CH629808A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzodiazepine. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer benzodiazepine. Download PDFInfo
- Publication number
- CH629808A5 CH629808A5 CH55477A CH55477A CH629808A5 CH 629808 A5 CH629808 A5 CH 629808A5 CH 55477 A CH55477 A CH 55477A CH 55477 A CH55477 A CH 55477A CH 629808 A5 CH629808 A5 CH 629808A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- chloro
- dihydro
- phenyl
- triazino
- Prior art date
Links
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims description 98
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- -1 pyrrolidino, piperidino, morpholino, 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWZYQAITGQPZNM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-hydroxypropan-2-one Chemical compound OCC(=O)CCl JWZYQAITGQPZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 39
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 28
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FZJLREPRIOUQQO-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 FZJLREPRIOUQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- WULCMEBFNHGYFB-UHFFFAOYSA-N (5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 WULCMEBFNHGYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GOOCRIHPADOQAS-ZNUXJMJHSA-N (4ar,5as,8ar,13as,15as,15br)-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-decahydro-2h-4,6-methanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]quinoline-14-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1.O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 GOOCRIHPADOQAS-ZNUXJMJHSA-N 0.000 description 2
- WEIQHYROLWHKLT-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepin-4-ium bromide Chemical compound [Br-].[NH2+]1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 WEIQHYROLWHKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVFBARPLBKHOK-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine-2-carbaldehyde Chemical class N1C(C=O)=CN=CC2=CC=CC=C21 RUVFBARPLBKHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGZNHLCFHSBQH-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl VTGZNHLCFHSBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 229960000412 strychnine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VTZYJFDPMQSGAF-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=N1 VTZYJFDPMQSGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDNZDMGFDFBONM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutan-2-one Chemical compound ClCCC(=O)CCl UDNZDMGFDFBONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWVBPFCCNMXTP-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloropentan-2-one Chemical compound ClCCCC(=O)CCl OUWVBPFCCNMXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKOOBGAYPRFGT-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)hydrazinylidene]-3-chloropropan-1-ol Chemical compound N=1CC(NN=C(CCl)CO)=NC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 PTKOOBGAYPRFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AIBWPBUAKCMKNS-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridin-1-ium Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 AIBWPBUAKCMKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFLXAXACNTBEP-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 DBFLXAXACNTBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCMMNWVLSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(1,3-dichloropropan-2-ylideneamino)-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NN=C(CCl)CCl)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 VPCMMNWVLSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000052363 Cynodon dactylon Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001328813 Methles Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000008515 Setaria glauca Nutrition 0.000 description 1
- 235000001155 Setaria leucopila Nutrition 0.000 description 1
- 244000010062 Setaria pumila Species 0.000 description 1
- 240000003461 Setaria viridis Species 0.000 description 1
- 235000002248 Setaria viridis Nutrition 0.000 description 1
- 235000010086 Setaria viridis var. viridis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAHSPMJGSHKIQY-UHFFFAOYSA-N [5-(2-chlorophenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl YAHSPMJGSHKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O.C1CCCCC1 CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CCCCC1 AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Tria-zinobenzodiazepine, die als Arzneimittel verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionsverbindungen überführt werden.
Neue, erfindungsgemäss herstellbare Benzodiazepine weisen die folgende Formel auf
K'l worin R2, Rj und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur zwischen —20° C und + 80° C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel
R:
10
0 -
II
C-CH-
1
R
(Ii)
worin R' i und R die angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod oder -0-S02R4 bedeutet, worin R4 für 15 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, zu einer Verbindung der Formel
20
25
(I ii )
30 worin Ar, R, R'i, R2, R3 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dass man das erhaltene Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 20° C bis 200° C zu einem Benzodiazepin der Formel IV' cyclisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
35 Weitere neue, erfindungsgemäss herstellbare Benzodiazepine besitzen die folgende Formel
R 2
(iv )
R'
worin bedeuten:
R und R2 Wasserstoff oder Methyl;
einen Rest der Formeln -COOH, -COOR', worin R' für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CH2)nA', worin A' Fluor, Chlor oder Brom oder Trifluor-methyl, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt und n einer ganzen Zahl von 1 bis 3 entspricht;
Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oderTrifluormethyl oder Nitro und
Phenyl, o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl und das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
NH-NH2
(I)
40
45
50
'N-(CHa)
R
Ar
55 und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin bedeuten: R und R2 Wasserstoff oder Methyl;
R" und R'" Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperi-®> dino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino oder4-(2-Hydro-xyäthyOpiperazinorest;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder Trifluormethyl oder Nitro und
65 Ar Phenyl, o-Chlorphenyl- o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl,
und das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbin-
Wenn Ri = -(CH2)„A'(A' = XundX = ein Chlor-oder Bromatom)
(ch^X
l n
(V)
herstellt, worin R], R2, R3, n und Ar die nachgegebene Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, und diese anschliessend mit Ammoniak, einem primären oder mit einem sekundären Amin umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Nachstehend werden die beiden erfindungsgemässen Verfahren schematisch dargestellt:
NH-NHa
10
15
20
25
- Rs
Cv)
/
R"
HN
Nri f 1
R"
N-(CHa)
30
35
Ri-C-CH-Y (II) V R
Vorteilhafte erfindungsgemäss herstellbare Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel
/
Ri
,NH-N=C
n:
\ / CH
r
Rs
/
Rs
(III I
Ar
40
45
50
R1
55
f VA J
60
[lVa worin bedeuten:
A' einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel
/R°
-N .
