CH629220A5 - Verfahren zur herstellung von daunosaminnucleosiden. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung schafft als neue Verbindungen
CHr1
(III a)
'NH
erhält.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-geschützte Nucleosid der Formel 1 IIb vor der Behandlung mit einer Base isoliert.
8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base zur Behandlung des N-geschützten Nucleosids methanolisches Ammoniak verwendet.
so Ia: R=R' =H 9-(ß-Daunosaminyl)-adenin
60
(I)
(III)
HR'
Illa: R=R'=H l-(ß-Daunosaminyl)-cytosin
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hersteilung von Nucleosiden vor Daunosamin (3-Aniino-2,3.6-trideoxy-L-lyAO-hexopyranose), dieden Zuckerteii der Antitumorantibiotika Daunorubicin und Doxorubicin darstellt, welch letzteres eines der vielversprechendsten Heilmittel zur klinischen Behandlung von mensch-
Verwendbare Ausgangsprodukte zur Synthese dieser neuen Verbindungen sind 3,4-Ditrifluoracetyl-(x-daunosami-65 nylchlorid (Va';, hergestellt wie von Arcamone et al. in einer in «Adriamvcin, New Drug Symposium», San Francisco, 15.-16. Januar 1975, veröffentlichten Mitteilung, beschrieben.
629 220
CH
NH
R
Va: R = COCFs R'=C1
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Nucleoside sowie die entsprechenden geschützten Zwischenprodukte zeigen hervorragende pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass sie bei Tierversuchen mit der Antitu-morwirksamkeit von Daunorubicin und Doxorubicin Synergismus zeigen. Demgemäss können sie zweckmässig bei der Behandlung von menschlichen Tumoren angewendet werden.
Die Herstellung dieser Nucleoside erfolgt erfindungsgemäss durch Kondensieren eines geschützten Derivats von 3-Amino-2,3,6-trideoxy-L-lyxohexopyranose, beispielsweise eines 3,4-Diacyldaunosaminylchlorids, in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels mit einer geschützten heterocycli-schen Base bei Raumtemperatur oder 150°C durch Schmelzen oder in Anwesenheit von trockenem Methylenchlorid. Die Kondensation kann in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise eines anorganischen Salzes, wie Quecksilberchlorid, Quecksilberbromid, Silbercarbonat,
oder einer organischen Säure, wie Chloressigsäure, Chlorpropionsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erfolgen. Die so erhaltenen geschützten Nucleoside werden anschliessend mit siedendem Methanol behandelt um die O-Schutzgruppe abzuspalten und nachher mit einer Base, wie Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxyd oder Ammoniak umgesetzt, um die N-Schutzgruppen zu entfernen und das pharmakologisch aktive freie Nucleosid zu erhalten.
Durch das obige Verfahren werden stereospezifisch lediglich die ß-Anomeren erhalten.
9-(ß-Daunosaminyl)-adenin wurde hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (Va), gelöst in trockenem Methylen-dichlorid, bei Raumtemperatur mit N-Benzoyladenin in Anwesenheit eines Molekularsiebes umgesetzt wurde. Das nach Entfernen der O-Schutzgruppe als Zwischenprodukt erhaltene geschützte Nucleosid der Formel (Ib) wurde mit methanolischem Ammoniak als Beispiel einer Base hydroly- ' siert, wobei das freie Nucleosid der Formel (Ia) erhalten wurde.
l-(ß-DaunosaminyI)-cytosin der Formel lila wurde durch Schmelzen von 3,4-DitrifluoracetyldaunosaminyIchlorid der Formel Va' im Vakuum mitbis-Trimethylsilyl-N-benzoylcy-tosin und darauffolgende Entfernung der N-Schutzgruppen des nach Entfernen der O-Schutzgruppe als Zwischenprodukt erhaltenen geschützten Nucleosids Illb durch Hydrolyse mit methanolischem Ammoniak als Beispiel einer Base hergestellt.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
9-(ß-Daunosaminyl)-adenin (Ia)
Zu 1,22 g 3,4-Ditrifluoracetyldaunosaminylchlorid, gelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, wurden 1,33 g Benzo-yladenin und 4,3 g Mulekularsieb (4 Â) nacheinander zugegeben und die erhaltene Suspension 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das nicht umgesetzte Benzoyladenin und das Molekularsieb wurden abfiltriert und das Methylen-dichlorid abgedampft, wobei ein heller Sirup verblieb. Dieser wurde 1 Stunde lang mit 50 ml Methanol am Rückfluss erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein öliger Rückstand erhalten, der auf einer Silikagelsäule unter Verwendung einer Mischung aus Aceton und Benzol (5:1, bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. 0,49 g 9-[(3'-Trifluoracetyl)-ß-daunosaminyl]-benzo-yladenin (Ib) wurden erhalten, Fp. 143-145°C, Ausbeute 31%.
