CH629201A5 - Procedimento per la preparazione di omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide. - Google Patents

Description

629201

2

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di omocisteina tio-Iattone 6-chloro-nicotinamide di formula (I)

CI

O

N'

CO - NH

o

(I)

caratterizzato dal fatto che si fa reagire il cloruro cloridrato dell'acido 6 cloro nicotinico con l'omocisteina tiolattone in un solvente inerte e anidro e in presenza di piridina o di altre basi organiche terziarie.

2. Omocisteina toilattone 6-cloro-nicotinamide di formula (I) ottenuta mediante il procedimento secondo la rivendicazione I.

3. Utilizzazione del composto di formula (I) secondo la rivendicazione 2 per la preparazione dei suoi sali d'addizione farmacologicamente accettabili mediante quartenizzazione dell'azoto nell'anello piridinico con un acido farmacologicamente accettabile.

L'oggetto di questa nostra invenzione è un procedimento per la preparazione dell'omocisteina tiolattone 6-cloro-nico-tinamide di formula (I)

O

ci s N

CO - NH

(I)

il prodotto così ottenuto. (I) può essere usato come tale o sotto forma di sale con acidi minerali come ad esempio acido cloridrico, solforico, fosforico ecc., o con acidi organici alifatici mono o pluricarbossilici come, ad esempio, acido formico, acetico, lattico, succinico, malonico, glutarico, adipico, tartarico, citrico, malico, maleico, fumarico ecc., o con acidi aromatici come ad esempio l'acido benzoico, salicilico, pamoico ecc., o con acidi come mandelico, difenil-acetico, benzilico ecc., o con acidi solfonici come acido me-tansulfonico, benzensolfonico, toluen solfonico ecc., o con acidi solfonici come acido ciclamico ecc. (I) e alcuni sali farmacologicamente accettabili hanno rilevato interessanti proprietà farmacologiche caratterizzate da bassa tossicità, elevata attività antilipolitica, buona attività epatoprotettrice.

Il procedimento per la preparazione di omocisteina tiolattone 6- cloro-nicotinamide di formula (I) secondo l'invenzione è caratterizzato nella rivendicazione 1 precedente.

In genere il cloruro cloridrato dell'acido 6-chloro-nicoti-nico si prepara per azione del cloruro di tionile sull'acido 6-cloro-nicotinico senza uso di solventi in presenza di un eccesso di piridina o di altre basi organiche terziarie disciolte in un solvente organico inerte e preferibilmente anidro, per esempio cloroformio) o diossano.

La reazione ha luogo a temperatura ambiente, in genere è esotermica e raggiunge, senza bisogno di raffreddare, i 50-60°C.

La reazione può considerarsi completa nell'arco di circa 2 h. La miscela di reazione viene allora raffreddata e lavata più volte con H20, quindi si evapora il solvente sotto vuoto e il solido che si ottiene in genere viene purificato disciogliendo il precipitato in EtOH, decolorando con carbone attivo all'ebollizione, raffreddando e aggiungendo acqua distillata.

II prodotto solido che si ottiene è la base libera (I) che può essere salificato con gli acidi sopra riportati.

L'omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide è una polvere bianca microcristallina stabile sia a caldo che alla luce. 5 (I) e i suoi sali possono essere somministrati sia da soli che insieme o in miscela con un eccipiente che è scelto a seconda della via di somministrazione che si intende usare e secondo la corrente pratica farmaceutica, come è ben noto nell'arte.

io II composto (I) e i suoi sali farmacologicamente accettabili possono essere somministrati oralmente sotto forma di compresse contenenti eccipienti come lattosio o amido ecc., o in capsule, sia da soli che in miscela con eccipienti, o sotto forma di elixir o sospensioni contenenti agenti coloranti 15 aromatizzanti ed eccipienti vari.

(I) e i suoi sali possono essere iniettati per via parenterale per esempio per via intramuscolo o endovena; per tali somministrazioni (I) e i suoi sali possono essere usati più efficacemente sotto forma di soluzioni acquose sterili che 20 possono contenere altre sostanze disciolte, per esempio, sali

0 glucosio in quantità sufficiente per rendere le soluzioni isotoniche.

II seguente esempio illustra l'invenzione, senza però limitare l'invenzione stessa.

