CH642973A5 - Antitumoranthracycline mit verzweigtkettigen aminodeoxyzuckerresten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Antitumorgly-
coside des Anthracyclintyps, nämlich auf bestimmte 4'-C-Methyl-4'-0-methyldaunorubicin- und die entsprechenden Doxorubicin-Derivate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die Derivate von Daunorubicin (Daunomycin) und Doxorubicin (Adria-mycin), welche beide bekannte Antitumorantibiotika darstellen, werden aus dem Aglycon von Daunomycin, d.h. Daunomycinon, einer bekannten Verbindung hergestellt.
Die vorliegende Anmeldung nimmt Bezug auf den Inhalt der GB-Anmeldung 53.454 vom 22. Dezember 1976, der BE-PS 841 266, der US-PS 3 803 124 und der US-PS 4 039 663, auf welche auch im folgenden verwiesen wird.
Die Erfindung bezieht sich somit auf die neue Klasse von Antitumorantibiotika der allgemeinen Formel (IA), die auch durch die folgende Formel dargestellt werden kann och3 0
worin R Wasserstoff oder Hydroxy darstellt und X
oder bedeutet.
3
642 973
Selbstverständlich sind diese Verbindungen, wenn R Was- 4' -Epi-4' -C-methyl-4' -O-methyldaunorubicin und serstoff ist, Daunomycinderivate und, wenn R Hydroxy darstellt, Adriamycinderivate. Diese neuen Antitumorverbin-dungen sind:
4' -C-Methyl-4' -O-methyldaunorubicin,
4' -C-Methyl-4' -O-methyldoxorubicin,
4' -Epi-4' -C-methyl-4' -O-methyldoxorubicin.
In einem Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen s wird ein tetracyclisches Aglycon mit einem Hydroxy-Anthra-chinonchromophoren-System der Formel (I)
-CH.
noh
(I)
glycosidisch an eine 3-Amino-2,3,6-trideoxy-4-C-methyl-4- Aminodeoxyzuckers aus der Gruppe 2,3,6-Trideoxy-3-tri-
O-methyl-L-hexopyranose gebunden. fluor-acetamido-4-C-methyl-4-0-methyI-L-lyxo-hexopyra-
Bei Durchführung des Verfahrens wird das Aglycon der nosylchlorid (II-E) und 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-
Formel (I), nämlich Daunomycinon, mit einem geschützten 25 4-C-methyl-4-0-methyl-L-arabino-hexoparanosylchlond
(N-Trifluoracetyl) 1-Halogenderivat eines verzweigtkettigen (III-E)
(II-E)
kondensiert, wobei die geschützten a-Glycoside der Formeln (IV) bzw. (VI)
(III-E)
o oh h3co nh"r1
O
c-ch-
och3 0 oh
O
iv: ri = -c-CF3
VI: Ri = -C-CF3
V: R. = H
VII: Ri = H
642973
erhalten werden, aus welchen nach Entfernung der N-Tri-fluoracetylschutzgruppe die Endprodukte (V) und (VII) erhalten werden.
Die Kondensationsreaktion zwischen dem Aglycon (I) und dem geschützten Halogenzucker (II-E oder III-E) unter Bildung der a-Glycosidbindung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylendi-chlorid, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzkatalysators, wie Silbertrifluormethansulfonat (AgSCbCFs) und eines Molekularsiebes als Dehydratisierungsmittel gemäss dem in der BE-PS 841 266 beschriebenen Verfahren.
Die geschützten Halogenzucker (II-E) und (III-E) sind s ebenfalls neue Verbindungen. Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Halogenzucker (II-E) und (III-E) ist Methyl-2„3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-threo-hexopyra-nosid-4-ulose (X), das in der US-PS 4 039 663 beschrieben ist:
och.
och.
nh-co-cf.
(II—A)
(iii-a)..
