'une solution aqueuse de méthylamine à 40% et 139,5 cm3 d'eau puis, par portions de 14 g, les 250 g d'acide obtenus au stade précédent, chaque introduction d'acide étant suivie de l'addition de 18 cm3 d'une solution de 180 cm3 de lessive de soude à 30% dans 180 cm3 d'eau.
Après agitation, le mélange a été versé dans 2200 cm3 d'eau. La solution a été filtrée, puis traitée par 139 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé a été essoré, lavé, puis séché.
190,5 g d'acide 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 208-209°C; Rdt: 80%).
Chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 176,5 g de chlorure de thionyle puis, par portions, en chauffant à 40-45° C, 135 g d'acide 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Après chauffage au reflux, le mélange a été repris par 250 cm3 de chloroforme. Le précipité formé a été essoré et lavé au chloroforme.
N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxymide:
Dans un ballon de 11 muni d'un thermomètre et d'un agitateur ont été introduits 69 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine, et 432 ml de chloroforme. 144 g de chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été ajoutés par portions en maintenant la température entre 5 et 10°C. Le mélange a été laissé sous agitation pendant 1 h, puis a été traité par 1750 ml d'eau. Après distillation du chloroforme, le mélange a été acidifié jusqu'à pH 4 par 4 ml d'acide sulfurique à 20% puis filtré sur du noir de carbone; la solution du sulfate formé a été alcalinisée par 60 ml d'ammoniaque à 20%. Après cristallisation, la base a été essorée, lavée à l'eau, séchée à 40°C. Après recristallisation dans l'acétonitrile, 134 g de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 68,7%; F.: 142-143°C).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure proposée.
Exemple 2:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 209 g d'ammonique à 34% et 97 g d'acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique en maintenant la température entre 0 et 5°C. Après agitation du mélange à la température ambiante, le précipité formé a été dissous dans 415 cm3 d'eau, puis la solution filtrée et traitée par 140 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau, puis séché.
78 g d'acide 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 272-274°C; Rdt: 87%).
7-Sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 429 g d'alcool méthylique puis, en refroidissant, 54 g d'acide sulfurique à 93% et enfin 111g d'acide 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Le mélange a été chauffé au reflux, puis refroidi. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'alcool méthylique, puis traités par 500 cm3 d'eau et 5 g de carbonate de sodium. Le précipité a été essoré, lavé à l'eau, puis séché.
95 g de 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle ont été obtenus (P.F.: 225-226°C; Rdt: 81%).
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur ont été introduits 145 g de 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle, 48 g d'eau, 81,5 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine. La suspension obtenue a été chauffée au bain-marie jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit soluble dans les acides dilués. Le mélange réactionnel a alors été traité par 11 d'eau et acidifié par 70 ml d'acide acétique. La solution d'acétate formé a été filtrée sur du noir de carbone et la base a été précipitée par de l'ammoniaque à 20%. Les cristaux ont été essorés, lavés à l'eau et séchés. Le benzamide a été purifié par passage au chlorhydrate (F.: 238-240° C). La base a été reprécipitée par addition d'ammoniaque à 20%.
120 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-sulfamoyl 1,4-benzo-dioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 61,5%; F.: 160-161°C).
Les spectres RMN sont compatibles avec la structure proposée.
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Exemple 3:
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 7-mercapto 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant ont été introduits 243 g d'acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique et 654 cm3 d'acide acétique. Le mélange a été chauffé à 90°C, puis refroidi à 45°C. 389 g d'étain ont été ajoutés puis, goutte à goutte, 1744 cm3 d'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé à 55-60°C, puis refroidi et versé dans l'eau. Le précipité formé a été essoré, lavé, puis séché. 166 g d'acide 7-mercapto 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 191-192°C; Rdt: 90%).
Acide 7-êthylthio 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 166 g d'acide 7-mercapto 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 242 cm3 d'eau, 216 cm3 de lessive de soude et 181 g de sulfate d'éthyle. Le mélange a été chauffé au reflux, puis refroidi et la solution a été versée dans 1,31 d'eau, filtrée, puis traitée par 110 cm3 d'acide chlorhydrique. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau, puis séché.
152 g d'acide 7-éthylthio 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 153-154°C; Rdt: 81%).
Acide 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 152 g d'acide 7-éthylthio 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique et 958 cm3 d'acide acétique. Après dissolution, 398 cm3 d'eau oxygénée ont été ajoutés, puis le mélange a été chauffé.
Après refroidissement, les cristaux formés ont été essorés, lavés puis séchés.
139 g d'acide 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 217-218°C; Rdt: 81%).
Chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 243 g de chlorure de thionyle, quelques gouttes de diméthylformamide, puis 139 g d'acide 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Le mélange a été chauffé puis l'excès de chlorure de thionyle a été distillé sous vide.
148 g de chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été obtenus (P.F.: 146-147°C; Rdt: 100%).
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 59 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine, 450 ml de chloroforme puis, par portions, 150 g de chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle à une température comprise entre 5 et 10°C. Le mélange a ensuite a été maintenu sous agitation 1 h à la température ambiante, puis 1850 ml d'eau ont été ajoutés. Après distillation du chloroforme, la solution a été filtrée sur du noir de carbone et le benzamide a été précipité par addition de 65 ml de lessive de soude. Le solide a été essoré, lavé à l'eau, séché à 40°C. Après recristallisation dans l'alcool absolu, 151 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 80,5%; P.F.: 140-141°C). La structure a été confirmée par RMN.
Exemple 4:
l-(2,3-Ethylènedioxy 5-sulfamoylbenzoyl) 4-(2-pyrimidinyl)-pipérazine
Dans un tricol de 11 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, ont été introduits 146 g d'acide 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 300 ml de dioxanne, puis 57 g de triéthylamine. Le mélange a été chauffé à 40-45°C et 80 ml d'eau ont été ajoutés. La solution a été refroidie à une température comprise entre 5 et 10°C et 61,5 g de chloroformiate d'éthyle ont été ajoutés. Le mélange a été maintenu sous agitation 1 h à 10° C et 93 g de l-(2-pyrimidinyl)pipérazine ont été ajoutés sans que la température dépasse 15°C. Le mélange a été laissé sous agitation 1 h à température ambiante puis, après addition de 1500 ml d'eau, a été alcalinisé à pH 10 par de l'ammoniaque. Les cristaux, obtenus après distillation sous vide des solvants et refroidissement, ont été essorés, lavés à l'eau, séchés en étuve à 50°C, puis purifiés par traitement par 120 ml de chloroforme. Après filtration, séchage, 92 g de l-(2,3-éthylènedioxy 5-sulfamoylbenzoyl) 4-(2-pyrimidinyl)-pipérazine ont été obtenus. (Rdt: 40,2%; F.: 239°C).
La structure a été confirmée par analyse RMN.
Exemple 5:
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 500 cm3 d'acétone, puis une solution de 99 g de diméthyl-amine dans 250 cm3 d'acétone. Le mélange a été refroidi à 0°C, puis 139 g d'acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été ajoutés.
Après agitation du mélange à la température ambiante, l'acétone a été distillée, puis le résidu repris par 11 d'eau. La solution a été alcalinisée, filtrée, puis traitée par 70 cm3 d'acide chlorhydrique. Le précipité formé a été essoré, lavé et séché.
128 g d'acide 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 220-221°C; Rdt: 89%).
Chlorure de 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 190 g de chlorure de thionyle et 153 g d'acide 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Le mélange a été chauffé, puis l'excès de chlorure de thionyle a été distillé. 163 g de chlorure de 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été obtenus (P.F.: 160-162°C; Rdt: 100%).
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 61 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine, 560 ml de chloroforme puis, en maintenant la température entre 0 et 5°C, 163 g de chlorure de 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 1 h en laissant la température remonter, puis 11 d'eau a été ajouté. Après distillation du chloroforme, la solution a été filtrée et le carboxamide a été précipité par addition de lessive de soude à 30%. Les cristaux obtenus ont été filtrés, lavés à l'eau, séchés.
Après recristallisation dans l'alcool absolu, 157 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 76,9%; F.: 165-166°C).
Les spectres RMN sont compatibles avec la structure proposée.
Exemple 6:
Phosphate de N-( 1-benzyl2-pyrrolidylméthyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 440 ml de chloroforme et 110 g de 1-benzyl 2-aminométhylpyrrolidine puis, à 5-10°C, 110 g de chlorure de 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle. Après agitation du mélange et addition de 31 d'eau, le chloroforme a été éliminé. La solution a été traitée par de l'ammoniaque, puis le précipité extrait par du chlorure de méthylène. La solution organique a été séchée, puis le solvant éliminé. Le composé obtenu, dissous dans l'éthanol absolu, a été traité par 30 ml d'acide phosphorique à 85%. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'éthanol et séché. 153 g de phosphate deN-(l-benzyl 2-pyrrolidylméthyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (P.F.: 165°C; Rdt: 61%).
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Exemple 7:
N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 145 g de 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle, 48 g d'eau et 89 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le mélange a été chauffé au bain-marie jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit soluble dans les acides dilués, puis 11 d'eau a été ajouté. Le carboxamide précipité a été redissous par formation d'acétate. La solution formée a été filtrée sur noir de carbone, puis la base a été précipitée par addition d'ammoniaque à 20%. Les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à l'eau, séchés et purifiés par passage au chlorhydrate (F. : 228-230°C), puis transformation en base par traitement à l'ammoniaque à 20%.
131 g de N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 64,8%; F.: 143-144°C).
La structure a été confirmée par analyse RMN.
Exemple 8:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
7-Mèthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 750 g d'alcool méthylique puis, en refroidissant, 273 g d'acide sulfurique concentré et enfin 160 g d'acide 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Le mélange a été chauffé au reflux, puis refroidi et versé dans de l'eau et du carbonate de sodium. Le précipité obtenu a été essoré, lavé et séché.
143 g de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle ont été obtenus (P.F.: 159-160°C; Rdt: 85%).
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux ont été introduits 137 g de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle, 43 g d'eau et 73 g de 1-éthyl 2-amino-méthylpyrrolidine. Le mélange a été chauffé au bain-marie jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans les acides dilués. Le carboxamide obtenu par refroidissement a été purifié par passage à l'acétate, par traitement par 100 ml d'acide acétique dans 950 ml d'eau. Après filtration sur noir de carbone de la solution obtenue, la base a été précipitée par addition d'ammoniaque à 20%. Les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à l'eau, séchés et purifiés par recristallisation dans l'alcool isopropylique bouillant.
121 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 66,2%; F.: 139-140°C).
La structure a été confirmée par analyse RMN.
Le chlorhydrate correspondant a été obtenu par traitement du carboxamide avec de l'acide chlorhydrique (d: 1,18) (F.: 186-188°C).
