ES2248230T3 - Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas. - Google Patents

Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas.

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ES2248230T3 ES01273302T ES01273302T ES2248230T3 ES 2248230 T3 ES2248230 T3 ES 2248230T3 ES 01273302 T ES01273302 T ES 01273302T ES 01273302 T ES01273302 T ES 01273302T ES 2248230 T3 ES2248230 T3 ES 2248230T3
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Gerd Bartoszyk
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Christoph Seyfried
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Abstract

Compuestos de fórmula I en donde R1 es un radical fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por R3 y/o R4, o es Het1, R2 es un radical quinolinilo o isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R5 y/o R6, R3 y R4 son cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, A, OA, OH o CN, R5 y R6 son cada uno, independientemente entre sí, H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA o CONA2, Het1 es un sistema de anillo heterocíclico insaturado, monocíclico o bicíclico que está insustituido o monosustituido o disustituido por Hal, A, OA o OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alk es alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Hal es F, Cl, Br o I, y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

Piperazinilcarbonil-quinolinas e -isoquinolinas.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en donde
R^{1}
es un radical fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, o es Het^{1},
R^{2}
es un radical quinolinilo o isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R^{5} y/o R^{6},
R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, A, OA, OH o CN,
R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente entre sí, H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH, CONH_{2}, CONHA o CONA_{2},
Het^{1}
es un sistema de anillo heterocíclico insaturado, monocíclico o bicíclico que está insustituido o monosustituido o disustituido por Hal, A, OA o OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A
es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
alk
es alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
Hal
es F, Cl, Br o I,
y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
La invención tiene por objeto encontrar nuevos compuestos que presentan propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden ser empleados para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables son bien tolerados y presentan propiedades farmacológicas valiosas puesto que tienen actividad sobre el sistema nervioso central. De manera sorprendente, los compuestos tienen una afinidad selectiva a receptores 5-HT_{2A}. En particular, son antagonistas selectivos de 5-HT_{2A}.
Las sustancias especificadas en esta invención son antagonistas selectivos de 5-HT_{2A}. Los antagonistas de 5-HT_{2A} exhiben una actividad clínicamente antipsicótica con efectos secundarios nulos o mínimos. Por tanto, las sustancias de esta invención han de ser consideradas como antipsicóticos que presentan pocos efectos secundarios. Además, se pueden emplear en el tratamiento de enfermedades neurológicas atribuibles a perturbaciones en la transmisión serotonérgica, tales como depresión, estados de ansiedad, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, dolor, perturbaciones del sueño, insomnio, trastornos en el comer, tales como anorexia nerviosa, bulimia, comportamiento adictivo, dependencia de ciertas sustancias causantes de adicción, tales como LSD y MDMA, trastornos cardiovasculares, tales como diversas enfermedades de angina, síndrome de Reynaud, claudicación intermitente, espasmos vasculares cardiacos o periféricos, fibromialgia, arritmia cardiaca y enfermedades trombóticas, dado que las sustancias inhiben la agregación de las plaquetas sanguíneas. En combinación con neurolépticos clásicos o atípicos, los efectos secundarios pueden ser suprimidos. Debido a la reducción de la presión ocular, las sustancias también se pueden emplear en la terapia de glaucoma. Empleando las sustancias se pueden suprimir síntomas tóxicos causados por envenenamiento, por ejemplo, con ergovalina.
Para la detección in vitro de la afinidad a receptores 5-HT_{2A}, se puede emplear el siguiente ensayo (ejemplo A1), por ejemplo. Los receptores 5-HT_{2A} son expuestos tanto a [^{3}H]cetanserina (una sustancia conocida por su afinidad al receptor) como también al compuesto del ensayo. La disminución de la afinidad de [^{3}H]cetanserina al receptor es una indicación de la afinidad de la sustancia del ensayo al receptor 5-HT_{2A}. la detección se efectúa de forma análoga a lo descrito por J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314, o también como se describe, por ejemplo, en EP 0320983.