Der Zusatz von Methylmagnesiumjodid zur Carbonylaus-gangsverbindung (X) ist in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Lösungsmittel hoch stereospezifisch. So ergibt die Behandlung einer ätherischen Lösung von Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-threo-hexopyra-nosid-4-ulose (X) mit Methylmagnesiumjodid bei -78 °C Methyl-2,3,6-trideoxy-4-C-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-lyxo-hexopyranosid (II-A), während der Zusatz von Methylmagnesiumjodid in Tetrahydrofuran am Rückfluss Methyl-2,3,6-trideoxy-4-C-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-
hexopyranosid (III-A) ergibt.
Die Behandlung der neuen Zwischenprodukte (II-A und 40 III-A) mit Diazomethanbortrifluorätherat in Methylendi-chlorid, wie von J.O. Deferrari et al. (Methods in Carbohy-drate Chemistry, Bd. VI, Seite 365, 1972, Academic Press, New York und London) und der Anmelderin in der GB-Patentanmeldung 53.454/76 (vom 22. Dezember 1976) 4s beschrieben, jedoch bei einer niedrigeren Temperatur (—70°C), ergibt die entsprechenden, bisher nicht bekannten 4-O-Methylderivate (II-B und III-B) in guter Ausbeute.
och.
och.
h-co-cf.
(ii-b)
(iii-b)
Die Säurehydrolyse der Verbindungen (II-B) bzw. (III-B) ergibt die entsprechenden Verbindungen (II-C) und (III-C), die in Stellung 1 eine freie Hydroxylgruppe aufweisen.
5
642 973
h, oh
(ii-c)
(iii-c)*
Die Verbindungen (II-C) bzw. (III-C) werden mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt, wobei die entsprechenden 1-O-p-Nitrobenzoylderivate (II-D) und (III-D) erhalten werden:
hoc h,or,
^7
h, or,
(iii-d),
worin R2
__/ \
■NO 2 bedeutet.
Schliesslich werden die Verbindungen (II-D) und (III-D) 40 Um die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel einer Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasser- (IA) herzustellen, d.h. jene, worin R Wasserstoff oder freiem Methylendichlorid unterworfen, wobei die entspre- Hydroxy bedeutet und den Kohlehydratrest chenden 1-Chlorderivate (II-E und III-E) erhalten werden.
oder darstellt, wird die obenerwähnte Kondensationsreaktion durch Verwendung von Daunomycinon (I) als Aglycon und 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (II-E) oder 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexo-pyranosylchlorid (III-E) als geschütztes Halogenzuckerreagens bewirkt. Die Kopplungsreaktion ergibt die geschützten a-Glycoside (IV) und (VI), aus welchen durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetyl-
60 gruppe 4'-C-Methyl-4'-O-methyldaunorubicin (V) bzw. 4'-Epi-4'-C-methyl-4'-0-methyl-daunorubicin (VII) erhalten und als kristalline Hydrochloride isoliert werden.
Die darauffolgende Behandlung der Verbindungen (V) und (VII) gemäss dem in der US-PS 3 803 124 (9. April 1974) 65 beschriebenen Verfahren führt zu 4' -C-Methyl-4' -O-methyldoxorubicin (VIII) bzw. 4'-Epi-4'-C-methyl-4'-O-methyldoxorubicin (IX).
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6
0CH3 0 OH
0CH3 0 OH
+ III-E
(coch2r
IV: r = H, ri = COCF3 V: r = ri = H Vili: r = OH, ri = H
VI: r = H, ri = COCF3 VII: r = ri = H IX: r = OH, ri = H
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern (alle Teile beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht).
Herstellung des Zwischenproduktes 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyrano-sylchlorid (II-E)
Zu 100 ml einer ätherischen Lösung von Methylmagnesiumjodid (2,06 g Mg + 7 ml CH3J), auf -78°C gekühlt, wurden 20 ml einer ätherischen Lösung von 1,170 g (4,6 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-threo-hexopyranosid-4-ulose (X) unter Rühren zugesetzt.