NMR (CDCb:l,33 ô (d, J = 6,5 Hz, CH3-C(5')), 5,94 5 (dd, Jaa = 10 Hz, Jae = 4 Hz, C(1 ')H), 7,30-8,10 S (m, CeHs), 8,30 und 8,76 8 (zwei s, C(2)H und C(8)H). Massespektrum m/e 464 (M+).
0,38 g dieser Verbindung (Ib) wurden in 25 ml Methanol gelöst und die Lösung bei 0°C mit Ammoniak in einem Glaskolben mit rundem Boden gesättigt, der verschlossen und 1 Woche lang bei Raumtemperatur gehalten wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, bis Kristallisation begann, und über Nacht in einem Kühlschrank gelagert. 0,2 g reines 9-(ß-Daunosaminyl)-adenin wurden nach Kristallisation aus Isopropanol erhalten. Fp. 243-246°C, [a]d = — 8° (c = 1,24 in Methanol), Ausbeute 92,5%. NMR (DMSO-dö): 1,10 5 (d, J = 6,5 Hz, CH3-C(5')), 3,72 5 (dq, J = 6,5 Hz, J' ~ 1 Hz, C(5')H), 5,66 5 (dd, C(1 ')H, Jaa = 10,5 Hz, Jae~3 Hz), 8,15 und 8,28 S (zwei s, C(2)H und C(8)H).
Analyse für CuHi6N602:
Ber.: C 49,99; H 6,10%
Gef.: C 49,65; H 6,18%.
Beispiel 2 1 -(ß-Daunosaminyl)-cytosin (lila)
Eine Mischung von 0,5 g 3,4-Ditrifluoracetyldaunosami-nylchlorid und 0,75 g 4-Benzoyl-2,4-bis-trimethylsilylcytosin wurde 1 Stunde lang in einem Glaskolben mit rundem Boden, der mit einer Wasserstrahlpumpe in Verbindung stand, auf 150°C erhitzt. Die geschmolzene Mischung wurde abgekühlt, 30 ml 80%iges wässeriges Methanol wurden zugesetzt und die erhaltene Suspension 30 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Das nicht umgesetzte Benzoylcytosin wurde abfiltriert und die methanolische Lösung im Vakuum eingedampft, wobei ein weisser Rückstand erhalten wurde, der aus Methanol kristallisiert wurde; dabei wurden 0,13 g 1 -[ß-(3 ' -Trifluoracetyldaunosaminyl)]-4-benzoylcytosin (Illb) erhalten, Ausbeute21%, Fp. 259-261°C, [a]p = —64° (c = 1 in Methanol).
NMR (DMSO-de) bei 15°C: 1,22 S (d, J = 6,5 Hz, CH3-C(5')), 5,85 8 (dd, Jaa = 8,5 Hz, Jae = 3,5 Hz, C(1 ')H), 7,3-7,7 8 und 7,9-8,3 8 (m, C(5)H, C(6)H und aromatische Protonen).
0,2 g dieses geschützten Nucleosids (Illb) wurden in 60 ml Methanol, das vorher mit Ammoniak bei 0°C gesättigt worden war, gelöst. Die Lösung wurde 1 Woche lang bei Raumtemperatur in einem Druckkolben gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie über einer Silikagelsäule unter Verwendung von 80%igem wässerigem Methanol als Eluierungsmittel gereinigt. Es wurden 0,105 g l-(ß-Daunosaminyl)-cytosin erhalten, das nach Kristallisation aus Isopropanol einen Fp. von 152 bis 155°C aufwies; Ausbeute 96%, [<x]d -—88° (c = 1 in Methanol).
NMR (DMSO-dö): 1,08 8 (d, J = 6,5 Hz, CH3-C(5')), 1,3-1,8 8 (m, C(2')H), 5,56 8 (breites t, C(l')H), 5,72 und 7,60 8 (zwei d, J = 7,5 Hz, C(5)H und C(6)H).
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
629220
Analyse für C10H16N4O3:
Ber.: C 49,99; H 6,71; N 23,2%
Gef.: C 49,79; H 6,78; N 23,1%.