Exemple 9:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2,3-méthylènedioxybenzamide
D'une manière semblable, 34,9 g de 2,3-méthylènedioxybenzoate d'éthyle ont réagi avec 24,2 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine pour donner, après traitement et purification, 28,3 g de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2,3-méthylènedioxybenzamide.
Les spectres RMN sont compatibles avec la structure attendue.
Exemple 10:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été dissous 65 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine lévogyre dans 430 ml de chloroforme. La solution obtenue a été refroidie à 5°C,
puis 148 g de chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne
5-carbonyle finement pulvérisé ont été ajoutés tout en maintenant la température entre 5 et 10° C. A la fin de l'introduction, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 1 h, puis a été traité par 11 d'eau. Après distillation du chloroforme, la solution a été filtrée sur du noir de carbone et la base a été précipitée par un excès de soude à 30%. Les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à l'eau, séchés et recristallisés dans l'alcool isopropylique.
151,5 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre ont été obtenus (Rdt: 77,7%; F.: 111-112°C); (a)2^ = —54,2° (en solution à 5% dans le diméthylformamide).
Exemple 11:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide dextrogyre
D'une manière semblable, 64,5 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre ont réagi sur 146 g de chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle pour donner, après traitement et purification, 133,5 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide dextrogyre (Rdt: 69,8%; F.: 111-112°C); (oOd = 55,5° (en solution à 5% dans le diméthylformamide).
Exemple 12:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
D'une manière semblable, 58 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine ont réagi sur 131 g de chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle pour donner, après traitement et purification, 103,5 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl)
7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide (Rdt: 60,2%; F.: 118-119°C). 100 g de la base obtenue ont été dissous dans 220 ml d'acétone, la solution a été filtrée sur noir de carbone, puis une solution de 9,5 g d'acide chlorhydrique dans de l'acétone a été ajoutée. Les cristaux de chlorhydrate obtenus ont été essorés, lavés à l'acétone, puis séchés.
96 g de chlorhydrate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 88,2%; F.: 148-150°C).
Exemple 13:
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux ont été introduits 131 g de 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle, 43 g d'eau et 66 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le mélange a été chauffé au bain-marie jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans les acides dilués. Le carboxamide obtenu par refroidissement a été purifié par traitement par une solution de 50 ml d'acide acétique dans 1250 ml d'eau. Après filtration sur noir de carbone de la solution obtenue, la base a été précipitée par addition d'ammoniaque à 20%. Les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à l'eau, séchés et purifiés par recristallisation dans l'alcool méthylique bouillant. 119,5 g de N-(l-méthyI 2-pyrrolidylméthyl) 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 70,1%; F.: 187-188° C).
Exemple 14:
N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 58 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine et 360 ml de chloroforme et, en maintenant la température entre 5 et 10°C, 120 g de chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle. Après agitation du mélange et addition de 11 d'eau, le chloroforme a été distillé. La solution obtenue a été filtrée sur noir de carbone, puis la
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base a été précipitée par addition de 40 ml de lessive de sonde à 30%. Les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à l'eau, puis séchés.
152 g de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzo-dioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 93,4%; F.: 78-80°C). 146 g de la base obtenue ont été dissous à chaud dans 290 ml d'alcool absolu, puis la solution a été filtrée sur noir de carbone et acidifiée par addition d'une solution de 13,5 g d'acide chlorhydrique dans 100 ml d'alcool absolu. Après refroidissement, les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'alcool absolu et séchés, puis purifiés par recristallisation dans l'alcool absolu. 119,5 g de chlorhydrate de N-(1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne
5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 75%; F.: 138-140°C).
Exemple 15:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxêpine
6-carboxamide
2H-3,4-Dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylate de méthyle:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 111 g de 2,3-dihydroxybenzoate de méthyle, 660 cm3 de méthyléthylcétone, 167 g de 1,3-dibromopropane et 10 g d'iodure de sodium. Le mélange a été chauffé à 40°C, puis 182 g de carbonate de potassium ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé au reflux, puis le résidu repris par 21 d'eau. La couche huileuse est décantée, extraite à l'éther, puis la solution lavée avec de la soude à 10% et séchée. Après élimination de l'éther et distillation sous vide, 86,5 g de 2H-3,4-di-hydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylate de méthyle ont été obtenus (E.: 166-176°C sous 8 mm de Hg; Rdt: 63%).
Acide 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxêpine 6-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 160 g de 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylate de méthyle et 388 cm3 de soude. Le mélange a été chauffé au reflux, puis la solution diluée dans 11 d'eau a été traitée par 5 g de métabisulfite de sodium. La solution a été filtrée, puis traitée par 77 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau et séché. 120 g d'acide 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 65-6TC; Rdt: 80,5%).
Chlorure de 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 246 g de chlorure de thionyle et 134 g d'acide 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique. Le mélange a été chauffé au reflux. L'excès de chlorure de thionyle a ensuite été distillé sous vide.
147 g de chlorure de 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle ont été obtenus (P.F.: 35-37°C; Rdt: 100%).
N-( 1-éthyl 2-pyrrotìdylméthyl) 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 92 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine et 458 ml de chloroforme puis, en maintenant la température entre 5 et 10°C, 152 g de chlorure 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle. Après agitation pendant 1 h en laissant remonter la température, 1460 ml d'eau ont été ajoutés, puis le chloroforme a été distillé. La solution a été filtrée sur noir de carbone et la base précipitée par addition de 75 ml d'ammoniaque à 20%. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau et séchés.
191 g de monohydrate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 82,4%; F.: 51-52°C). 173,5 g du composé obtenu ont été dissous dans 750 ml d'alcool absolu. La solution a été filtrée sur noir de carbone, puis une solution de 62 g d'acide phosphorique à 85% dans 100 ml d'alcool absolu a été ajoutée. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'alcool absolu et séchés, puis recristallisés dans l'alcool. 198 g de phosphate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 92%; F.: 189-190°C).
Exemple 16:
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux ont été introduits 169 g de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle, 53 ml d'eau et 81 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le mélange a été chauffé au bain-marie jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans les acides dilués. Les cristaux obtenus ont été dissous dans une solution de 50 ml d'acide acétique dans 1250 ml d'eau, puis la solution a été filtrée sur noir de carbone et la base a été reprécipitée par addition de 100 ml d'ammoniaque à 20%. Les cristaux ont été essorés, lavés à l'eau et séchés.
182 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 83,6%; F.: 189-190°C).
Exemple 17:
Chlorhydrate de N-(diêthylaminoêthyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 21 g de diéthylaminoéthylamine et 85 ml d'acétone, et le mélange a été refroidi à 0°C. 36 g de chlorure de 1-4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été ensuite ajoutés en maintenant la température à 0°C. Après le repos à la température ambiante, les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'acétone, séchés et purifiés par recristallisation de l'alcool isopropylique.
36,5 g de chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl) 1-4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 64%; F.: 120°C).
Exemple 18:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1-4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 13 g d'acide 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 300 ml de tétrahydrofuranne et 13 g de carbonyldiimidazole. Le mélange a été agité à la température ambiante, puis 9,5 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés. L'agitation a été maintenue à la température ambiante, puis le solvant a été évaporé sous vide. Les cristaux obtenus ont été lavés à l'eau, puis séchés.
14 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 73,8%; F.: 118-119°C).
Exemple 19:
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduites une solution de 6 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine dans la pyridine puis, goutte à goutte,
sous agitation et en maintenant la température entre 0 et 5°C, une solution de 3,5 g de trichlorure de phosphore dans 20 ml de pyridine. L'agitation a été maintenue entre 0 et 5°C, puis à la température ambiante. 14,5 g d'acide 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont ensuite été ajoutés. Le mélange a été chauffé sous agitation. Après refroidissement du mélange et élimination du solvant, le résidu a été dissous dans du chloroforme, puis la solution a été lavée par du carbonate de sodium aqueux et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.
Après concentration sous pression réduite, 12,5 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 64,5%; F.: 165-166°C).
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Exemple 20:
N-( 1-cyclohexyl 3-pyrrolidyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 84 g de 1-cyclohexyl 3-aminopyrrolidine, 430 ml de chloroforme et 146 g de chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle. Après agitation du mélange, la base a été extraite par du chlorure de méthylène, puis le solvant a été évaporé. Les cristaux formés ont été dissous dans l'alcool absolu bouillant et la solution obtenue a été filtrée sur noir de carbone. Les cristaux obtenus après refroidissement ont été dissous dans une solution d'acide acétique dans l'eau, puis la solution a été filtrée sur noir de carbone et la base reprécipitée par addition d'ammoniaque à 20%.
129,5 g de N-(l-cyclohexyl 3-pyrrolidyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 61,2%; F.: 160-161°C).
Exemple 21:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 64 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine et 530 ml de chloroforme puis, en maintenant la température entre 0 et 5°C, 153 g de chlorure de 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 1 h en laissant remonter la température, puis 11 d'eau a été ajouté. Après distillation du chloroforme, la solution a été filtrée et le carboxamide a été précipité par addition de lessive de soude à 30%. Les cristaux obtenus ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés.
Après recristallisation dans l'alcool absolu, 144,5 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-diméthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 72,8%; F.: 146-148°C).
Exemple 22:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide dextrogyre
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 82 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre, 600cm3 de chloroforme et, peu à peu, à une température de 5-10°C, 200 g de chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle. Après addition de 11 d'eau, le chloroforme a été distillé, puis la solution restante a été filtrée. La base a été précipitée par addition de 60 cm3 d'ammoniaque à 20%. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau, puis séchés.
162 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide dextrogyre ont été obtenus (P.F. : 136-137°C; Rdt: 66%).
Exemple 23:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre
D'une manière semblable à celle de l'exemple précédent, 82 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine lévogyre ont réagi avec 195 g de chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle pour donner 151 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre (P.F.: 136-137°C; Rdt: 62%).
Exemple 24:
N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 85 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine lévogyre,
610 cm3 de chloroforme et, peu à peu, 178 g de chlorure de 7-méthyl-
sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle, à une température de 5-10°C. Après agitation du mélange, 1,21 d'eau a été ajouté, puis le chloroforme a été distillé. La solution restante a été filtrée, puis la base précipitée par 70 cm3 d'ammoniaque à 20%. Les cristaux formés ont été essorés et lavés à l'eau.
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 117 g de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre ont été obtenus (P.F.: 101-102°C; Rdt: 49%).
Exemple 25:
N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne
5-carboxamide dextrogyre
D'une manière semblable à celle de l'exemple précédent, 84 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre ont réagi avec 175 g de chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle pour donner, après purification, 125 g de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide dextrogyre (P.F.: 104-105°C; Rdt: 52,6%).