Nach 3 h bei —78°C wurde Wasser zugegeben, die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Äthyläther-Hexan kristallisiert, wobei 1,180 g (95%) Methyl-2,3,6-trideoxy-4-C-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-lyxo-55 hexopyranosid (II-A) erhalten wurden, Fp. 133 bis 134°C; [cx]d = - 128°C (c = 1 in CHCb).
Das C-13-NMR-Spektrum (DMSO-dó) der Verbindung (II-A) zeigte das C-4-Methylgruppensignal bei 21,3 ppm (unterhalb von Me4Si, als interner Bezug verwendet) ein so charakteristischer Verschiebungswert für die äquitoriale Methylgruppe in verzweigtkettigem Zucker.
Eine Lösung von 1 g (3,7 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-4-C-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-lyxo-hexopyranosid (II-A) in 10 ml trockenem Methylendichlorid wurde bei 65 —70°C mit 0,05 ml Bortrilfluoridätherat behandelt. Während die Temperatur bei —70°C gehalten wurde, wurde ein Über-schuss an Diazomethan, gelöst in Methylenchlorid, zugesetzt, bis eine blassgelbe Farbe bestehen blieb. Nach 60 min bei
-70°C wurde ein weisser Farbstoff (Polymethylen) abfiltriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit 10%iger Natri-umbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, worauf es mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Der Rückstand, de.r durch Eindampfen erhalten wurde, wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert. Die Eluierung mit einer Mischung von Chloroform und Aceton (95:5) ergab 0,68 g (65%) reines Methyl-2,3,6-trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-lyxo-hexopyranosid (II-B) als Sirup; [cc]d = —129° (c = 1,1 in CHCh), Massespektrum m/e 285 (M+). Das NMR-Spektrum (CDCh) zeigte Absorptionen bei 1,22 (s, CH3-C-4), 1,28 (d, CH3-C-5), 3,33 und 3,48 (zwei s, -OCH3) und 4,77 S (breites s, C-l-H).
Eine Lösung von 0,60 g (2,1 mMol) der Verbindung (II-B) in 12 ml Essigsäure wurde dann zu 48 ml Wasser zugesetzt und 2 h lang auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, wobei 2 g (97%) 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluor-acetamido-a-L-lyxo-hexopyranose (II-C) als Sirup erhalten wurden, [<x]d = —95° (c = 1,1 in CHCL3). Das NMR-Spektrum (CDCh) zeigte Absorptionen bei 1,22 (s, CHs-C-4), 1,26 (d, CH3-C-5), 3,46 (s, CHsO) und 5,37 8 (breites s, C-l-H).
Eine Lösung von0,50g(l,85 mMol) der Verbindung (II-C) in 12 ml trockenem Pyridin wurde bei 0°C mit 0,68 g p-Nitrobenzoylchlorid unter Rühren behandelt. Nach 10 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Das ausgefällte 1-p-Nitrobenzoat (Mischung von a- und ß-Anomeren) wurde in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der bei Eindampfen erhaltene Rückstand ergab 0,735 g (90%) 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-1 -O-p-nitrobenzoyl-3-trifluor-acetamido-L-lyxo-hexopyranose(II-D), Fp. 180 bis 181 °C, [cc]d = —42°C(c= 1 in CHCh).
Eine Lösung von 0,70 g (1,66 mMol) der Verbindung (II-D) in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei 0°C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Niederschlag von p-Nitrobenzoesäure wurde unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert, und das Filtrat wurde zu einem Rückstand eingedampft, der das 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (II-E, 0,45 g) war. Dieses Material war ohne weitere Reinigung zur Verwendung bei der Kopplungsreaktion geeignet.
Herstellung des Zwischenproduktes 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexopy-ranosylchlorid (III-E)
Eine am Rückfluss gehaltene Lösung von Methylmagnesiumjodid (3,1 g Mg + 10,5 ml CH3J)in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu 1,76 g (6,9 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-threo-Hexopyranosid-4-ulose (X) in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt.
