CH629780A5 - Verfahren zur herstellung von benzolsulfonylharnstoffen. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel I
R
50 die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten:
R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, die jeweils bis zu 6 Kohlen-55 Stoffatome aufweisen,
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcyclo-alkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcyclo-alkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen,
60 Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist durch Q-Qj-Alkyl oder C^Q-Alkoxy oder durch Halogen,
Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 65 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
R1, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Koh- lenstoffatomen, Halogen, R1 und R2 zusammen auch
I in 5,6-Stellung, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Methyl,
Y Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
-CH2-CH2-,
R4 Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcyclo-
alkenyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, CrC2-A!kylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlor-cyclohexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R einen Alkylrest und insbesondere den Butylrest darstellt. R1, R2 und R3 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Benzolsulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe oxydiert, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Oxydation von Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenyl-harnstoffen erfolgt in der Regel nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit Oxydationsmitteln wie Permanga-nat oder Wasserstoffperoxyd.
Die Ausführungsformen der Verfahren gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Ben-zolsulfonylhamstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acylrest eine Amidgruppe haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DE-OS 2 230 543), doch zeigten diese Verbindungen keine so starke oder langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemässen Verbindungen.
Die Benzolsulfonylharnstoffe der Formel I sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erd-
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alkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat erhalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfo-nylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die Sulfonylharnstoffe der Formel I können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Bi-guanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Di-methyl-biguanid.
Das nachfolgende Beispiel zeigt eine der zahlreichen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens. Es soll jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel
N-[4-([i-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff
1,8 g 4-(ß-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido>--äthyl)-benzolsulfinsäure (Schmp. 98-100°C, hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Natriumsulfit) werden mit 1,8 ml Thionylchlorid Übergossen und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung trägt man den festen Rückstand in eine Suspension von 0,7 g N-Cyclohexyl-harnstoff in 10 ml Pyridin ein und rührt 15 Minuten nach. Danach giesst man. auf Eis und säuert mit 2 n Salzsäure an. Man filtriert ab, behandelt den Rückstand mit l%iger Ammoniak-Lösung und saugt ab. Der so erhaltene Sulfinylharnstoff wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit wässriger Kaliumpermanganat-Lösung so lange versetzt, bis die Permanganatfarbe bestehen bleibt. Nachdem man mit wenig Natriumbisulfit entfärbt hat, saugt man vom Braunstein ab und säuert das klare Filtrat mit 2 n Salzsäure an. Der ausgefällte N-[4-(ß-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotin-amido>-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 177-179°C.
3
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10
15
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25
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35
40
45
50
V
Claims (2)
- 6297802PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel IRR-R-CO-NH-Yr\•S02-NH-C0-NH-R(I),Rin welcher bedeutenR Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcyclo-alkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcyclo-alkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen,Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist durch Cj-C4-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy oder durch Halogen,Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,R1, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, R1 und R2 zusammen auch j in 5,6-Stellung, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Methyl,Y Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,R4 Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcyclo-20 alkenyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen,Q-Ca-Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlor-cyclohexyi, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bi-cycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Ben-zyl und deren Salzen,25 dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Benzol-sulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe oxydiert, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Y die -CH2-CH2-Gruppe bedeutet.
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