Exemple 26:
N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide dextrogyre
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 61 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre, 465 cm3 de chloroforme et, par portions, 155 g de chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle, en maintenant la température à 5-10°C. Après agitation du mélange et addition de 1850 cm3 d'eau, le chloroforme a été distillé, puis la solution restante a été filtrée. La base a été précipitée par addition de 65 cm3 d'ammoniaque à 20%. Les cristaux formés ont été essorés, lavés et séchés.
154 g de N-( 1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl
1.4-benzodioxanne 5-carboxamide dextrogyre ont été obtenus (P.F.: 187-188°C; Rdt: 78,5%).
Exemple 27:
N-(1-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-mêthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre
D'une manière semblable à celle de l'exemple précédent, 71 g de 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine lévogyre ont réagi avec 180,5 g de chlorure de 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle pour donner 175 g de N-(l-méthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide lévogyre (P.F.: 187-187,5°C; Rdt: 77%).
Exemple 28:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro
1.5-benzodioxépine 6-carboxamide
Acide 8-chlorosulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxêpine
6-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, ont été introduits 1,092 cm3 de chlorhydrine sulfurique puis, par portions, en maintenant la température entre 5 et 10°C, 106 g d'acide 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique. Après agitation à la température ambiante, le mélange a été versé sur de la glace. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau, puis séchés.
146 g d'acide 8-chlorosulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 114-115°C; Rdt: 91%).
Acide 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 233 g d'une solution aqueuse de méthylamine et, peu à peu, 146 g d'acide 8-chlorosulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzo-
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dioxépine 6-carboxylique, en maintenant la température entre 0 et 5°C. Après agitation du mélange, le précipité formé a été dissous dans l'eau, la solution filtrée, puis traitée par 150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Les cristaux formés ont été essorés, lavés, puis séchés.
112 g d'acide 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 145-146°C; Rdt: 78%).
Chlorure de 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 220 g de chlorure de thionyle, puis 177 g d'acide 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique. Le mélange a été chauffé, puis l'excès de chlorure de thionyle distillé sous vide.
188 g de chlorure de 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle ont été obtenus (P.F.: 93-94°C; Rdt: 100%).
N-f 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-mèthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxêpine 6-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 79 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine, 750 cm3 de méthyléthylcétone et, peu à peu, 188 g de chlorure de 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle, en maintenant la température entre 5 et 10°C. Le précipité de chlorhydrate a été essoré, lavé à la méthyléthylcétone, puis séché. Après recristallisation dans l'alcool méthylique, le chlorhydrate a été dissous dans 850 cm3 d'eau. La solution a été filtrée, puis la base précipitée par addition de 60 cm3 d'ammoniaque à 20%. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau, puis séchés.
180 g de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthylsulfamoyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxamide ont été obtenus (P.F.: 144-145aC; Rdt: 63,8%).
Exemple 29:
Chlorhydrate de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 2,3-méthylènedioxybenzamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 134 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine, 950 cm3 de chloroforme et, peu à peu, 183 g de chlorure de 2,3-méthylène-dioxybenzoyle, en maintenant la température entre 5 et 10°C. Après addition de 11 d'eau, le chloroforme a été distillé, puis la solution restante a été filtrée. Après addition de 120 cm3 d'ammoniaque à 20% et extraction à l'éther, la solution éthérée a été séchée sur carbonate de potassium, puis l'éther a été distillé.
La base obtenue a été dissoute dans 300 cm3 d'acétone, puis une solution de 34 g d'acide chlorhydrique dans 330 cm3 d'acétone a été ajoutée. Le précipité de chlorhydrate a été essoré, lavé à l'acétone, puis séché.
Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 154 g de chlorhydrate de N-(l-éhtyl 2-pyrrolidylméthyl) 2,3-méthylènedioxybenzamide ont été obtenus (P.F.: 127,5-128,5°C; Rdt: 49,7%).
Exemple 30:
4-( 1,4-Benzodioxanne 7-éthylsulfonyl 5-carbonyl) 1,4-diazabicyclo ( 4-3-0 )-nonane
Dans un ballon de 11 ont été introduits 41,5 g de 1,4-diazabicyclo (4-3-0)-nonane et 300 ml de chloroforme. Le mélange a été refroidi à 5", puis 87 g de chlorure de 7-éthylsulfonyl 1,4-benzodioxanne
5-carbonyle ont été ajoutés par petites quantités. Après agitation du mélange à la température ambiante, 5 g d'acticarbone ont été ajoutés. Après filtration et élimination du chloroforme, le résidu huileux a été dissous dans 200 ml d'eau, puis 30 ml d'ammoniaque à 20% ont été ajoutés. Le résidu obtenu a été séché, puis recristallisé dans l'acétone.
40 g de 4-( 1,4-benzodioxanne 7-éthyl sulfonyl 5-carbonyl) 1,4-diazabicyclo (4-3-0)-nonane ont été obtenus (P.F.: 147°C; Rdt: 35%).
Exemple 31:
Chlorhydrate de 5-f (4-méthyl l-pipèrazinyl)carbonyl] 7-nitro 1,4-benzodioxanne
Acide 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 160 ml d'acide acétique, 160 ml d'anhydride acétique et 100 g d'acide 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Le mélange a été chauffé, puis une solution de 40 ml d'acide nitrique dans 40 ml d'acide acétique a été ajoutée. Après agitation à 40-45°C, le mélange a été refroidi. Les cristaux formés ont été essorés, lavés, puis séchés. Après purification par recristallisation dans l'éthanol, 34 g d'acide 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 246°C; Rdt: 27%).
Chlorhydrate de 5-[ (4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 7-nitro 1,4-benzodioxanne:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 22 ml d'eau, 22,5 g d'acide 7-nitro, 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 65 ml d'acétone et 10,5 g de triéthylamine. Le mélange a été refroidi à 10°C, puis 14 g de chloroformiate d'isobutyle ont été ajoutés. Le mélange a été agité en laissant remonter la température. Le composé huileux formé a été refroidi à 10°C, 11 g de N-méthylpipérazine ont été ajoutés, puis le mélange a été agité en laissant remonter la température. Les cristaux formés ont été lavés à l'eau. 20,5 g de 5-[(4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 7-nitro 1,4-benzodioxanne ont été obtenus (P.F.: 218°C; Rdt: 66,7%).
Les 20,5 g de base obtenus ont été traités par une solution de 7 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) dans 100 ml d'eau. Les cristaux formés par refroidissement ont été lavés à l'eau, puis séchés. 20,5 g de chlorhydrate de 5-[(4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 7-nitro 1,4-benzodioxanne ont été obtenus (P.F.: 250°C; Rdt: 89,4%).
Exemple 32:
Chlorhydrate de 5-[ (4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 7-( l-adamantyl)sulfamoyl 1,4-benzodioxanne
Acide 7-(l-adamantyl)sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 187,5 g de chlorhydrate d'adamantylamine, 500 ml de soude et 1000 ml de triéthylamine. 280 g d'acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont ensuite été ajoutés, à une température inférieure à 15°C. Le mélange a été agité à la température ambiante, puis traité par 1,51 de chlorure de méthylène. La phase organique a été séparée, puis le solvant éliminé. Le résidu a été traité par 1200 ml d'eau et 150 ml d'acide chlorhydrique, puis le précipité a été redissous dans 1200 ml d'eau et 120 ml de soude. La solution a été filtrée, puis traitée par 150 ml d'acide chlorhydrique. Les cristaux formés ont été essorés, lavés, puis séchés.
200 g d'acide 7-(l-adamantyl)sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 205°C; Rdt: 51%).
Chlorhydrate de 5-[(4-méthyl l-pipêrazinyl)carbonyl] 7-( l-adamantyl)sulfamoyl 1,4-benzodioxanne:
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 500 ml de dioxanne et 49 g d'acide 7-(l-adamantyl)sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Après agitation du mélange, 12,5 g de triéthylamine ont été ajoutés puis, par petites quantités, 17 g de chloroformiate d'isobutyle. Après agitation du mélange à 20°C, une solution de 14 g de N-méthylpipérazine dans 50 ml de dioxanne a été introduite. Le mélange a été agité, puis refroidi. Le chlorhydrate de triéthylamine formé a été éliminé par filtration, le filtrat concentré sous vide, puis repris par 300 ml d'eau. 15 ml d'acide chlorhydrique ont été ajoutés, puis la solution a été traitée par 20 ml d'ammoniaque. Le produit formé a été dissous dans 150 ml d'éthanol bouillant et la solution a été filtrée à chaud.
Une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu a été ajoutée au filtrat jusqu'à pH = 1.
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Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'éthanol et séchés.
37 g de chlorhydrate de 5-[(4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 7-[(l-adamantyl)sulfamoyl] 1,4-benzodioxanne ont été obtenus (P.F.: 260°C; Rdt: 58%).
Exemple 33:
Chlorhydrate de N-(pipéridinoéthyl) 7-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 7-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un autoclave ont été introduits 56 g d'acide 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 560 ml d'éthanol absolu et du nickel de Raney, puis l'hydrogène sous une pression de 65 kg/cm2, en chauffant. A la fin de l'absorption de l'hydrogène, le mélange a été agité à 60° C, puis traité par une solution de 50 ml de lessive de soude dans 450 ml d'eau. La solution a été filtrée, puis traitée par 50 ml d'acide chlorhydrique. Le précipité a été essoré, lavé à l'eau et séché.
36,5 g d'acide 7-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 220°C; Rdt: 75%).
Acide 7-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 49 g d'acide 7-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 200 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique. Le mélange a été refroidi à 5°C, puis une solution de 17,5 g de nitrite de sodium dans 38 ml d'eau a été ajoutée. La suspension formée a ensuite été versée dans une solution de 20 g de chlorure cuivreux dans 75 ml d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu a été essoré et lavé, puis dissous dans une solution de 42 g de bicarbonate de sodium dans 420 ml d'eau. La solution a été filtrée, puis traitée par 100 ml d'acide chlorhydrique.
50 g d'acide 7-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 180°C; Rdt: 92,7%).
Chlorure d'acide 7-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 32,2 g d'acide 7-chloro 1,4-benzo-dioxanne 5-carboxylique et 64 ml de chlorure de thionyle. Le mélange a été chauffé au reflux, puis l'excès de chlorure de thionyle a été éliminé sous vide.
35 g de chlorure de 7-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été obtenus (P.F.: 140°C; Rdt: 100%).
Chlorhydrate de N-(pipéridinoéthyl) 7-chloro, 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 150 ml de méthyléthylcétone et 22 g de N-(aminoéthyl) pipéridine. Le mélange a été refroidi, puis une suspension de 35 g de chlorure de 7-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle dans 200 ml de méthyléthylcétone a été ajoutée entre 15 et 20°C. Après agitation, les cristaux formés ont été essorés, puis lavés à la méthyléthylcétone.
35 g de chlorhydrate de N-(pipéridinoéthyl) 7-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (P.F.: 192°C; Rdt: 64,5%).