La eficacia de los compuestos según la invención como antagonistas de los receptores 5-HT_{2A} se puede medir in vitro de forma análoga a la descrita por W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard J.R., Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. Así, la capacidad de contracción de la arteria del rabo de la rata causada por 5-hidroxitriptamina es mediada por receptores 5-HT_{2A}. Para el sistema de ensayo, se someten anillos de vasos preparados a partir de la arteria ventral del rabo de la rata a perfusión en un baño de órganos que contiene una solución saturada con oxígeno. Mediante la introducción de concentraciones cada vez mayores de 5-hidroxitriptamina en la solución, se obtiene una respuesta a la concentración acumulativa de 5-HT. Se añade entonces el compuesto del ensayo al baño de órganos en concentraciones adecuadas y se mide una segunda curva de concentración para 5-HT. La concentración del compuesto del ensayo en el cambio de la curva de concentración inducida por 5-HT a concentraciones mayores de 5-HT es una medida de la propiedad antagonista in vitro de receptores 5-HT_{2A}.
La propiedad antagonista de 5-HT_{2A} se puede determinar in vivo de forma análoga a la descrita por M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Otros compuestos que exhiben similarmente acciones antagonistas de 5-HT_{2} se describen, por ejemplo, en EP 0320983. Derivados de piperazina similares que presentan propiedades antiarrítmicas se describen, por ejemplo, en EP 0431944 y EP 0431945.
Otros derivados diamínicos que tienen propiedades antihistamínicas y antileucotriénicas se describen en EP
0957100.
Derivados de piperazina similares para el tratamiento de psicosis se describen en S. Younes et al. EUR, J. MED, CHEM, Vol. 35, Enero 2000, páginas 107-121.
A. Morikawa et al. in Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 770-3 o la EP 61673 describen 5-isoquinolinsulfonamidas como vasodilatadores. M. Ohashi et al. en JP 631761177 describen derivados de piperazinilsulfonilo como agentes decolorantes.
Los antagonistas selectivos en el receptor 5-HT_{2A} se pueden emplear preferentemente contra antagonistas del receptor 5-HT_{2}. Esto es debido a que los antagonistas del receptor 5-HT_{2} se unen también a otros sub-tipos de receptores del grupo 5-HT_{2}, tal como, por ejemplo al receptor 5-HT_{2C}. Se está discutiendo ahora que un antagonismo del receptor 5-HT_{2C} puede causar una ganancia de peso indeseada (E. Richelson y T. Souder, Life Sci. 2000, 68, 29-39). Los antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{2A} no inducen este efecto.
Los compuestos de fórmula I son adecuados tanto en medicina veterinaria como en medicina humana para el tratamiento de perturbaciones de la función del sistema nervioso central y de estados inflamatorios. Se pueden emplear en la profilaxis y combate de las consecuencias de fenómenos de infartos cerebrales (apoplexia cerebro), tales como embolias e isquemia cerebral, y para el tratamiento de efectos secundarios extrapiramidales tanto motores como psíquicos de los neurolépticos y de la enfermedad de Parkinson, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en general, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer y para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica. Similarmente, resultan adecuados como agentes terapéuticos para el tratamiento de traumas cerebrales y espinales. En particular, sin embargo, son adecuados como ingredientes activos en medicamentos ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influenciar de forma positiva el trastorno obsesivo/compulsivo (OCD), estados de ansiedad y cambios fisiológicos asociados con estados de ansiedad, tales como, por ejemplo, taquicardia, temblor o sudoración, ataques de pánico, psicosis, esquizofrenia, trastornos de la personalidad esquizotípica inclusiva, para la prevención de esquizofrenia en familiares de primer grado y esquizofrenia resistente al tratamiento, anorexia, obsesiones delusivas, agorafobia, migrañas, defectos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, por ejemplo demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia en la enfermedad de Parkinson, perturbaciones del comportamiento en demencia, en particular en ancianos, perturbaciones del sueño, incluyen apnea del sueño, disquinesia tardía y de psicosis en disquinesia tardía, trastornos de aprendizaje, trastornos de la memoria dependientes de la edad, trastornos de déficit de atención con hiperactividad y trastornos del comportamiento, trastornos en el comer, tal como bulimia, abuso de drogas, tales como, por ejemplo, de alcohol, opiáceos, nicotina, psicoestimulantes, tales como, por ejemplo, cocaína o anfetaminas, perturbaciones de la función sexual, trastornos de agresión en jóvenes y adultos, estados de dolor de todo tipo y fibromialgia.