Nachdem die Reaktionsmischung 3 h am Rückfluss gehalten worden war, wurde sie mit Chloroform und Wasser verdünnt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht dann mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der bei Eindampfen erhaltene Rückstand (1,85 g) wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert.
Die Eluierung mit einer Mischung von Chloroform und Aceton (97:3) ergab zwei Verbindungen. Die in geringerem Ausmass vorhandene Verbindung wurde als Methyl-2,3,6-tri-deoxy-4-C-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-lyxo-hexopyra-nosid (II-A, 0,280 g, 15%) identifiziert, während die in grösserer Menge vorhandene Verbindung aus Isopropyläther kri642973
stallisiert und als Methyl-2,3,6-trideoxy-4-C-methyl-3-tri-fluoracetamido-a-L-arabino-hexopyranosid (III-A, 1,40 g, 75%) identifiziert wurde, Fp. 140 bis 141°C, [a]2D3'=-155° (c = 1,1 in CHCL3), Massespektrum m/e 271 (M+). Das C-13-NMR-Spektrum (DMSO-dó) der Verbindung (III-A) zeigte das C-4-Methylgruppensignal bei 13,6 ppm (unterhalb von Me4Si, als interner Bezug verwendet), ein charakteristischer chemischer Verschiebungswert für die axiale Methylgruppe im verzweigtkettigen Zucker.
Die Behandlung von 1,30 g (4,8 mMol) Methyl-2,3,6-tri-deoxy-4-C-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexopy-ranosid (III-A) in 10 ml Methylendichlorid mit Diazome-than/Bortrifluorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, ergab 1,03 g (75%) des entsprechenden 4-O-Methylderivats (III-B) als Sirup: [a]p° = -118° (c = 1 in CHCb), Massespektrum m/e 285 M+; NMR-Spektrum (CDCh): 1,12 (s, CH3-C-4), 1,17 (d, CH3-C-5), 3,22 und 3,33 (zwei s, OCH3) und 4,66 8 (m, C-l-H).
Die Säurehydrolyse von 1 g (3,5 mMol) der Verbindung (III-B), wie auf S. 10 beschrieben, ergab 0,94 g (95%) 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-ara-bino-hexopyranose (III-C) als Sirup, [et]"" = -70° (c = 1 in CHCh); NMR-Spektrum (CDCh): 1,12 (s, CH3-C-4), 1,16 (d, CH3-C-5), 3,24 (s, OCH3) und 5,28 8 (breites s, C-l-H).
Die Behandlung von 0,90 g (3,3 mMol) der Verbindung (III-C) mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin, wie auf S. 10 beschrieben, ergab 1,26 g (90%) des entsprechenden 1-O-p-Nitrobenzoylderivats (III-D), Fp. 175 bis 176°C, [a]"" = -40° (c= 1,1 in CHCh).
Eine Lösung von 1 g (2,4 mMol) der Verbindung (III-D) in trockenem Methylendichlorid wurde bei 0°C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Abfiltrieren der ausgefällten p-Nitrobenzoesäure wurde die Lösung zur Trok-kene eingedampft, wobei 0,65 g 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluor-acetamido-L-arabino-hexopyrano-sylchlorid (III-E) erhalten wurden.
Beispiel 1
4' -C-Methyl-4'-O-methyldaunomycin (IMI 96)
Eine Lösung von 0,816 g (2,05 mMol) Daunomycinon in 80 ml trockenem Methylendichlorid wurde zu 0,45 g 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (II-E) in 10 ml Methylendichlorid und 5 g Molekularsieb (4 A* Merck) zugesetzt und dann mit 0,40 g AgSCbCF3 in 10 ml wasserfreiem Äthyläther unter starkem Rühren behandelt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen NaHCCb-Lösung neutralisiert und die organische Phase abgetrennt und unter Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des rohen Rückstandes an einer Kieselerdesäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (95:5) als Eluierungsmittel ergab 0,72 g 4' -C-Methyl-4' -O-methyl-N-trifluoracetyldaunomycin (IV), Fp. 91 bis 93°C, [ag° = +222° (c = 0,05 in CHCh). Das NMR-Spektrum (CDCh) zeigte Absorption bei 1,19 (s, CH3-C-4'), 1,32 (d, CH3-C-5'), 2,39 (s, CHs-CO), 3,45 (s, C-4'-0-CH3), 4,04 (s, C- O-CHs), 5,25 (breites s, C-7-H), 5,47 (breites s, C-l'-H), 13,17 und 13,86 8 (zwei s, phenolisches OH).