Exemple 34:
N-(butyl) 7-(adamantyljsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon de 21 muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 500 ml de dioxanne, 50 ml d'eau et 49 g d'acide 7-[(l-adamantyl)sulfamoyl] 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique et 12,5 g de triéthylamine. La solution a été agitée à la température ambiante, puis 17 g de chloroformiate d'isobutyle ont été ajoutés. Le mélange a été agité, puis 10 g de butylamine ont été introduits. Après agitation du mélange, le dioxanne a été éliminé. Le résidu a été dissous dans 200 ml d'eau à chaud. Les cristaux formés par refroidissement ont été lavés à l'eau, séchés et redissous dans 250 ml d'acétone à l'ébullition. La solution a été filtrée à chaud. Les cristaux formés par refroidissement ont été essorés, lavés et séchés.
26 g de 5-(butylaminocarbonyl) 7-[(l-adamantyl)sulfamoyl] 1,4-benzodioxanne ont été obtenus (P.F.: 147°C; Rdt: 46,4%).
Exemple 35:
Oxalate de N- ( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un tube d'arrivée d'azote, ont été introduits 171,5 g d'acide 2,3-dihydroxy 4-méthoxybenzoïque, 515 cm3 d'alcool, 280 cm3 de lessive de soude, puis 175 g de bromure d'éthylène. Le mélange est chauffé au reflux, puis refroidi et repris ensuite par 2,81 d'eau. La solution est filtrée, puis traitée par 85 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est essoré, lavé et séché.
Après recristallisation dans le diméthylformamide, 110 g d'acide 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 224-226°C; Rdt: 57%).
Chlorure de 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 391 g de chlorure de thionyle et 138 g d'acide 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Le mélange a été chauffé à 50-55°C. L'excès de chlorure de thionyle a ensuite été distillé sous vide. 151 g de chlorure de 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été obtenus (Rdt: 100%).
Oxalate de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 87 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine et 775 cm3 de méthyléthylcétone puis, par portions, 155 g de chlorure de 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle en maintenant la température entre 5 et 10°C. Après agitation, le mélange a été repris par 1500 cm3 d'eau, puis la méthyléthylcétone a été distillée. La solution restante a été filtrée, puis traitée par de la soude. L'huile a été décantée, puis extraite au chlorure de méthylène. La solution a été séchée sur carbonate de potassium, puis le chlorure de méthylène a été distillé sous vide.
224,5 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus.
197,5 g de la base obtenue ont été dissous dans 760 cm3 d'alcool absolu, puis 67 g d'acide oxalique en solution dans 195 cm3 d'alcool absolu ont été ajoutés. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'alcool absolu, puis séchés.
208,5 g d'oxalate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 82%; P.F.: 129-130°C).
Exemple 36:
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 8-méthoxy 7-chlorosulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 1045 cm3 de chlorhydrine sulfurique puis, par portions, 110 g d'acide 8-méthoxy 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique en maintenant la température entre 5 et 10°C. Le mélange a été agité à la température ambiante, puis versé sur de la glace. Le précipité formé est essoré, lavé et séché. 159 g d'acide 8-méthoxy 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (Rdt: 98%).
Acide 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 300 g d'ammoniaque à 34% puis, peu à peu, 159 g d'acide 8-méthoxy 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, en maintenant la température entre 0 et 5°C. Après agitation du mélange, le précipité a été repris par 21 d'eau. La solution a été filtrée, puis traitée par 280 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé a été essoré, lavé et séché.
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118 g d'acide 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 247-248°C; Rdt: 82%).
8-Méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 396 g d'alcool méthylique puis, peu à peu, en refroidissant, 51g d'acide sulfurique et 114,5 g d'acide 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzo-dioxanne 5-carboxylique. Le mélange a été chauffé au reflux, puis versé dans 485 cm3 d'eau et 40 g de carbonate de sodium. Le précipité formé est essoré, lavé et séché.
110,5 g de 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle ont été obtenus (P.F. : 202-203°C; Rdt: . 92%).
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon ont été introduits 150 g de 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylate de méthyle et 750 cm3 d'éthylène-glycol. Après dissolution, 127 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés et le mélange a été chauffé à 50°C. La solution obtenue a été reprise par 21 d'eau et acidifiée par 120 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau, puis séché. Le précipité a ensuite été redissous dans 915 cm3 d'eau chaude. La solution a été filtrée, puis la base a été précipitée par de l'ammoniaque. Le précipité a été essoré, lavé à l'eau, puis séché.
144 g de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-méthoxy 7-sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (Rdt: 73%; P.F.: 110-115°C).
Exemple 37:
4-( 1,4-Benzodioxanne 5-carbonyle) 1,4-diazabicyclo (4-3-0)-nonane.
Dans un ballon de 11 muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 63 g de 1,4-diazabicyclo (4-3-0)-nonane et 400 ml de chloroforme puis, par portions, 50 g de chlorure de 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle en maintenant la température à 10°C. Le mélange a été ensuite agité à la température ambiante, puis 11 d'eau a été ajouté. Après addition d'acide acétique jusqu'à pH = 4, addition de noir de carbone et filtration, le produit a été précipité par de l'ammoniaque. Après extraction par du chlorure de méthylène, la solution a été séchée, puis filtrée. Le solvant a été éliminé sous vide et le produit obtenu purifié par recristallisation dans l'éthanol.
50 g de 4-( 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle) 1,4-diazabicyclo (4-3-0)-nonane ont été obtenus (F.: 128°C; Rdt: 69%).
Exemple 38:
N-(benzyl) 7-diëthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 7-diéthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 200 ml d'eau, 100 ml de diéthylamine et 200 ml de triéthylamine puis, par fractions, 140 g d'acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, en maintenant la température entre 20 et 30°C. Après agitation à la température ambiante, 500 ml d'eau ont été ajoutés. La solution a été filtrée, puis traitée par 300 ml d'acide chlorhydrique. Le précipité formé a été essoré, lavé et séché. 117 g d'acide 7-diéthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne
5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 149°C; Rdt: 74%).
N-(benzyl) 7-diéthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 37,8 g d'acide 7-diéthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 40 ml d'eau, 12,5 g de triéthylamine et 120 ml d'acétone. Le mélange a été refroidi vers 10-15°C, puis 17,2 g de chloroformiate d'isobutyle ont été ajoutés. Après addition, à 15-20°C, de 14,1 g de benzylamine et agitation du mélange, les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau, puis purifiés par recristallisation dans l'éthanol.
33 g de N-(benzyl) 7-diéthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (F.: 125°C; Rdt: 68%).
Exemple 39:
5 N-f 1-benzyl 4-pipéridyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 70 ml d'eau, 68,5 g d'acide 7-mêthylsulfamoyl 1,4-benzo-10 dioxanne 5-carboxylique, 25,5 g de triéthylamine et 200 ml d'acétone puis, en maintenant la température entre 15 et 20°C, 34,5 g de chloroformiate d'isobutyle ont été ajoutés. Après addition, à 15-20°C, de 52 g de 1-benzyl 4-aminopipéridine et agitation du mélange, les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau, puis séchés. 15 Le produit formé a été purifié par traitement par une solution d'acide chlorhydrique, puis précipitation par la soude. Le précipité a ensuite été essoré, lavé à l'eau et séché.
76 g de N-(l-benzyl 4-pipêridyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzo-dioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (F.: 228°C; Rdt: 68%).
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Exemple 40:
N-( 1-adamantyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été 25 introduits 200 ml de chloroforme et 37,5 g d'adamantamine puis, à 5-10°C, 50 g de chlorure de 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été ajoutés par fractions. Après agitation à la température ambiante, 1500 ml d'eau ont été ajoutés, puis le chloroforme a été éliminé sous vide. La base, précipitée par de l'ammoniaque, a été extraite par du 30 chlorure de méthylène. Après élimination du solvant, le résidu a été dissous dans de l'éthanol chlorhydrique. Les cristaux formés par refroidissement ont été essorés, lavés, puis séchés.
20 g de N-(l-adamantyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (F.: 137°C; Rdt: 25%).
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Exemple 41 :
Phosphate de N-( 1-benzyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-diéthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 40 ml d'eau, 37,8 g d'acide 7-diéthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 12,5 g de triéthylamine et 120 ml de méthyléthylcétone puis, à 15-20°C, 17,2 g de chloroformiate d'isobutyle ont été ajoutés. Après agitation du mélange, 25 g de 1-benzyl 45 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés en maintenant la température à 15-20°C. Le mélange a été agité à la température ambiante, puis les solvants ont été éliminés. Le résidu a été repris dans 200 ml de chlorure de méthylène et 300 ml d'eau. Après agitation, le solvant a été décanté, puis séché sur sulfate de magnésie. La solution a été J0 filtrée, puis le solvant éliminé. Le composé obtenu a été dissous dans l'éthanol à l'ébullition, puis 18 g d'acide phosphorique à 85% ont été ajoutés. Les cristaux formés par refroidissement ont été essorés, lavés à l'éthanol glacé, puis séchés.
56 g de phosphate de N-(l-benzyl 2-pyrrolidylmêthyl) 7-diéthyl-55 sulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (F.: 180°C; Rdt: 79,6%).
Exemple 42:
Chlorhydrate de N-( 1-benzyl 4-pipéridyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
OU
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 200 ml de chloroforme et 50 g de 1-benzyl 4-aminopipéridine puis, à 5-10°C, 50 g de chlorure de 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle ont été ajoutés par fractions. Après agitation du mélange 65 à la température ambiante, le solvant a été éliminé sous vide, puis le résidu a été dissous dans 300 ml d'eau. Après précipitation de la base par addition d'ammoniaque, l'eau a été éliminée, puis le produit a été traité par une solution d'acide chlorhydrique.
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75 g de chlorhydrate de N-(l-benzyl 4-pipéridyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (F. : 205°C; Rdt: 77%).
Exemple 43:
Chlorhydrate de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxamide
Acide 8-mercapto 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique: Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits une solution de 106 g d'acide 8-chlorosulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique dans 273 ml d'acide acétique et 159,5 g d'étain. Le mélange a été agité et chauffé à 40-45° C, puis 705 ml d'acide chlorhydrique concentré ont été ajoutés goutte à goutte. Après chauffage à 55-60°C, la solution a été refroidie. Le précipité formé a été essoré, lavé et séché.
65 g d'acide 8-mercapto 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 99,5-100°C; Rdt: 80%).
Acide 8-éthylthio 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 86 g d'acide 8-mercapto 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxy-lique, 152 ml d'eau et 76 ml de soude, puis 58,5 g de sulfate d'éthyle. Le mélange a été chauffé au reflux, puis refroidi. Après addition de 150 ml d'eau, la solution a été filtrée, puis traitée par 60 ml d'acide chlorhydrique. Le précipité formé a été essoré, lavé et séché.
88 g d'acide 8-éthylthio 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 66-67°C; Rdt: 91%).