Los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) de neurolépticos. Los EPS se caracterizan por síndromes similares al Parkinson, acatisia y reacciones distónicas (por ejemplo como se describe en EP 337 136 para antagonistas de 5-HT_{2}). Además, son adecuados para el tratamiento de anorexia nerviosa, angina, fenómeno de Reynaud, vasoespasmos coronarios, en la profilaxis de migrañas (por ejemplo, como se describe en EP 208235 para antagonistas de 5-HT_{2}), dolor y neuralgia (por ejemplo, como se describe en EP 320983 para antagonistas de 5-HT_{2}), para el tratamiento del síndrome de Rett con rasgos autísticos, del síndrome de Asperger, de autismo y trastornos autísticos, en estados de déficit de concentración, trastornos del desarrollo, estados de hiperactividad con subdesarrollo mental y estados del comportamiento estereotípico (por ejemplo, como se describe en WO 9524194 para antagonistas de 5-HT_{2}).
Los compuestos según la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de esquizofrenia.
\newpage
Además, son adecuados para el tratamiento de enfermedades endocrinas, tal como hiperprolactinemia, también en vasoespasmos, enfermedades trombolíticas (por ejemplo, como se describe en WO9946245 para antagonistas de 5-HT_{2}), hipertensión y enfermedades gastrointestinales. Por otro lado, son adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y síntomas extrapiramidales, como se describe en WO 99/11641, en la página 2, líneas 24-30, para antagonistas de 5-HT_{2}.
Además, se pueden emplear como compuestos intermedios en la preparación de otros ingredientes activos medicamentosos.
La invención se refiere a las piperazinilcarbonil-quinolinas e -isoquinolinas de fórmula I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables. La invención se refiere también a los solvatos, por ejemplo hidratos o alcoholatos, de dichos compuestos.
El término solvatos de los compuestos de fórmula I ha de entenderse aquí como representando aducciones de moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos de fórmula I y que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o compuestos de adición con alcoholes, tal como, por ejemplo, con metanol o etanol.
La invención se refiere a los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos según la reivindicación 1 y a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos, caracterizado porque:
a) un compuesto de fórmula II
2
en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{2} se define como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
3
en donde R^{1} y alk se definen como en la reivindicación 1, o
b) un compuesto de fórmula IV
4
en donde R^{2} se define como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V
VL-alk-R^{1}
en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{1} y alk se definen como en la reivindicación 1, o
c) si se desea, uno de los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} se convierte en otro radical R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} mediante, por ejemplo, escisión de un grupo OA para formar un grupo OH y/o conversión de un grupo CHO a un grupo CN, y/o
una base resultante de fórmula I se convierte en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
La invención se refiere también a los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y a sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como ingredientes activos medicamentosos.
La invención se refiere además a los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como inhibidores del receptor 5-HT_{2A}.
La invención se refiere también a los compuestos de fórmula I y sus enantiómeros y diastereómeros y a sus sales.
Para todos los radicales que aparecen más de una vez, tal como, por ejemplo, A o Hal, sus significados son independientes entre sí.
El radical A es alquilo y tiene de 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3 o 4, en particular 1 o 2, átomos de carbono. Alquilo es por tanto, en particular, por ejemplo, metilo y también etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, y también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, y también trifluormetilo o pentafluoretilo.
Acilo tiene preferentemente 1-6 átomos de carbono y es, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, y también trifluoracetilo o pentafluorpropionilo; acilo es en particular preferentemente acetilo.
alk es alquileno que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, sin ramificar o ramificado, y preferentemente es etileno, propileno, butileno o pentileno; alk de manera muy particular es preferentemente etileno.