Eine Lösung von 0,6 g der Verbindung (IV) in 10 ml Aceton wurde mit 45 ml 0,2n wässerigem Natriumhydroxyd behandelt und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit In wässerigem Chlorwasserstoff auf pH 3,5 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Phase, auf pH 8,2 eingestellt, wurde zweimal mit Chloroform (50 und 30 ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet, auf
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642973
ein kleines Volumen eingeengt und mit 0,5n methanolischem Chlorwasserstoff auf pH 4,5 angesäuert. Durch Zusetzen von überschüssigem Diäthyläther wurden 0,38 g (68%) 4'-C-Methyl-4'-0-methyldaunomycin (V) als Hydrochlorid erhalten, Fp. 178 bis 180°C (Zers.), [cc]d = +285° (c = 0,05 in CHsOH).
Beispiel 2
4'-C-Methyl-4'-O-methyladriamycin (Vili) (IMI 97)
Eine Lösung von 0,3 g (0,5 mMol) 4'-C-Methyl-4'-O-meth-yldaunomycinhydrochlorid in einer Mischung von 4 ml wasserfreiem Methanol, 11,5 ml Dioxan und 0,30 ml Äthylortho-formiat wurde mit 1,2 ml einer Lösung von 0,93 g Brom in 10 ml Chloroform behandelt. Nach 2 h bei 10°C wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von 60 ml Äthyläther und 30 ml Petroläther gegossen. Der erhaltene rote Niederschlag wurde nach Filtrieren und mehrmaligem Waschen mit Äthyläther zur vollständigen Entfernung von Azidität in einer Mischung von 10 ml Aceton und 10 ml 0,25n wässrigem Bromwasserstoff gelöst. Nach 20 h bei 30°C wurde die Reaktionsmischung mit 0,45 g Natriumformiat in 5 ml Wasser behandelt und 48 h bei 30°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, um lipophile Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Phase wurde nach Einstellen des pH-Wertes mit wässriger NaHCCb auf 7,6 wiederholt mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte farblos waren. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Na2SÛ4 getrocknet und unter Vakuum auf ein kleines Volumen (etwa 15 ml) eingedampft. Die erhaltene rote Lösung, mit wasserfreiem methanolischen Chlorwasserstoff auf pH 3,5 eingestellt, wurde mit einem Überschuss an Äthyläther versetzt, wobei 0,21 g 4' -C-Methyl-4' -O-methyl-adria-mycin (VIII) als Hydrochlorid erhalten wurden, Fp. 185 bis 186°C (Zers.), [<x]2D3° = +291° (c = 0,05 in CHsOH).
Beispiel 3
4'-Epi-4'-C-methyl-4'-0-methyldaunomycin (VII) (IMI 98)
Die Synthese der Verbindung (VII), ausgehend von Dau-nomycinon (I) und 2,3,6-Trideoxy-4-C-methyl-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexopyranosylchlorid (III-E) erfolgte gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
4'-Epi-4'-C-methyl-4'-0-methyldaunomycin (VII) wurde als Hydrochlorid in Form von roten Kristallen erhalten, Fp. 187 bis 188°C(Zers.),[a]jf = +251° (c = 0,05 inCHsOH).