Acide 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits une solution de 88 g d'acide 8-éthylthio 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique dans 528 ml d'acide acétique puis, peu à peu, 210 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. La solution a été chauffée, puis l'acide acétique éliminé sous vide. Le résidu a été repris dans 180 ml d'eau, puis refroidi. Le précipité formé a été essoré, lavé, puis séché.
90 g d'acide 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 142-143°C; Rdt: 91%).
Chlorure de 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle:
Dans un ballon muni d'un réfrigérant ont été introduits 75 g de chlorure de thionyle et 90 g d'acide 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxylique. Le mélange a été chauffé à 45-50° C, puis l'excès de chlorure de thionyle a été éliminé sous vide. Le résidu a été repris dans l'éther de pétrole, puis essoré, lavé et séché. 94 g de chlorure de 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle ont été obtenus (P.F.: 108-110°C; Rdt: 98%).
Chlorhydrate de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 39,5 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine en solution dans 282 ml de chloroforme puis, par portions, 94 g de chlorure de 8-éthylsulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carbonyle, en maintenant la température entre 5 et 10°C. Le mélange a ensuite été chauffé, puis versé dans l'eau. La phase aqueuse a été refroidie,
filtrée, puis traitée par 30 ml de soude. Le précipité a été extrait au chlorure de méthylène, puis la phase organique a été séchée sur carbonate de potassium. Après distillation du solvant, le résidu a été dissous dans l'isopropanol, puis traité par une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le précipité a été essoré, lavé à l'alcool et séché.
98 g de chlorhydrate de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-éthyl-sulfonyl 2H-3,4-dihydro 1,5-benzodioxépine 6-carboxamide ont été obtenus (P.F.: 141-142°C; Rdt: 73%).
Exemple 44:
5-[(—Méthyl l-pipêrazinyl)carbonyl] 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne
Acide 6,7-dibromo 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon de 31 muni d'un agitateur étanche, d'une ampoule d'introduction et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 1440 ml d'acide acétique et 360 g d'acide 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. On chauffe à 55°C et on introduit par l'ampoule, peu à peu, une solution de 700 g de brome dans 360 ml d'acide acétique. La température s'élève à 67°C. Il se produit un dégagement d'acide bromhydrique et on chauffe lentement à 120°C. Après 6 h (à compter du début de l'introduction), on laisse refroidir, à 15°C, on essore le précipité formé, on le lave à l'acide acétique, on le sèche à 50° C. On obtient 332 g d'acide 6,7-dibromo 1,4-benzodioxanne 5-carboxy-lique, fondant à 212°C.
Le spectre RMN est conforme à la structure attendue.
Acide 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon de 21, on mélange 166 g de l'acide 6,7-dibromé obtenu au stade précédent avec 500 ml d'acide acétique. On chauffe à 37°C et on ajoute une solution de 35 ml d'acide nitrique (d = 1,49) dans 60 ml d'acide acétique en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique comme catalyseur. On chauffe à 50°C pendant 3 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans 21 d'eau glacée, en agitant. On essore le produit solide, on le lave à l'eau, et on sèche à 40° C. On obtient 107 g d'acide 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique fondant à 237°C.
On purifie l'acide obtenu par traitement avec une solution de 50 g de bicarbonate de sodium dans 500 ml d'eau et reprécipitation par l'acide chlorhydrique (d = 1,18). On l'essore, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient un solide jaune pâle qui fond à 238°C, et dont le spectre RMN est conforme à la structure attendue (Rdt 61 %).
Chlorure de 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxyle:
Dans un ballon de 500 ml muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre, on introduit 96 g d'acide 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, et 200 ml de chlorure de thionyle. Il se produit un dégagement gazeux, et la température descend vers 0°C. On chauffe progressivement jusqu'au reflux, pendant 40 min, puis on chasse le chlorure de thionyle sous vide. Le résidu est repris par 100 ml d'éther isopropylique, puis le solvant est évaporé. Le produit est séché à l'air. On obtient 91 g (Rdt 91 %) du chlorure attendu, fondant à 215° C.
5-f (4-Méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne:
Dans un ballon de 11 muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on mélange 400 ml de méthyléthylcétone et 11 g de méthylpipérazine. On refroidit à 10°C et on ajoute, par fractions, 41 g de chlorure de 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle, sans dépasser une température de 20°C. On laisse agiter encore 1 h, et on essore les cristaux formés. On les lave à la méthyléthylcétone (50 ml) et on sèche à 40°C. On recristallise le produit en solution dans 500 ml d'eau après traitement au noir de carbone et précipitation par 50 ml d'ammoniaque à 20%. On essore, on lave à l'eau et on sèche. On obtient 33 g (Rdt 69,6%) de 5-[(4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 6-7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne, fondant à 164°C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure attendue.
Exemple 45:
N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl) 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
En procédant exactement comme à l'exemple 44, mais en remplaçant la méthylpipérazine par la 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine, on obtient le N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 6,7-dibromo 8-nitro 5-carboxamide, fondant à 213°C, et dont le spectre RMN confirme la structure (rendement après purification: 65%).
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Exemple 46:
N-( 1-êthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un autoclave ont été introduits 400 ml d'eau, 98,5 g d'acide 6,7-dibromo 8-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 100 ml de soude et 10 g de Pd/C, puis l'hydrogène sous une pression de 40kg/cm2, en chauffant à 50°C. A la fin de l'absorption d'hydrogène, le mélange a été filtré, puis la solution traitée par 95 ml d'acide chlorhydrique. Le précipité a été essoré, lavé et séché.
42 g d'acide 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 186°C; Rdt: 83,7%).
N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Suivant la méthode décrite dans l'exemple 2, les 42 g d'acide 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été traités par l'alcool méthylique, puis le composé obtenu a été traité par 33 g de 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine, puis par une solution de 13 g d'acide chlorhydrique dans l'alcool absolu.
49 g de dichlorhydrate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide ont été obtenus (P.F.: 173°C; Rdt: 60%).
Exemple 47:
5-f (4-Mèthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 8-chloro 1,4-benzodioxanne
Acide 8-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été introduits 29,3 g d'acide 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 120 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé à 40°C, puis refroidi à 5°C, et une solution de 10,5 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau a été ajoutée peu à peu, en maintenant la température entre 5 et 10°C. Le mélange a été agité, puis versé dans une solution de 12 g de chlorure cuivreux dans 45 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) en maintenant la température en dessous de 30°C. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'acide chlorhydrique et à l'eau, puis repris dans 300 ml d'eau et 25 g de bicarbonate de soude. La solution a été filtrée, puis traitée par l'acide chlorhydrique. Le précipité a été essoré, lavé à l'eau et séché.
20 g d'acide 8-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 195°C; Rdt: 62%).
5-[ (4-Méthyl l-pipêrazinyl)carbonyl] 8-chloro 1,4-benzodioxanne:
Suivant la méthode décrite dans l'exemple 33, les 20 g d'acide 8-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été traités par du chlorure de thionyle pour donner le chlorure de 8-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle (P.F. : 83°C) qui a été traité par 10,5 g de N-méthylpipérazine pour donner 14 g de 5-[(4-méthyl 1-pipérazinyl)-carbonyl] 8-chloro 1,4-benzodioxanne (P.F.: 260°C avec décomposition; Rdt: 50,5%).;
Exemple 48:
N-( 1-êthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon ont été introduits 43 g d'acide 8-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique et 72 ml d'acide acétique puis, par petites quantités, 24,5 ml d'anhydride acétique. Le mélange a été chauffé à 60-70°C, puis refroidi. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'acide acétique et à l'eau, puis séché.
44 g d'acide 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 233°C; Rdt: 84%).
N-( l-ëthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
L'acide 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique a été traité suivant la méthode de l'exemple 31, par le chloroformiate d'isobutyle et la 1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide a été obtenu. Sa structure a été confirmée par RMN.
Exemple 49:
N-(diéthylaminoéthyl) 7-nitro 8-acétamino 1,4-benzodioxanne
5-carboxamide
Dans un ballon ont été introduits 42 g d'acide 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 75 ml d'acide acétique et 75 ml d'anhydride acétique, puis une solution de 17,5 ml d'acide nitrique (d = 1,49) dans 17 ml d'acide acétique a été ajoutée peu à peu, en laissant monter la température. Après dissolution, puis cristallisation, 50 ml d'acide acétique ont été ajoutés. Le mélange a été agité à 40-45° C, puis refroidi à 20° C. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'acide acétique et à l'eau, puis séché. 13,5 g d'un mélange à 50% d'acides 7-nitro 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique et
6-nitro 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus. Après séparation de l'acide 7-nitro, ce composé a été traité, suivant le procédé de l'exemple 31, par le chloroformiate d'isobutyle et la diéthylaminoéthylamine. Le N-(diéthylaminoéthyl) 7-nitro 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide a été obtenu. Sa structure a été confirmée par RMN.
Exemple 50:
N-(1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 7,8-azimido 1,4-benzodioxanne
5-carboxamide
Acide 7,8-azimido 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un autoclave ont été introduits 13 g d'un mélange à 50% d'acides 7-nitro 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique et
6-nitro 8-acétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 90 ml d'eau, 4,5 ml de soude et du nickel de Raney, puis l'hydrogène sous une pression de 50 kg/cm2. A la fin de l'absorption d'hydrogène, le nickel a été filtré et la solution traitée par 12 ml d'acide chlorhydrique, puis par une solution de 3,5 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau, en maintenant la température entre 20 et 25°C. Le précipité formé a été essoré, lavé, puis traité par une solution aqueuse de soude. Le mélange a été ensuite acidifié, puis le précipité a été essoré, lavé et séché.
3 g d'acide 7,8-azimido 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique ont été obtenus (P.F.: 260°C avec décomposition; Rdt: 59%).
N-(1-allyl 2-pyrrolidylmêthyl) 7,8-azimido 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
L'acide 7,8-azimido 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique a été traité par le N-hydroxyphtalimide en présence de dicyclohexyl-carbodiimide, puis le carboxylate de phtalimide obtenu a été traité par la 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le N-(l-allyl 2-pyrroIidyl-méthyl) 7,8-azimido 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide a été obtenu. Sa structure a été confirmée par RMN.
Exemple 51:
N-(2-pyrimidyl) 6-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 6-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon de 61 muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on met 1600 ml d'acide acétique cristallisable, 1600 ml d'anhydride acétique et 1000 g d'acide l,4-benzodioxanne-5-carboxylique. On chauffe à 40°C et on introduit par l'ampoule une solution de 400 ml d'acide nitrique dans 400 ml d'acide acétique. L'introduction terminée, on maintient le mélange à 40-45° C encore pendant 2 h, sous agitation. Puis on refroidit vers 5°C et on essore le produit cristallisé. On le lave avec 600 ml d'acide acétique, puis à l'eau, et on sèche à 40°C. On obtient 700 g de cristaux dont le spectre RMN révèle qu'ils sont de l'acide
7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. Il fond à 246°C. Les eaux mères sont diluées par 251 d'eau, et le précipité obtenu est essoré,
lavé à l'eau et séché.