OA es preferentemente metoxi, trifluormetoxi, y también etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
Het^{1} es un sistema de anillo heterocíclico, insaturado, monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 miembros en el anillo y que está insustituido o monosustituido o disustituido por Hal, A, OA u OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre.
Het^{1} es preferentemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5- tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, y también preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 5-piridazinilo, pirazinilo, 2,-, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinolilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo.
Hal es fluor, cloro, bromo o yodo, en particular fluor o cloro. Hal de un modo muy particular es preferentemente fluor.
R^{1} es un radical fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, o Het^{1}, en donde Het^{1} tiene uno de los significados indicados anteriormente, y R^{3} y R^{4} tiene uno de los significados mencionados a continuación.
R^{1} es preferentemente fenilo o naftilo insustituido o monosustituido, en particular preferentemente fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-tert-butilfenilo, o-, m- o p-trifluormetilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-(trifluormetoxi)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorfenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(difluormetoxi)fenilo, o-, m- o p- (fluormetoxi)fenilo, y también preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil-or 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,4- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-tri-tert-butilfenilo, y también preferentemente 2-nitro-4-(trifluormetil)-fenilo, 3,5-di(trifluormetil)fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, 2-fluor-5- o 4-fluor-3-(trifluormetil)fenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3-(trifluormetil)-, 2-cloro-4- o 2-cloro-5-(trifluormetil)-fenilo, 4-bromo-2- o 4-bromo-3-(trifluormetil)fenilo, p-yodofenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2,4-dimetil-3-nitrofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-fluor-3,5-dimetilfenilo, 2-fluor-4-bromofenilo, 2,5-difluor-4-bromofenilo, 2,4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenil o 2,4,6-triisopropilfenilo. R^{1} de un modo muy particular es preferentemente 4-fluorfenilo.
R^{2} es un radical quinolinilo o isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R^{5} y/o R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} pueden tener uno de los significados antes mencionados, y el enlace del radical quinolinilo puede tener lugar en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 y el enlace del radical isoquinolinilo puede tener lugar en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. R^{2} de un modo muy particular es preferentemente isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, quinolin-2-ilo o quinolin-8-ilo.
R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, con preferencia H, Hal, alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1-6 átomos de carbono o hidroxilo, y también ciano o acilo.
\newpage
R^{3} es preferentemente H, Hal, A, OA, OH, CN o acilo. R^{4} es preferentemente H. R^{3} de un modo muy particular es preferentemente Hal.
R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente entre sí, preferentemente H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH, CONH_{2}, CONHA o CONA_{2}, en donde A y acilo tienen uno de los significados indicados anteriormente. R^{5} es preferentemente H. R^{6} es preferentemente H.
En consecuencia, la invención se refiere en particular a los compuestos de fórmula I en donde al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser expresados por las siguientes sub-fórmulas Ia a Ie que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no indicados de forma más precisa son como los definidos para la fórmula I, pero en donde:
en Ia R^{1} es un radical fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4},
en Ib alk es etileno;
en Ic R^{1} es un radical fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, y
alk es etileno;
en Id R^{3} es Hal y
R^{4} es H;
en Ie R^{1} es un radical fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4},
alk es etileno,
R^{3} es Hal y
R^{4} es H
Los compuestos de fórmula I y también los materiales de partida para su preparación son, además, preparados por métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía al respecto (por ejemplo en trabajos estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a ser preciso bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También se puede hacer uso aquí de variantes que son conocidas per se, pero que no se mencionan aquí con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de partida para el procedimiento reivindicado pueden formarse también in situ mediante el no aislamiento de los mismos de la mezcla de reacción, sino en su lugar convirtiéndolos de forma inmediata a los compuestos de fórmula I. Por otro lado, es posible efectuar la reacción de manera escalonada.
En los compuestos de fórmulas II y V, el radical L es preferentemente Cl o Br; sin embargo, también puede ser I, OH o también preferentemente un grupo OH modificado de un modo funcionalmente reactivo, en particular alquilsulfoniloxi que tiene 1-6 átomos de carbono (por ejemplo, metanosulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tienen 6-10 átomos de carbono (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 1- o 2- naftalensulfoniloxi) o alternativamente triclorometoxi, alcoxi tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, y también fenoxi.