R*o worin R„ und R1n für ein Wasserstoffatom oder einen 65 Alkylrest mit l bis 3 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl von l bis 3;
R'3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einen Tri-fluormethylrest;
629 808
R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, dass R5 im Falle, dass R4für ein Chloratom steht, kein Fluoratom darstellen darf.
Besonders vorteilhafte neue Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel
10
und aus diesem herauszuspringen, ermittelt. Bei der wirksamen Dosis vermögen dies 50 % der Mäuse nicht mehr.
2. Schalentest:
In Petri-Schalen eines Durchmessers von 10 cm und einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Holzspäne eingebettet sind, befindliche Mäuse klettern im unbehandelten Zustand innerhalb sehr kurzer Zeit aus den Petri-Schalen heraus. Wenn die Mäuse mehr als 3 min in den Petri-Schalen verbleiben, deutet dies auf eine Beruhigung bzw. psychische Dämpfung hin. DieED50 entspricht derjenigen Dosis der Testverbindung, bei der 50 % der Mäuse in der Schale verbleiben.
Ä.
flVB )
worin bedeuten:
A" einen Hydroxy- oder Dimethylaminorest und R"3 und R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom.
Im ersten erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verbindung der Formel I mit einem Reagens der Formel II zu dem entsprechenden in 2-Stellung einen substituierten Hydrazinorest aufweisenden Benzodiazepin der Formel III umgesetzt, worauf das Zwischenprodukt der Formel III durch Erwärmen zu dem gewünschten Endprodukt der Formel IV cyclisiertwird. Zur Herstellung eines Benzodiazepinderivats der angegebenen Formel, worin der Rest A für einen Rest der Formel
3. Sockeltest:
Eine nicht-behandelte Maus verlässt einen in einem Mäuse-15 käfig befindlichen Sockel in weniger als 1 min und klettert während dieser Zeit zurück auf den Boden des Standardmäusekäfigs. Eine beruhigte bzw. psychisch gedämpfte Maus bleibt auf dem Sockel mehr als 1 min sitzen.
4. Nikotinantagonismustest:
20 Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung injiziert. 30 min später werden die Mäuse einschliesslich einer unbehandelten Kontrollmaus pro kg Körpergewicht 2 mg Niko-tinsalicylat injiziert. Die Kontrollmaus zeigt eine Überstimulie-25 rung,d. h. (1) ununterbrochene Krämpfe, anschliessend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe bzw. -Zuckungen und (3) Tod. Die ED5() entspricht derjenigen intraperitoneal verabreichten Dosis, bei der 50 % der Mäuse gegen die Zustände (2) und (3) geschützt sind.
30
-N:
R"
steht, kann eine Verbindung, deren Rest Rj aus einem Rest der Formel-(CnH2n)Xmit n gleich 1 bis 3 und X gleich einem Chloroder Bromatom besteht, in üblicher bekannter Weise mit einem gewünschten sekundären Amin umgesetzt werden.
Unter «Alkylresten» mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylreste zu verstehen.
Die erfindungsgemäss herstelbaren Benzodiazepine sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze lassen sich bei Säugetieren, Menschen und Vögeln als Sedativa, Hypno-tika, Antikonvulsiva, Muskelentspannungsmittel und auch als Antidepressiva zum Einsatz bringen. Darüber hinaus erhöhen sie als Futtermittelzusatz die Wachstumsgeschwindigkeit und die Futterausnutzung des bzw. durch den Viehbestand(s) oder des bzw. durch das Geflügel(s).
Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze von neuen Benzodiapezinen sind beispielsweise deren Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexan-sulfamate, Methansulfonate, Maleate, Citrate und dergleichen. Diese Säureadditionssalze kann man durch Umsetzen von neuen Benzodiazepinen mit der jeweils gewünschten pharmakologisch akzeptablen Säure erhalten.
Die beruhigende bzw. psychisch dämpfende Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen Benzodiazepine lässt sich aufgrund der folgenden Tests bei Mäusen ermitteln:
1. Kamintest («Med. Exp.», Band 4, Seite 145 - 1961):
Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen, in einem senkrecht stehenden Glaszylinder innerhalb von 30 sec zurück-
5. Antagonismus gegenüber Strychnin (als Sulfat):
Der Test besteht in einer oralen Verabreichung der Testverbindung an Gruppen von 6 Mäusen, worauf 30 min später der behandelten Mäusen intraperitoneal 3 mg/kg Strychninsulfat verabreicht werden. Die nach 4 h überlebenden Mäuse spiegeln die Aktivität der betreffenden Verbindung als Muskelentspannungsmittel und krampflösendes Mittel. Eine Dosis von 3 mg/kg Strychninsulfat ist üblicherweise für sämtliche Kontrollmäuse verhängnisvoll. Die ED50 ist diejenige Dosis, bei der 50 % der Mäuse bei diesem Test überleben.
Die neuen Benzodiazepine können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, in bestimmten Pulvermengen, als Oblatenkapseln, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, in sterilen injizierbaren Verabreichungsformen, als Suppositorien, Bougies und dergleichen, verabreicht werden. Als Träger oder zur Herstellung von Überzügen können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate, z. B. Laktose, Proteine, Lipide, Calciumphos-phat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen, verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils eignen sich Wasser oder Öle, z. B. Kokosnussöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl und dergleichen. Ferner können auch noch Süssungs-mittel, Farbstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtermittelvormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dergleichen zubereitet werden.
Zur Linderung von Spannungen und Angstzuständen bei Säugetieren, Menschen oder Vögeln, z. B. bei Säugetieren oder Vögeln auf dem Transport, können die neuen Benzodiazepine sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze als Tranquilizer in Dosen von 0,05 bis 2,0, vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht oder injiziert werden.
Andere Säureadditionssalze von neuen Benzodiazepinen, z. B. die Fluorsilikate, eignen sich als Mottenvertilgungsmittel. Die Trichloracetate eignen sich als Herbizide gegen Johnson-
629 808
Gras, Bermuda-Gras, gelbes und grünes Fuchsschwanzgras und Quackgras.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel I kann man nach dem von Meguro und Mitarbeitern in «Tetrahedron Letters», 4039 (1970) beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Reaktionsteilnehmer der Formel II sind weit verbreitet im Handel erhältlich oder lassen sich nach den von Catch und Mitarbeitern in «J. Chem. Soc.», 1948,278 Yü-hua und Mitarbeitern in «J. Gen. Chem.» (UdSSR), 29,3263 (1959), von Arbuzov und Mitarbeitern in «J. Gen. Chem.fe (UdSSR), 32,36—4 (1962), von Magidson und Mitarbeitern in «J. Gen. Chem.» (UdSSR), 29,2803 (1959), von Rodinov und Mitarbeitern in «Zhur. Obshahes Khim», 23,1830 (1953), von Bergman und Mitarbeitern in «J. Chem. Soc.», 1958,2259, von Borowitz und Mitarbeitern in «J. Org. Chem», 34,2687 (1969), und Newberger und Mitarbeitern in «J. Chem. Soc.», 1954,1820, beschriebenen Verfahren herstellen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird gewöhnlich die jeweilige Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Lösung mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Glyme, Diglyme, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20° C und +80°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur (20 bis 25° C). In jedem Falle sollte bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des Lösungsmittels gearbeitet werden. Der Reaktionsteilnehmer der Formel II wird bezogen auf das Ausgangsbenzodiazepin der Formel I, vorzugsweise in äqui-molarer Menge oder in 50%igem Überschuss ziir äquimolaren Menge zum Einsatz gebracht. Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt der Formel III in üblicher bekannter Weise, z. B. durch Einengen des Reaktionsgemisches, Extraktion, Wiederauflösen und Filtrieren des Reaktionsprodukts der Formel III, Chromatographieren und Kristallisieren, gewonnen und rein dargestellt werden.