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On obtient l'acide 6-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, fondant à 188°C.
Chlorhydrate de l'acide 6-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique: Dans un autoclave de 51 on met 195 g d'acide 6-nitro 1,4-benzo-dioxanne 5-carboxylique, 1950 ml d'éthanol, et une cuillerée de nickel de Raney. On hydrogène sous une pression de 35 kg, à 60° C, pendant 1 h, avant de refroidir et de filtrer le nickel. On acidifie la solution obtenue avec 150 ml d'acide chlorhydrique dans l'éthanol (23 g/100 ml). Le chlorhydrate cristallise. On l'essore, on le sèche, et on obtient 115 g (Rdt: 57,5%) de chlorhydrate de l'acide 6-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, fondant à 160°C.
Acide 6-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon de 500 ml muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on dissout 58 g du chlorhydrate de l'acide obtenu au stade précédent dans 116 ml d'eau. On ajoute 28 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et on refroidit entre 0 et 5°C. On ajoute une solution de 17,5 g de nitrite de sodium dans 38 ml d'eau, en maintenant la température entre 0 et 5°C. On laisse encore sous agitation pendant 1 h, puis on introduit un mélange de 20 g de chlorure cuivreux et de 75 ml d'acide chlorhydrique. Après une nuit de repos, on essore, on lave avec 20 ml d'acide chlorhydrique, puis à l'eau, et on sèche à 50° C. On purifie le produit obtenu par traitement au noir végétal en solution alcaline (200 ml d'eau et 25 ml de lessive de soude à 36°B), et on isole à nouveau l'acide par addition de 25 ml d'acide chlorhydrique. On obtient 40 g d'acide 6-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique fondant à 162°C (Rdt: 74%).
Chlorure de 6-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle:
Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation mécanique étanche, d'un réfrigérant ascendant et d'un thermomètre, on introduit 56 ml de chlorure de thionyle et 28 g d'acide obtenu au stade précédent. On chauffe à reflux, sous agitation, pendant 30 min. On chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide. On obtient 28,5 g (rendement 93%) de chlorure de 6-chloro 1,4-benzo-dioxanne 5-carbonyle fondant à 50°C.
N-(2-pyrimidyl) 6-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon de 500 ml muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre, on met 280 ml de méthyléthylcétone et 13 g de 2-aminopyrimidine. On refroidit à 10°C et on introduit en 15 min 28 g de chlorure de 6-chloro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle broyé. On laisse remonter la température à 20°C, en maintenant l'agitation pendant 2 h. Le solide obtenu est essoré, lavé avec 30 ml de méthyléthylcétone, dissous dans 250 ml d'eau bouillante, et la solution est traitée par 10 ml de lessive de soude à 36"B.
On obtient par essorage 12 g de cristaux qu'on recristallise dans 150 ml d'éthanol. On obtient alors 9,5 g de N-(2-pyrimidyl)-6 chloro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide, fondant à 223°C (avec décomposition).
L'analyse RMN confirme la structure du produit.
Exemple 52:
Chlorhydrate de 5[ (4-méthyl l-pipèrazinyl)carbonyl] 6-nitro 1,4-benzodioxanne
Dans un ballon de 500 ml muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on introduit 360 ml de méthyléthylcétone et 16 g de N-méthylpipérazine. On refroidit à 10°C et on introduit en 20 min 36,5 g de chlorure de 6-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle tel qu'obtenu à l'exemple 51. On laisse agiter encore 1 h à température ambiante et on essore le solide obtenu. On le lave avec 150 ml de méthyléthylcétone. On sèche. On dissout ce produit dans 210 ml d'eau froide et on amène à pH 1 par addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique. Après traitement au noir de carbone et filtration, la base est précipitée par 15 ml de lessive de soude, lavée à l'eau et séchée (P, F.: 221°C; poids: 24 g).
On dissout cette base dans 168 ml d'éthanol contenant 8 ml d'eau et 8 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18); le chlorhydrate qui cristallise est essoré, lavé et séché.
On obtient 19,5 g de chlorhydrate de 5[(4-méthyl 1-pipérazinyl)-carbonyl] 6-nitro 1,4-benzodioxanne fondant à 205°C (avec décomposition).
L'analyse RMN confirme la structure attendue.
Exemple 53:
N-diéthyl 7-cyclohexylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 7-cyclohexylsulfamoyl, 4-benzodioxanne 5-carboxylique:
Dans un ballon de 11 muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on introduit 250 ml d'eau et 300 ml de cyclohexyl-amine. On ajoute par fractions 139 g d'acide 7-chlorosulfonyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique humide, en maintenant la température à 20-30°C. On laisse agiter pendant 3 h à température ambiante. On traite la solution obtenue par 30 g de noir Acticarbone 3S, et on filtre. On ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et l'acide 7-cyclohexylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique précipite.
On obtient, après cristallisation, lavage à l'eau et séchage, 92 g d'acide fondant à 150°C.
N-diéthyl 7-cyclohexylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre, on met 34,1 g d'acide 7-cyclohexylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique, 35 ml d'eau et 10,5 g de triéthylamine. On ajoute 100 ml d'acétone pour dissoudre le tout. On refroidit à 10°C et on ajoute peu à peu 14 g de chloroformiate d'isobutyle. On laisse sous agitation pendant 30 min à température ambiante et on introduit, en maintenant à 15-20°C, 8 g de diéthyl-amine. On laisse encore agiter 3 h avant de chasser le solvant sous vide. On lave à l'eau le résidu, on le sèche et on reprend par 180 ml d'éthanol absolu. On traite par 3 g de noir végétal, on filtre et on laisse cristalliser. On obtient 23 g (Rdt: 58%) de N-diéthyl 7-cyclo-hexylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide fondant à 201°C.
Les spectres RMN et IR sont compatibles avec la structure attendue.
Exemple 54:
N-(4-méthyl l'-pipérazinyl) 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Chlorure de 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle:
Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 112 ml de chlorure de thionyle et 56 g d'acide 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. On agite et on ajoute 1 ml de diméthylformamide en chauffant. On maintient 1 h à reflux, puis on chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide. On obtient 61 g (rendement pratiquement de 100%) de chlorure de 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle fondant à 108°C.
N-(4-méthyl 1-pipérazinylj 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on dissout 33 g de 1-amino 4-méthylpipérazine dans 630 ml de méthyléthylcétone. Le mélange est refroidi à 10°C, puis on ajoute 61 g de chlorure de 7-nitro 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle par fractions. Le mélange est agité pendant 2 h, puis le solide est filtré et lavé avec 150 ml de méthyléthylcétone. Le produit obtenu est purifié par passage à la base (P.F.: 212°C) et cristallisation dans l'éthanol chlorhydrique.
On obtient 45 g de N-(4-méthyl 1-pipérazinyl) 7-nitro 1,4-benzodioxanne (P.F.: 210°C, avec 1 mol d'eau).
La structure a été confirmée par les spectres RMN et IR.
Exemple 55:
Chlorhydrate de N-( 1-allyl 2-pyrrolidylmêthyl) 6,7-azimido 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
Acide 1,4-benzodioxanne 6,7-dinitro 5-carboxylique:
Dans un ballon de 500 ml muni d'une agitation mécanique et
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d'un thermomètre on introduit 165 ml d'acide nitrique fumant (d = 1,49), et, en refroidissant à — 10°C, on ajoute 90 g d'acide 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique. On continue l'agitation pendant 2 h, à température ambiante, puis on ajoute 11 d'eau glacée. On essore, on lave à l'eau, on sèche à 50°C le précipité obtenu et on recristallise dans l'acide acétique.
On obtient 87 g d'acide 1,4-benzodioxanne 6,7-dinitro 5-carboxylique, fondant à 211" C.
Acide 1,4-benzodioxanne 6,7-diamino 5-carboxylique:
Dans un autoclave de 11 on met 135 g d'acide 1,4-benzodioxanne 6,7-dinitrocarboxylique, 500 ml d'eau et 50 ml de lessive de soude à 30°B. On ajoute 2 cuillerées de nickel de Raney et on introduit de l'hydrogène (pression: 80 kg). Après 2 h d'absorption à 100°, on refroidit, on filtre et on lave avec 200 ml d'eau que l'on joint au filtrat. On acidifie une prise d'essai de ce filtrat par de l'acide chlorhydrique (d = 1,18) pour obtenir le dichlorhydrate que l'on isole, lave à l'eau, et sèche (point de fusion: 153°C).
Acide 1,4-benzodioxanne 6,7-azimido 5-carboxylique:
Dans un ballon de 21 muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on place le filtrat obtenu au stade précédent. On ajoute goutte à goutte une solution de 35 g de nitrite de sodium dans 70 ml d'eau, en maintenant la température entre 20 et 25°C. Le produit cristallisé est essoré, lavé à l'eau et séché à 50° C.
On obtient 96 g (Rdt: 87%) d'acide 1,4-benzodioxanne 6,7-azimido 5-carboxylique.
Le spectre RMN est conforme à la structure attendue.-
1,4-Benzodioxanne 6,7-azimido 5-N-carboxylate de phtalimide:
Dans un ballon de 21 muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on chauffe 74 g d'acide obtenu au stade 3,11 de diméthylformamide, 57 g de N-hydroxyphtalimide et 74,5 g de dicyclohexylcarbodiimide, à 90° C pendant 30 min. On refroidit à 20e C et on essore les cristaux formés. On lave avec 150 ml de diméthylformamide que l'on joint au filtrat.
Le filtrat est concentré sous vide et son résidu est repris par 400 ml de mêthanol. On essore, on lave au mêthanol et on sèche.
On obtient 80 g (Rdt: 65,6%) de 1,4-benzodioxanne 6,7-azimido 5-N-carboxylate de phtalimide, qui fond au-dessus de 250° C.
Chlorhydrate de N-( 1-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 6,7-azimido 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide:
Dans un ballon de 11 muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on introduit 92 g de l'ester de phtalimide préparé au stade précédent et 500 ml de diméthylformamide. Sous agitation, on ajoute 45 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. La température s'élève à 30e C. On agite encore pendant 2 h à température ambiante et on chasse le solvant. Le résidu est repris par 500 ml d'acétone, à chaud. Après filtration, on ajoute au filtrat 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol (22 g/100 ml). On essore les cristaux qui se forment, on lave avec 200 ml d'acétone, puis 100 ml d'alcool.
Après deux recristallisations dans un mélange eau/méthanol, on obtient 50 g de chlorhydrate fondant à 255°C.
Les spectres RMN et IR sont compatibles avec la structure prévue.