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III.
Los materiales de partida de fórmulas II y III son en general conocidos; los compuestos de fórmulas II y III que no son conocidos se pueden preparar fácilmente de manera análoga a los compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos II y III procede por métodos como los conocidos en la bibliografía para la alquilación o acilación de aminas. Sin embargo, también es posible reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Ejemplos de disolventes adecuados son hidrocarburos, tales como benceno, tolueno o xileno; cetonas, tal como acetona o butanona; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o n-butanol; éteres, tal como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas, tal como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona; nitrilos, tal como acetonitrilo, y si se desea también mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua. Puede ser favorable la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o metales alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio o calcio, o la adición de una base orgánica, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina, o de un exceso de un derivado de piperazina de fórmula II. En función de las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción está comprendido entre unos cuantos minutos y 14 días, y la temperatura de reacción está comprendida entre 0 y 150º aproximadamente, en general entre 20 y 130º.
Además, los compuestos de fórmula I se pueden preparar por reacción de aminas de fórmula IV con un componente de fórmula V que contiene el radical R^{1}. Los respectivos componentes son generalmente conocidos o bien se pueden preparar por procedimientos conocidos como ya han sido descritos.
Una base resultante de fórmula I se puede convertir en la sal de adición de ácido asociada empleando un ácido. Ácidos adecuados para esta reacción son aquellos que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. De este modo, es posible utilizar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tal como ácido ortofosfórico, ácido nítrico o ácido sulfámico, y también ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o monobásicos o polibásicos heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenmono- y -disulfónicos y ácido laurilsulfúrico.
Si se desea, las bases libres de fórmula I pueden ser liberadas de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico, en tanto en cuanto que la molécula no contenga otros grupos ácidos. En aquellos casos en donde los compuestos de fórmula I tienen grupos ácido libres, la formación de sales se puede conseguir de manera similar por tratamiento con bases. Bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
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La invención se refiere además a medicamentos de acuerdo con la invención que tienen una acción antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
La invención se refiere además a preparados farmacéuticos obtenidos, en particular, mediante métodos no químicos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I se pueden convertir aquí a una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales.
Estos preparados se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tal como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco o vaselina. Para administración oral son adecuados, en particular, los comprimidos, píldoras, comprimidos revestidos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, zumos o gotas; para administración rectal resultan adecuados los supositorios; para aplicación parenteral resultan adecuadas las soluciones, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, y también suspensiones, emulsiones o implantes; y para aplicación tópica resultan adecuados los ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos pueden también ser liofilizados y los liofilizados resultantes empleados, por ejemplo, en la producción de preparados inyectables. Los preparados indicados pueden ser esterilizados y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, aromatizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Las sustancias de acuerdo con la invención se administran en general de forma análoga a los preparados conocidos, preferentemente en dosis comprendidas entre 0,1 y 500 mg aproximadamente, en particular entre 5 y 300 mg, por unidad de dosificación. La dosis diaria está comprendida preferentemente entre 0,01 y 250 mg/kg aproximadamente, en particular entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente particular depende de una diversidad extremadamente amplia de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, de la dieta, del momento y método de administración, de la velocidad de excreción, combinación de medicamentos y severidad de la enfermedad particular a la cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral.
La invención se refiere además al uso de los compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento, en particular un medicamento que tiene una acción antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
La invención se refiere también al uso de los compuestos según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento que tiene una actividad antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de esquizofrenia.