5
Synergismus zwischen Adriamycin und 9-(ß-Daunosa-minyl)-adenin (IMI-21 ) und 9-(ß-Daunosaminyl)-cytosin (1MI-24)
Es wurden Versuche mit weiblichen CD 1-Mäusen durchgeführt, welchen am Tag 0 5 x 106 Zellen/Maus Ascites- 10 sarkom 180 i.p. injiziert wurde. Am Tag 1 wurden die Mäuse i.p. mit Adriamycin allein oder mit Adriamycin in Mischung mit den Verbindungen IMI-21 und IMI-24 behandelt. Alle
Verbindungen wurden unmittelbar vor der Verwendung in destilliertem Wasser gelöst. Die Dosen und Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.
Die Daten zeigen, dass die Verbindungen IMI-21 und IMI-24 eine Zunahme der Antitumorwirksamkeit von Adriamycin bewirkten. Insbesondere bewirkte die Mischung von Adriamycin (1 Teil) plus IMI-21 (9 Teile) bei einer Adriamy-cindosis von 8 mg/kg eine Zunahme der Lebensdauer von behandelten Mäusen, die höher war als jene, welche nach Behandlung mit der optimalen Dosis Adriamycin allein (4 mg/kg) festgestellt worden war. Ähnliche Daten wurden durch Behandlung mit 2 mg/kg einer Mischung von Adriamycin (1 Teil) plus IMI-24 (5,8 Teile) erhalten.
Tabelle I
Verbindung Dosisi MST*1* TC<2> LTS® Tod zufolge mg/kg Tage % Toxizität/Gesamtzahl
Mäuse'4'
_
13
0/18
Adriamycin
1
20
153
2/9
2
20
153
2/9
4
56
430
3/9
1/9
8
49
377
3/9
1/9
Adriamycin (1 Teil)
1
22
169
1/9
+ IMI-21 (9 Teile)
2
20
153
1/9
4
23
176
4/9
8
74
569
4/9
Adriamycin (1 Teil)
1
18,5
142
1/10
+ IMI-24 (5,8 Teile)
2
>70
>583
6/10
4
23
176
4/10
8
44
338
3/9
1/9
(l1 mittlere Überlebenszeit mittlere Überlebenszeit behandelter Mäuse/mittlere Überlebenszeit Kontrollmäuse x 100 lange Zeit Überlebende ( > 60)
berechnet auf Basis von zooptischen Prüfungen, die an allen toten Mäusen durchgeführt wurden Adriamycindosis
B
Claims (3)
- ✓ ^ 1, ,\=
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 3,4-Ditrifluoroacetyl-daunosami-nylchlorid der Formel Va ausgeht.3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel ein Molekularsieb verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass man als Base methanoüsches Ammoniak ver-".vendet.5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass man das erhaltene N-geschützte Nucleosid der Forme! Ib vor Behandlung mit einer Base isoliert.6. Verfahren zur Herstellung eines neuen Daunosamin-nucleosides, dadurch gekennzeichnet, dass man ein geschütztes Derivat der Formel60asCF CÖ-0 o(Va')C0CF_629220mit 4-Benzoy!-2,4-bis-trimethy!silylcytosin der FormelK -ÌIl A(CH ) SiO ^N-COô2PATENTANSPRÜCHEnucieosides, dadurch gekennzeichnet, dass ein geschütztes Derivat von 3-Amino-2,3.6-trideoxy-L-Iyxohexopyranose der »-orme!(VaB "0worin B eine Schutzgruppe ist, gelöst in trockenem Methy-lendichlorid und in Anwesenheit von Dehydratisierungsmit-teln, mit 6-Benzoyladenin der FormelH-N10is bei Raumtemperatur umgesetzt wird, wobei ein N,Ogeschütztes Nucleosid der FormelB-0erhalten v/ird, die so erhaltene Verbindung mit siedendem Methanol behandelt, wobei die O-Schutzgruppe am Zuckerteil abgespalten wird, das erhaltene N-geschützte Nucleosid 30 der FormelMmit einer Base behandelt, wobei die N-Schutzgruppe am Zuk-kerteil und die Schutzgruppe am Adeninteil entfernt wird,und so das freie und pharmakologisch ß-anomere Daunosa-minylnucleosid der FormelO)erhalten wird.
- 3 3auf 150°C erhitzt, wobei ein N,0-geschütztes Nucleosid der FormelCl'^CO-Oy——-N H-CO—y>erhalten wird, dieses mit siedendem Methanol behandelt zwecks Entfernung der O-Trifluoracetylschutzgruppe am Zuckerteil, das N-geschützte Nucleosid der Formel(III b)mit einer Base behandelt, um die N-Trifluoroacetvlschutz-gruppe am Zuckerteil und die Benzoylschutzgruppe am Cytosinteil zu entfernen, wobei man schliesslich das gewünschte freie und pharmakologisch ß-anomere Daunosa- « minylnueleosid der Formel liehen Krebsgeschwüren darstellt.
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