Exemple 56:
5-[(4-Mêthyl 1-pipèrazinyljcarbonyl] 6,7-dinitro 1,4-benzodioxanne 1,4-Benzodioxanne 6,7-dinitrocarboxylate de phtalimide:
Dans un ballon de 11 muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on introduit 54 g d'acide 1,4-benzodioxanne 6,7-dinitro 5-carboxylique et 400 ml de diméthylformamide. Sous agitation, on ajoute 34,2 g de N-hydroxyphtalimide et 44,4 g de dicyclohexylcarbodiimide. On chauffe à 90° C, pendant 30 min, on refroidit à 10 C et on filtre. Le filtrat est distillé sous vide pour éliminer le solvant et son résidu recristallisé dans le méthanol.
On obtient 67,5 g (Rdt: 81,3%) de 1,4-benzodioxanne 6,7-dinitrocarboxylate de phtalimide, fondant à 225°C.
5-[ (4-Méthyl l-pipêrazinyl)carbonyl] 6,7-dinitro 1,4-benzodioxanne:
Dans un ballon de 500 ml muni d'une agitation mécanique et d'un thermomètre on dissout, dans 400 ml de diméthylformamide, 63 g de 1,7-benzodioxanne 6,7-dinitro 5-N-carboxylate de phtalimide. On ajoute 20 g de N-méthylpipérazine et on laisse agiter 2 h. On élimine presque tout le solvant sous vide et on ajoute 11 d'eau au résidu. Le 5-[(4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 6,7-dinitro 1,4-benzo-dioxanne précipite. On l'essore et on recristallise dans le diméthylformamide.
On obtient 40 g de cristaux fondant à 254° C. Le spectre RMN confirme la structure attendue.
Exemple 57:
N-(l'-pipéridinopropyl) 6,7-diacétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
En procédant comme à l'exemple 53, on condense l'acide 6,7-diacétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique (préparé par acé-tylation de l'acide 6,7-diamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique) avec la l-pipéridinopropylamine en présence de chloroformiate d'isobutyle.
On obtient le N-(l'-pipéridinopropyl) 6,7-diacétamino 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide, fondant au-dessus de 260°C,
avec décomposition.
La structure du composé est confirmée par son spectre RMN.
Exemple 58:
5-(4-Mêthyl l-pipérazinyl)carbonyl 7-amino 1,4-benzodioxanne
Suivant la méthode décrite dans l'exemple 2, l'acide 7-amino 1,4-benzodioxanne 5-carboxylique a été traité par l'alcool méthylique, puis le carboxylate de méthyle obtenu a été traité par la N-méthylpipérazine. Le 5-[(4-méthyl l-pipérazinyl)carbonyl] 7-amino 1,4-benzodioxanne a été obtenu (P.F.: 170°C).
Exemple 59:
Chlorhydrate de N-( 1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 17, par réaction du chlorure de 1,4-benzodioxanne 5-carbonyle et de la
1-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine, le chlorhydrate de N-( 1-éthyl
2-pyrrolidylméthyl) 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide a été obtenu (P.F.: 149-150°C).
Les composés dont les exemples de synthèse sont mentionnés ci-dessus sont rassemblés dans le tableau I.
Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de capsules, comprimés, pilules, granulés, solution injectable, dont la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes vis-à-vis de l'invention, telles que le lactose, le stéarate de magnésium, l'amidon, le talc, les celluloses, la lévilite, les laurylsulfates de métal alcalin, la saccharose et les véhicules usuels dans les préparations médicinales.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux doses de 50 à 900 mg/d, plus particulièrement de 50 à 300 mg/d, le dosage quotidien préféré étant d'environ 100àl50mg.
Tableau I en pages 17-22
Pour préparer des comprimés, on mélange le composé choisi avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives; le mélange est granulé avec de la méthylcellulose. La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc sont ajoutés aux granulés avant de procéder à la compression.
Il est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple l'éthyl-cellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon, la gomme arabique, etc. L'amidon peut également être remplacé par un agent de désintégration différent, tel que la fécule de maïs, des amylacées carboxyméthyliques, des alginates, la cellulose microcristalline, etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tableau I
Exemple no
X
Y
Z
A
nr'
r b nr! r2
1
-h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh i
ch2 - ch = ch2
2
h so2nh2
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
1
c2h5
3
h so2c2h5
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
U /
t
-
ch3
4
h so2nh2
h
-(ch2)2-
-1/ y -
5
h so2N(CH3)2
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
n
\N '
1
ch3
6
h h
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
N / 1
-ch-<o>
7
h so2nh2
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
\N '
f ch2 - ch = ch2
8
h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-[~1
N
c2h5
9
h h
h
-(ch2)-
nh
-ch2-
NN/
1
c2h5
Tableau I (suite) PJ
Exemple No
X
Y
z
A
nr'
r b nrj r2
10 (l)
11 (d)
12 (r)
h s02c2h5
h
-(ch2)2-
nh
-CH2-Ç
c2h5
13
h so2nh2
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
\n/
1
ch3
14
h
S02C2H5
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
1
ch2 - ch = ch2
15
h h
h
-(ch2)3-
nh
-ch2-
n
^ N 1
c2h5
16
h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
□ 1
ch3
17
h h
h
-(ch2)2-
nh
-ch2 -ch2-
n - c2h5
c2h5
18
h
SO2C2H5
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
7)
N
1
c2h5
19
h s02n(ch3)2
h
-(ch2)2-
nh t
ch3
20
h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh
S
(
-0
Tableau I (suite)
Exemple No x
y z
a nr'
r b nr! r2
21
h s02n(ch3)2
h
-(ch2)2-
nh
-D
1
c2h5
22 (d)
23 (l)
h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-^ ,
1
c2h5
24 (l)
25 (d)
h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
\
1
ch2 - ch = ch2
26 (d)
27 (l)
h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
n
1
ch3
28
h so2nhch3
h
-(ch2)3-
nh
-ch2-
\N'
1
c2h5
29
h h
h
-ch2-
nh
-ch2-
1
c2h5
30
h s02c2h5
h
-(ch2)2-
/—v/
31
h no2
h
-(ch2)2-
- / JN -
ch3
32
h so2nh^)
h
-(ch2)2-
- / \ -
ch3
v©
on
N> V©
H*
g
Tableau I (suite) OJ
Exemple No
X
y
Z
A
nr'
r b nrj r2
33
h
Cl h
-(ch2)2-
nh
-ch2 - ch2-
-o
34
h so2nh-<^>>
h
-(ch2)2-
n - (ch2)3ch3
h
35
och3
h h
-(ch2)2-
nh
c2h5
36
och3
so2nh2
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
\k)
t
c2h5
37
h h
h
-(ch2)2-
-n
- N N
38
h
S02n(c2hs)2
h
~(ch2)2-
h
39
h so2nhch3
h
-(ch2)2-
nh o
C".-<Ô>
40
h h
h
-(ch2)2-
h
41
h s02n(c2hs)2
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
n
\N S 1
CH,<0>
42
h h
h
-(ch2)2-
nh o
<*<Q>
Tableau I (suite)
Exemple No
X
Y
Z
A
nr'
r b nr„ r2
43
h so2c2h5
h
-(ch2)
nh
— ch2—J
1
c2H5
44
no2
Br
Br
-(ch2)2-
ch3
45
no2
Br
Br
-(ch2)2-
nh
-ch2-
N ' 1
c2h5
46
nh2
h h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
\N>
c2h5
47
CI
h h
-(ch2)2-
1
Ü
1
ch3
48
NHCOCH3
h h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
\N /
1
c2h5
49
NHCOCH3
no2
h
-(ch2)2-
nh
-ch2 - ch2- n - c2h5
c2h5
50
iGi
NZ.NH
h
-(ch2)2-
nh
-ch2-
kjjj/1
ch2 - ch = ch2
51
h
H
Cl
-(ch2)2-
~o h
52
h h
no2
-(ch2)2-
/ \ - Nv_/N~
ch3
(o
Ov ve £
Tableau I (suite)
Exemple n»
x y
z a
nr'
r b nrj r2
53
h so2nh-<^
h
-(ch2)2-
n - c2h5
c2h5
54
h no2
h
-(ch2)2-
nh
— N - CH3
55
h
K i
NVNH
-(ch2)2-
nh
-ch2-
N t ch2 - ch = ch2
56
h no2
no2
-(ch2)2-
_ n/ -
ch3
57
h nhcoch3
NHCOCH3
-(ch2)2-
nh
-(ch2)3-
-0
58
h nh2
h
-(ch2)2-
" O "
ch3
59
h h
h
-(ch2)2
nh
-ch2-
n
N
c2h5
23
629198
Pour préparer des solutions injectables, il est possible de dissoudre le composé de l'invention dans les acides suivants: acide chlorhydrique, acide lévulinique, acide gluconique ou acide glucohep-tonique.
La solution préparée de façon stérile est rendue isotonique par un 5 chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium, puis des substances de conservation sont ajoutées. Il est également possible de préparer la même solution sans ajouter de substances de conservation: l'ampoule est remplie sous azote et stérilisée Zi h à 100°C.
Les composés de l'invention possèdent d'intéressants effets 10 anxiolytique, psychostimulant, désinhibiteur, voire thymoanalepti-
que, entraînant des propriétés susceptibles d'applications thérapeutiques dans la sphère psychofonctionnelle et notamment en gastro-entérologie, cardiologie, urologie, rhumatologie, gynécologie, etc. Leur faible toxicité est compatible avec un usage en thérapie humaine sans risque d'effets secondaires.
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée chez la souris Swiss par voie parentérale (intraveineuse, intrapérito-néale, sous-cutanée) et par voie orale. Les doses létales 50 sont rassemblées dans le tableau II, étant entendu que, dans les tableaux suivants, les numéros des composés correspondent aux numéros des exemples.
TABLEAU II - TOXICITÉ
Composé
DL 50 — souris — mg/kg (base)
i.v.
i.p.
s.-c.
p.o.
1
171,5-172
522-540
1344-1440
2
48-49,6
312-320
594-624
0% à 3000 mg/kg
3
120-120,4
5
220,8-225,6
7
96,6-100
8
84,6-90
322-328
1450-1485
35% à 2000 mg/kg
10
150-157,5
350-363
1260-1360
11
168-184
442-450
12
147-154
480
1225-1230
1400-1470
13
64-67,5
234-240
430-437
0% à 3000 mg/kg
14
146-157
325-338
420-442
2900-3491
15
79,7-86,2
224-227
572-613
756
16
88-96
380-396
925-1014
2760-2900
17
49,1
241
575
544-679
20
72,5-76
180-184,5
476-499,5
1190-1200
21
196-208
22
83,6-86
23
115,5-126
24
216-232
25
160-168
26
105-116
27
80-83,6
28
141-154
387,5-418
1620-1850
2100-2400
39
164-175
896-957
960
1560-1600
629198
24
Les composés de l'invention sont par ailleurs pratiquement dépourvus d'activité cataleptique. Ils ont été administrés par voie sous-cutanée à des rats. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité pendant 30 s de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur, mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable. L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet. Les résultats sont rassemblés dans le tableau III.