La invención se refiere también al uso de los compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento que tiene una acción antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de psicosis, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
La invención se refiere además a antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula I para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
La invención se refiere además a antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula I para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD), caracterizado porque los antagonistas no se unen a otros receptores relevantes. Mientras que el valor IC_{50} en el receptor 5-HT_{2A} es de 1 nM, por ejemplo, para la sustancia descrita en el ejemplo 1, dicho valor es mayor de 1 \muM para el receptor 5-HT_{2C}, el receptor 5-HT_{1A}, el receptor 5-HT_{1B}, el receptor 5-HT_{1D} y el receptor D_{2}, es decir, las afinidades difieren en un factor mayor de 1.000. En la clase de sustancias así descrita, se comprueban selectividades con respecto a otros receptores acoplados a proteína G del orden de 10 a más de 1.000.
La invención se refiere también al uso de un antagonista selectivo de 5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula I, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.
La invención se refiere también al uso de un antagonista selectivo de 5-HT_{2A} en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
Con anterioridad y de aquí en adelante, todas las temperaturas se ofrecen en grados centígrados. En los siguientes ejemplos, la expresión "elaboración convencional" significa que el disolvente se separa si es necesario, se añade agua si es necesario, se ajusta la mezcla, si es necesario a un pH comprendido entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, se extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y se evapora, y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por cristalización. Si se desea, los compuestos purificados son liofilizados.
Ejemplo A1
Preparación de una suspensión de receptores 5-HT_{2A}
Se homogeniza corteza frontal de rata en tampón enfriado con hielo. El homogenado se centrifuga a 4ºC y 50.000 x durante 10 minutos. El pellet se resuspende en 2,5 ml de tampón tris enfriado con hielo, se completa con 10 ml de tampón adicional y se centrifuga como será descrito. El pellet se resuspende entonces en tampón y se diluye para proporcionar un homogenado que comprende 60 mg de material/ml. En los tubos de incubación se introducen 0,1 ml de la suspensión, 100 \mul de una solución 5 nM de [^{3}H]cetanserina, 100 \mul de una solución del compuesto del ensayo (concentración del orden de 10-5 a 10-10 moles por litro), y se completa a 1 ml con tampón. Los tubos se incuban a 37ºC durante 15 minutos. Una vez interrumpida la incubación por inmersión de los tubos en un baño de hielo, la suspensión enfriada se filtra a través de un filtro de vidrio bajo presión reducida. Los filtros se lavan tres veces con 5 ml de tampón frío y luego se transfieren a tubos de centelleo. Los filtros son analizados por espectrometría de centelleo líquido en 8 ml de centelleador líquido Triton-X.
Ejemplo 1
Se añaden 0,9 g de 1,1'-carbonildiimidazol a una solución de 1 g de ácido isoquinolin-1-carboxílico en 100 ml de tetrahidrofurano (THF) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mezcla se añaden 1,6 g de 1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina y 2,4 ml de trietilamina y se agita entonces durante 80 horas más. La elaboración convencional proporciona {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona.
Para la formación de la sal, se añade ácido clorhídrico 1 N a una solución de {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona en 60 ml de acetona y 50 ml de éter hasta que se forman cristales. Finalizada la cristalización, el licor madre se separa por filtración y el precipitado se lava con éter y se seca, para obtener hidrocloruro de {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona, p.f. 238-240º.
Ejemplo 2
De forma análoga al ejemplo 1, se hace reaccionar ácido quináldico con 1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina para proporcionar {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-2-ilmetanona. La cristalización empleando ácido clorhídrico 1 N de forma análoga al ejemplo 1, proporciona hidrocloruro de {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-2-ilmetanona, p.f. 221-222º.
Ejemplo 3
Se añaden 0,34 ml de cloruro de tionilo a una suspensión de 0,4 g de ácido quinolin-8-carboxílico en THF y la mezcla se refluye durante 1 hora. La mezcla se libera luego del disolvente y el residuo (cloruro de quinolin-8-carbonilo) se recibe en 50 ml de diclorometano. A esta solución se añaden 2,1 g de DMAP polimérico (Aldrich, Artículo No. 35.998-2), 0,6 ml de trietilamina y 0,6 g de 1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La elaboración convencional proporciona {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona.
La formación de la sal por reacción de una solución de {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona en 30 ml de acetona con 0,2 ml de ácido clorhídrico etanólico proporciona hidrocloruro de {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona, p.f. 219-220,5º.