Das Reaktionsprodukt der Formel III wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 20° und 200° C, vorzugsweise zwischen 25° und 125° C, cyclisiert. Anstelle des Tetrahydrofurans kann als Lösungsmittel auch Toluol, Benzol, Glyme und Diglyme, verwendet werden. Das Tetrahydrofuran wird bevorzugt, da sich das unter Rückflussbedingungen (etwa 65° C) gebildete Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch als Säureadditionssalz abscheidet und abfiltriert werden kann. Diese Verbindung kann in üblicher Weise durch Chromatographieren und Kristallisieren gereinigt werden.
Wenn zur Cyclisierung andere Lösungsmittel (z. B. Äthanol oder Methanol) verwendet werden, kann man die gewünschte Verbindung durch übliches Einengen oder Umwandeln in die freie Base und, wie geschildert, Extraktions- und Reinigungs-massnahmen, erhalten.
Benzodiazepine der Formel IV' kann man auch durch Erhöhen der Reaktionsgefässtemperatur bei der Umsetzung in der ersten Stufe erhalten. Auf diese Weise besteht die Möglichkeit, aus der Verbindung der Formel I, ohne Isolierung einer Verbindung der Formel III, die Verbindung der Formel IV' zu erhalten.
Bei der Herstellung eines Benzodiazepins der Formel IVc kann eine erhaltene Verbindung der Formel IV', in welcher R| für einen Rest der Formel-(CnH2n)X mit n = Ibis 3 und X = ein Chloratom oder Bromatom in üblicher bekannter Weise mit einem sekundären Amin der Formel umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino j-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin :
Eine Lösung von 4,7 g (0,0165 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 83 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 40 min unter Rühren mit einer Lösung von 3,1g (0,025 Mol) l,3-Dichlorpropanon-2 in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3,5 h wird das Reaktionsgemisch auf Si02 unter Verwendung eines aus 10 % Methanol und 90 % Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschicht-chromatographiert. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen Flecken, der sich weit schneller bewegt als das Ausgangsmaterial. Nun wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unterhalb Raumtemperatur nahezu zur Trockene eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand in 180 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert, auf 90 ml eingeengt und schliesslich mit Methanol auf 180 ml verdünnt wird. Nach dem Abkühlen im Kühlschrank werden die hierbei ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 2,10 g eines nahezu weissen Feststoffs erhalten werden. Beim Einengen des Filtrats auf unter 20 %, Zugabe von weiterem Methanol bis zu einem Volumen von etwa 100 ml und Stehenlassen im Kühlschrank erhält man nochmals 2,47 g Reaktionsprodukt mit identischem IR-Spek-trum. Die Gesamtausbeute an 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(chlorme-thyl)äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin beträgt 4,57 g (64,5 %).
Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci8H15C13N4 ergibt folgende Werte:
ber.: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gef.:C 54,66 H 3,90 Cl 27,07 N 14,33.
Beispiel 2
7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino |-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin:
Eine Lösung von 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphe-nyl)-2-hydrazino-3H-l ,4-benzodiazepin in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 1,4 g (0,011 Mol) 1,3-Dichlorpropanon in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei einer Temperatur von 0°Cund 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Si02 unter Verwendung eines aus 10 % Methanol und 90 % Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschichtchroma-tographiert. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt im wesentlichen einen Flecken mit einem Rf-Wert von 7,4 (erwarteter Rf-Wert für das gewünschte Reaktionsprodukt). Das Ausgangsmaterial besitzt einen Rf-Wert von 2,4. Nun wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 25° C eingeengt, wobei eine hellbraune gummiartige Masse erhalten wird. Diese verfestigt sich beim Verreiben mit Äther, wobei man 7-Chlor-2--{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin erhält.
Beispiel 3
2-\ [2-Chlor-l-(chlormethyl)äthyliden[hydrazino [--5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 2-Hydra-zino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dichlorpropanon zu 2-j [2-Chlor-l,j (chlormethyl)äthyliden]hydrazino |-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
fiO
65
Beispiel 4
7-Chlor-2-}-[2-brom-l-(bronimethyl)äthyliden]-hydrazino |--5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin : In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dibrompropanon zu 7-Chlor-2-■{ [2-brom-l-(brommethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-fluorphe-nyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 5
7-Brom-2-{[2-brom-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Brom-3-chlorpropanon zu 7-Brom-2-j [2-brom-l-(chlormethyhl)äthyliden]hydrazino }-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 6 7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2-\ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino |-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 7
7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-ChIor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2--{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 8
2-{[2-Brom-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]-hydrazino j-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 2-Hydra-zino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Brom-3-hydroxypropanon zu 2-\ [2-Brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino[-5-(o-chlorphe-nyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 9
7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin : In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2-"! [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino}--5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.