Beispiel 4
4'-Epi-4'-C-methyl-4'-O-methyladriamycin (IX) (IMI 101)
Das 14-Bromderivat der Verbindung (VII) wurde hergestellt und allmählich in Stellung 14 gemäss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hydroxyliert. Durch dieses Verfahren wurde 4'-Epi-4'-C-methyl-4'-0-methyl-adriamycin (IX) als Hydrochlorid in Form roter Kristalle erhalten, Fp. 190 bis 191°C (Zers.), [<x]2D3° = +272° (c = 0,025 in CH3OH).
Biologische Wirksamkeit
Die erfindungsgemässen neuen Anthracyclinglycoside zeigen Antitumorwirksamkeit. Die Verbindungen wurden gegen HeLa-Zellen «in vitro» (Zeit, während der sie den Heilmitteln ausgesetzt waren: 24h) und gegen P 388-Leu-kämie in Mäusen im Vergleich mit Daunorubicin und Doxo-rubicin untersucht. Die Ergebnisse der «in vitro»-Versuche, die in Tabelle I gezeigt sind, sind als IDso (Hemmungsdosis 50% in ng/ml) angegeben.
Es kann festgestellt werden, dass alle Verbindungen die Zellenentwicklungsfähigkeit in vitro hemmten.
Die Antitumorwirksamkeit wurde «in vivo» an P 388-Leu-kämie im Vergleich mit Daunorubicin und Doxorubicin untersucht.
Die in Tabelle II angeführten Daten zeigen, dass alle neuen Anthracyclinglycoside Antitumorwirksamkeit in nicht-toxischen Dosen zeigten.
Tabelle I
Wirksamkeit auf HeLa-Zellenentwicklungsfähigkeit in vitro
Verbindung ID50ng/ml
Daunorubicin 10
4' -C-Methyl-4' -O-methyl-daunorubicin (V) 34 4' -Epi-4' -C-methyl-4' -O-methyl- 2,5-3,4 daunorubicin (VII)
Doxorubicin 10 4'-C-Methyl-4'-O-methyldoxorubicin (VIII) 5 . 4'-Epi-4'-C-methyl-4'-O-methyldoxorubicin (IX) 27
Tabelle II
Wirksamkeit gegen P388-Leukämie
Verbindung
Dosisa) mg/kg
T/Cb)
%
Anzahl der Todesfälle/gesamt
Daunorubicin
2,9
163
0/48
4,4
161
3/48
6,6
156
28/48
4'-C-Methyl-4'-O-methyl-
6,6
140
0/18
daunorubin (V)
22,5
155
0/20
33,7
160
0/26
50,5
137
1/5
4'-Epi-4'-C-methyl-4'-O-
6,6
140
0/8
methyl-daunorubicin (VII)
10,0
147
0/8
22,5
150
0/8
Doxorubicin
4,4
190
0/28
6,6
201
0/28
10,0
241
5/28
4' -C-Methyl-4' -O-methyldo-
■ 4,4
165
0/10
xorubicin (VIII)
6,6
172
0/10
10,0
202
2/17
4' -Epi-4' -C-methyl-4' -O-
4,4
165
0/8
methyldoxorubicin (IX)
6,6
185
0/8
10,0
205
0/8
a) Mäuse wurden am 1. Tag nach derTumorzelleninokulation i.p. behandelt.
b) Mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen gegenüber der mittleren Überlebenszeit der Kontrollen x 100.
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
B
Claims (6)
- 642973PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IAcoch2r(ia)worin R Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, eine der Gruppen Ri und R2 Methyl und die andere Methoxy darstellt.
- 2. 4' -C-Methyl-4' -O-methyldaunorubicinhydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3. 4' -Epi-4' -C-methyl-4' -O-methyldaunorubicinhydro-chlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. 4'-C-Methyl-4' -O-methyldoxorubicinhydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. 4' -Epi-4' -C-methyl-4' -O-methyldoxorubicinhydro-chlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Anthracy-clinglycosid nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem therapeutisch annehmbaren Träger enthält.303540
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7841937 | 1978-10-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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