TABLEAU III - ACTIVITÉ CATALEPTIQUE
Composé
de 50 s.-c.
— rat — mg/kg
1
Effet de 40%. . . .
à 200 mg/kg
2
Inactif
à 200 mg/kg
3
325
5
Effet de 30%. . . .
à 200 mg/kg
7
Inactif
à 200 mg/kg
8
Effet de 10%. . . .
10
Inactif
à 200 mg/kg
11
Inactif
12
Inactif
à 200 mg/kg
13
Inactif
14
Effet de 10%. . . .
à 200 mg/kg
15
Inactif
16
Inactif
à 200 mg/kg
17
389
20
Inactif
21
Inactif
24
Effet de 30%. . . .
à 200 mg/kg
25
Inactif
à 200 mg/kg
28
Inactif
à 200 mg/kg
39
Inactif
D'après ces résultats, on voit que les composés de l'invention sont pratiquement dépourvus d'activité cataleptique chez le rat. Cette propriété permet l'usage en clinique des composés de l'invention avec une bonne tolérance vis-à-vis du système extrapyramidal. Les composés de l'invention se sont révélés particulièrement actifs chez le chien vis-à-vis des émétisants centraux tels que l'apomorphine. Le protocole expérimental suivi a été celui du Chen et Ensor. Les composés de l'invention ont été administrés par voie sous-cutanée 30 min avant l'apomorphine (100 fxg/kg/s.-c.); l'animal a été observé !4 h après l'injection de l'alcaloïde.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV.
TABLEAU IV - ACTIVITÉ ANTIÉMÉTIQUE
Composé
de 50 (ig/kg/s.-c. — chien
1
3
2
Effet de 81 % à 5 [ig/kg/s.-c.
3
5,5
5
10
8
1,5
10
2
11
40
12
3,5
13
9
14
3,9
15
30
16
2,3
20
3,5
21
4
L'intérêt suscité par les expérimentations pratiquées chez les animaux de laboratoire s'est vu très largement justifié lors des essais en clinique humaine des composés de l'invention.
A titre d'exemple, on peut citer:
— Le cas d'une malade de 38 ans atteinte d'une maladie de Hodgkin; soumise à une polychimiothérapie itérative en hôpital de jour, une fois par semaine; chaque séance s'accompagne de nausées, puis de vomissements très importants, persistant 24 h malgré les traitements habituels.
Le traitement, 20 min avant le début de la perfusion et 4 h après, par 50 mg de N-(l-éthyl 2-aminométhylpyrroÛdiné) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide, a permis de supprimer totalement les nausées et vomissements.
La tolérance a été parfaite. Aucun effet secondaire n'a été observé.
— Un ingénieur en informatique de 28 ans présentait une névrose caractérielle avec paroxysme anxieux, débouchant sur trois tentatives de suicide. Un traitement analytique entrepris depuis
18 mois a permis une réinsertion sociale, mais a eu peu d'action sur l'anxiété.
L'administration trois fois par jour de 50 mg de N-(l-mêthyl 2-aminométhylpyrrolidine) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide a permis en quelques jours d'obtenir la disparition totale de toute note anxieuse sans aucune action sédative gênante. La tolérance a été parfaite; aucun effet secondaire n'a été observé.
•— Un patient de 78 ans souffrait depuis huit mois d'une dépression réactionnelle grave (deuil proche). L'existence d'un adénome prostatique rendait contre-indiqué l'usage des tricycliques.
Il a été traité trois fois par jour par 50 mg de N-(l-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide et, en trois semaines, son état s'étant nettement amélioré, il a pu sortir de l'hôpital. Le traitement poursuivi à domicile depuis trois mois permet de maintenir un excellent équilibre psychique avec reprise d'une activité normale chez un retraité de cet âge.
La tolérance a été parfaite; aucun effet secondaire n'a été observé.
— Une patiente de 42 ans avait subi il y a six mois une hystérectomie pour fibrome.
Quelques jours après l'intervention sont apparues des bouffées de chaleur très nombreuses (10 à 20 en 24 h), s'accompagnant de sueurs, réveillant la malade la nuit et gênant considérablement cette commerçante dans son activité professionnelle.
La prise de 100 mg par jour, en une fois, pendant 20 d, de N-(1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide a provoqué, en 3 à 4 d, la disparition totale des bouffées nocturnes.
U n'a guère persisté qu'une seule bouffée diurne d'intensité très modérée, tous les 2 ou 3 d.
La malade s'est sentie transformée.
La tolérance a été parfaite. Aucun effet secondaire n'a été observé.
— Une patiente de 47 ans s'est plainte, peu après la ménopause, de cystistes à répétition entraînant une pollakiurie intense: mictions impérieuses d'une fréquence telle que toute vie sociale a été supprimée. Les nombreux généralistes et spécialistes consultés ont multiplié les examens: tout a été négatif, aucun traitement n'a modifié le tableau constitué par une classique cystalgie à urines claires.
En quelques jours de traitement par le N-(l-méthyl 2-pyrrolidylmêthyl) 7-méthylsulfamoyl 1,4-benzodioxanne 5-carboxamide, à raison de 150 mg/d, la malade a vu les troubles disparaître complètement pendant que le contexte psychologique s'est normalisé.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R

Claims (8)

  1. 629 198
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de nouveaux 2,3-alkylène-bis-(oxy)-benzamides substitués, leurs sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables, leurs isomères dextrogyres et lévogyres, de formule générale:
    CONRR1
    (I)
    dans laquelle:
    A représente une chaîne alkylène C]_3, substituée ou non par un groupe alkyle CM, par un groupe alcényle C2_4, par un groupe hydroxyalkyle Cj.4;
    R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle CM, ou un radical de formule générale:
    disubstitué, de formule NR3R4, dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, sont:
    des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle C^, alcényle C^, alcinyle C2_4, phényle, benzyle, cycloalkyle, cycloalcényle, s cycloalcanealkyle, cycloalcènealkyle, bicycloalkyle, adamantyle, py-rimidinyle, pyrazinyle, alkyle substitué par un groupe hydroxy, mercapto, acyle, thioacyle, alcoxy, alkylthio, ou sont liés entre eux pour former, avec l'atome d'azote auquels ils sont rattachés, un hétérocycle contenant éventuellement un autre hétéroatome, substi-io tué ou non;
    Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, alcoxy Cj^, nitro, amino, amino mono- ou disubstitué par des groupes alkyle CH, acyle, aralkyle, furannyle, pyrannyle, alkoxycarbonyle ;
    15 X et Y ou Y et Z peuvent être liés ensemble par l'intermédiaire d'une chaîne carbonée substituée ou non ou par l'intermédiaire d'un ou plusieurs hétéroatomes substitués ou non, pour former un cycle, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale:
    COD
    -B - N
    / \
    Ri
    (il)
    R,
    dans laquelle:
    B représente une simple liaison, une chaîne alkylène C^, substituée ou non par un groupe alkyle C^, ou par un groupe alcényle C2.4;
    R, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle CH, alcényle C2_4, alcinyle C2_4, alkyle substitué et peut être lié à B pour former un hétérocycle azoté saturé ou insaturé;
    R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle CM, un groupe alcényle C2_4, un groupe alcinyle C2_4, un groupe alkyle substitué ou un hétérocycle, substitué ou non, saturé ou non, comportant un ou plusieurs hétéroatomes ou un groupe phényle, adamantyle, cycloalkyle, bicycloalkyle, cycloalcényle relié à l'atome d'azote de la formule (II) directement par un atome de carbone du cycle ou par l'intermédiaire d'une chaîne alkylène substituée ou non;
    R2 et Rj peuvent être liés ensemble pour former un hétérocycle comportant éventuellement d'autres hétéroatomes et, dans le cas d'un hétérocycle comportant un second atome d'azote, celui-ci peut être substitué par un groupe alkyle CM, un groupe alcényle CM, un groupe alcinyle CM, un groupe phényle, benzyle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcanealkyle, cycloalcènealkyle, adamantyle, bicycloalkyle ou alkyle substitué par un groupe hydroxy, mercapto, acyle, thioacyle, alcoxy, alkylthio;
    R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle CM, un groupe alcényle CM, un groupe alcinyle C2.4, un groupe adamantyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, diazépinyle, quinuclidinyle, azabicyclo-alkyle, diazabicycloalkyle, bicycloalkyle, phényle substitué ou non, aralkyle substitué ou non;
    R' et B peuvent être liés ensemble pour former un hétérocycle monoazoté qui peut être substitué ou non;
    R' et Rj peuvent être liés ensemble pour former un hétérocycle diazoté, saturé ou non, qui peut être substitué ou non;
    X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, alcoxy C[_4, alkyle Cj_4, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino mono- ou disubstitué par des groupes alkyle CM, acyle, aralkyle, furannyle, pyrannyle, alkoxycarbonyle;
    Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, alcoxy CM, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino mono- ou disubstitué par des groupes alkyle, acyle, aralkyle, furannyle, pyrannyle, alcoxycarbonyle, un groupe alkylsulfonyle CM, un groupe adamantylsulfonyle ou cycloalkylsulfonyle, un groupe sulfonyle substitué par un groupe amino non substitué ou mono- ou
    (III)
    25
    dans laquelle:
    30 A, X, Y, Z ont les significations précitées,
    D représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène, ou un groupe capable de former un dérivé réactif d'acide, réagit sur une amine de formule générale:
    35
    HN
    / \
    R
    (IV)
    R'
    50
    dans laquelle R et R' ont les significations précitées, ou un de ses 40 dérivés réactifs.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un halogénure d'acide réagit sur une amine.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un ester 45 d'acide carboxylique réagit sur une amine.
  4. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un acide carboxylique réagit sur une amine en présence d'un haloformiate d'alkyle.
  5. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un acide carboxylique réagit sur une amine en présence d'un imidazolide.
  6. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un acide carboxylique réagit sur une amine en présence d'un halogénure de phosphore.
    55 7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I dextrogyre ou lévogyre, caractérisé en ce que l'on emploie des composés de départ dextrogyres, respectivement lévogyres.
  7. 8. Procédé pour l'obtention d'un sel d'ammonium quaternaire 60 d'un composé de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule I, obtenu selon la revendication 1, à une quaternisation.
  8. 9. Procédé pour l'obtention d'un N-oxyde dudit composé de
    65 formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule I, obtenu selon la revendication 1, à une oxydation.
    3
    629 198
CH956277A 1976-08-04 1977-08-03 Procede de preparation de nouveaux 2,3-alkylene-bis (oxy)-benzamides substitues. CH629198A5 (fr)

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FR7623835A FR2360305A1 (fr) 1976-08-04 1976-08-04 Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation

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