25

Esempio

[Omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide]

A 15,7 g (0,01 moli) di acido 6-cloro-nicotinico si aggiungono goccia a goccia 15 mi (0,02 moli) di cloruro di tionile 30 (SOCl2) e si tiene a ricadere per circa 2 h; quando la soluzione è diventata limpida si evapora sotto vuoto il cloruro di tionile in eccesso e il liquido giallo che si ottiene viene aggiunto lentamente goccia a goccia ad una sospensione costituita da 250 mi di cloroformio, 15,4 g (0,01 moli) d'omo-35 cisterna tiolattone e 16 mi (0,02 moli) di piridina.

Questa reazione viene eseguita a temperatura ambiente, comunque si nota un innalzamento di temperatura fino a 50-60°C.

Dopo circa 2 h in cui la miscela è tenuta sotto buona 40 agitazione la reazione è praticamente ultimata.

Si raffredda a 15°C la miscela e si lava con 3 porzioni di acqua distillata (150 ml X 3), le acque di lavaggio vengono scartate mentre la fase organica viene evaporata sotto vuoto a secchezza. Si ottiene un solido giallino amorfo che 45 viene disciolto in 300 mi EtOH e trattato con carbone attivo; si tiene a ricadere per 20' si raffredda si concentra a metà volume e si aggiunge H20 distillata sino a incipiente precipitazione. Il solido bianco ottenuto g 18,7 fonde a 164-166°C e corrisponde alla formula (I).

so II nuovo composto (DL 50 mg kg-1 > 3000 os nel ratto; mg kg-12700 os nel topo) ha mostrato le seguenti caratteristiche di attività farmacologica negli animali da esperimento:

1) Attività antilipolitica

55 1.1) Nella lipolisi stimolata da digiugno (17 h) nel ratto 200 mg kg-1 del prodotto riducono, ad 1 h dal trattamento, rispettivamente del 64% e del 50% i livelli plasmatici degli AGL (Acidi grassi liberi) e dei trigliceridi.

1.2) Nella lipolisi stimolata nel ratto da iniezione di NA 60 (Nor-Adrenalina 1 mg kg-1 s.c.) 200 mg kg-1 riducono, ad

1 h dal trattamento, i livelli degli AGL (Acidi grassi liberi) plasmatici del 74%.

2) Attività epatoprotettrice

65 2.1) Nel danno epatico provocato nel ratto da somministrazione di d-1 Etionina (1 gr kg-1 os) il prodotto, alla dose di 200 mg kg-1 os, riporta alla normalità i livelli dei trigliceridi epatici aumentati per azione del tossico.

3

6292Ù1

L'attività farmacologica del composto è stata studiata utilizzando le metodiche descritte nei seguenti articoli:

1) Definizione della DL 50:

1.1) J. T. Litchfield Jr., F. Wilcoxon, A simplified me-thod of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Therap., 94, 99-113, 1949.

2) Azione nei confronti della lipolisi da digiugno:

2.1) L. A. Carlson, E. R. Nye, Acute effect of Nicotinic acid in the rat. Plasma and liver lipids and blood glucose, Acta Medica Scand., 179, 453, 1966.

2.2) C. Dalton, C. Van Trabert, J. X. Dwyer, Relations-hip of Nicotinamide and Nicotinic acid to hypolipidemia, Bioch. Pharmacol., 19, 2609, 1970.

2.3) A. Bizzi, S. Garattini, Drugs lowering plasma free fatty acids: similarities and dissimilarities with Nicotinic acid effect, p. 207.

K. F. Gey and L. A. Carlson Edrs. Hans Huber Publisher, Bern Stuttgard Vienna, 1971.

3) Azione nei confronti della dipolisi stimolata da NA:

5 3.1) S. Garattini, A. Bizzi, Inibiteurs de la mobilization des acides gras libres, Actualité Pharmacol., XXII Serie, 169, 1969.

4) Azione nei confronti del danno epatico indotto da d-1 io Etionina:

4.1) E. Färber, M. D., B. Lombardi ecc., The prevention by Adenosine triphosphate of the fatty liver induced by Ethionine, Laboratory Investigation, 12 (9), 873-883, 1963.

15 4.2) N. M. Alexander, R. Scheig ecc., Effect of L-Aspa-ragine and related Compounds on the hepatic fatti infiltration und necrosis induced by Ethionine and CC14, Biochem. Pharmacol., 16, 1091-1097, 1967.

v