Ejemplo 4
De forma análoga al ejemplo 3, se hace reaccionar primeramente ácido isoquinolin-3-carboxílico con cloruro de tionilo y el cloruro de isoquinolin-3-carbonilo resultante se hace reaccionar con 1-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazina, para proporcionar {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-3-ilmetanona.
La formación de la sal de forma análoga al ejemplo 3 proporciona hidrocloruro de {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-3-ilmetanona, p.f. 163-170º.
Los siguientes ejemplos se refieren a preparados farmacéuticos:
Ejemplo A
Viales para inyección
Una solución de 100 g de un ingrediente activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 empleando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en condiciones estériles, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza y se sella bajo condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B
Supositorios
Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C
Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} x 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8 y la solución se completa a 1 litro y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D
Ungüento
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
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Ejemplo E
Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa para formar comprimidos de manera convencional, de tal modo que cada comprimido contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F
Comprimidos revestidos
Se prensan comprimidos de manera análoga al ejemplo E y posteriormente se revisten de manera convencional con un revestimiento de sucrosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G
Cápsulas
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de fórmula I en cápsulas de gelatina dura de manera convencional, de tal modo que cada cápsula contiene 2 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H
Ampollas
Una solución de 1 kg de ingrediente activo de fórmula I en 60 litros de agua bidestilada se transfiere al interior de ampollas, se liofiliza bajo condiciones asépticas y se sella bajo condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (18)

1. Compuestos de fórmula I
5
en donde
R^{1}
es un radical fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}, o es Het^{1},
R^{2}
es un radical quinolinilo o isoquinolinilo que está insustituido o sustituido por R^{5} y/o R^{6},
R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, A, OA, OH o CN,
R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente entre sí, H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH, CONH_{2}, CONHA o CONA_{2},
Het^{1}
es un sistema de anillo heterocíclico insaturado, monocíclico o bicíclico que está insustituido o monosustituido o disustituido por Hal, A, OA o OH y que contiene uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A
es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
alk
es alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
Hal
es F, Cl, Br o I,
y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} es un radical fenilo que está insustituido o sustituido por R^{3} y/o R^{4}.
3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque alk es etileno.
4. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizados porque R^{3} es halógeno y R^{4} es hidrógeno.
5. Compuestos según la reivindicación 1:
a) {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-1-ilmetanona,
b) {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-2-ilmetanona,
c) {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}quinolin-8-ilmetanona,
d) {4-[2-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-il}isoquinolin-3-ilmetanona,
y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque:
a) un compuesto de fórmula II
6
en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{2} se define como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y alk se definen como en la reivindicación 1, o
b) un compuesto de fórmula IV
8
en donde R^{2} se define como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V
VL-alk-R^{1}
en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de un modo funcionalmente reactivo, y R^{1} y alk se definen como en la reivindicación 1, o
c) si se desea, uno de los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} se convierte en otro radical R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} mediante, por ejemplo, escisión de un grupo OA para formar un grupo OH y/o conversión de un grupo CHO a un grupo CN, y/o
una base resultante de fórmula I se convierte en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
7. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como ingredientes activos medicamentosos.
8. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como inhibidores del receptor 5-HT_{2A}.
9. Ingrediente activo medicamentoso según la reivindicación 7 para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
10. Preparado farmacéutico, caracterizado por tener al menos un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento.
12. Uso de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables en la preparación de un medicamento que tiene una acción antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
13. Uso según la reivindicación 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.
14. Uso según la reivindicación 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
15. Antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula I definidos en la reivindicación 1 para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
16. Antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula I definidos en la reivindicación 1 para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD), caracterizado porque los antagonistas no se unen a los receptores 5-HT_{2C}, 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
17. Uso de un antagonista selectivo de 5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula I definidos en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.
18. Uso de un antagonista selectivo de 5-HT_{2A} de acuerdo con los compuestos de fórmula I definidos en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos en el comer, tal como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para el trastorno obsesivo-compulsivo de influencia positiva (OCD).
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