7 629 808
Beispiel 11
7-Chlor-2-}-[2-brom-l-(trifluormethyI)äthyliden]-hydrazino }--5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,1,1-Trifluor"-3-brompropanon zu 7-Chlor-2-\ [2-brom-l-(trifluormethyl)äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.
10 Beispiel 12
7-Nitro-2-| [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin :
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Nitro-2-15 hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Nitro-2-■| [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino |-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
20 Beispiel 13
7-(Trifluormethyl)-2-|[2-brom-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-(Trifluor-25 methyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Brom-3-hydroxypropanon zu 7-(Trifluormethyl)-2-j[2-brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hy-drazino [-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.
30 Beispiel 14
7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(3-chlorpropyl)äthyliden]-hydrazino ^-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahy-35 drofuran unter Stickstoff mit 1,5-Dichlor-2-pentanon zu 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(3-chlorpropyl)äthyliden]hydrazino [-5-(o-chlor-phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 15
40 7-Fluor-2--{ [2-brom-l-(äthoxymethyl)äthyliden]-
hydrazino [-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Fluor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahy-45 drofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-äthoxypropanon zu 7-Fluor-2-j [2-brom-l-(äthoxymethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.
50 Beispiel 16
7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(fluormethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahy-55 drofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-fluorpropanon zu 7-Chlor-2-j [2-chlor-l-(fluormethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 10
7-Brom-2--j [2-chlor-1 - (hydroxy methyl)äthyliden] -hydrazino}-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Brom-2~ hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran imter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Brom-2-■{ [2-chlor-l-(hydroxymethyI)äthyliden]hydrazino j--5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 17
7-Fluor-2-|[2-chlor-l-(hydroxymethyl)propyliden]-hydrazino i-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Fluor-2-65 hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 3-Chlor-l-hydroxy-2-butanon zu 7-Fluor-2--j [2-chlor-l-(hydroxymethyl)propyliden]hydrazino j-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
629 808
Beispiel 18
7-(Trifluormethyl)-2-{[2-chlor-l-(chloräthyl)-äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-(Trifluor-methyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l,4-Dichlor-2-butanon zu 7-(Trifluormethyl)-2--j[2-chlor-l-(chloräthyl)äthyliden]-hydra-zino |-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 19
7-Chlor-2--{[2-chlor-l-(2-chloräthyl)äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,4-Dichlor-2-butanon zu 7-Chlor-2-J [2-chlor-l-(2-chloräthyl)äthyIiden]hydrazino }--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.
Beispiel 20
9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Lösung von 5,7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 2,8 g (0,022 Mol) 1,3-DichIorpropanon-2 in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 14 Tage lang stehen gelassen. Nach dem Einengen auf 100 ml werden 4,66 g eines lohfarbenen Feststoffs abfiltriert. Der Feststoff wird aus Methanol unter Behandlung mit aktivierter Holzkohle umkristallisiert, wobei in 44%iger Ausbeute 3,3 g 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid eines Fp. von 215° bis 260° C (unter Zersetzung und Schwarzwerden von 218°C an) erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung CigHi4Cl2N4-HCl ergibt folgende Werte:
ber.: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gef.:C 54,61 H 3,92 Cl 27,13 N 14,17.
Eine Lösung von 0,394 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-l,4-benzodia-zepin in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Der hierbei ausgefallene Niederschlagwird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 0,08 g (20,3 %) eines lohfarbenen Feststoffs erhalten wird. Das IR-Spektrum entspricht dem IR-Spektrum der untersuchten Probe 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-Hydrochlorid.
Beispiel 21
9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-
as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Lösung von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyli-den]hydrazino j--5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin, das wie im Beispiel 2 aus 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphe-nyl)-2-hydrazino-3H-l ,4-benzodiazepin in situ hergestellt worden war, wird unter Stickstoffatmosphäre 3 h lang bei Rückflusstemperatur gerührt. Während dieser 3 h wird so viel Lösungsmittel verdampfen gelassen, dass ein Lösungskonzentrat von 75 ml erhalten wird. Nachdem dieses über nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wird das hierbei ausgefallene kristalline Hydrochlorid abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und schliesslich getrocknet, wobei in 36%iger Ausbeute 1,54 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird in Methanol gelöst, beim Siedepunkt des Methanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, filtriert, auf 27 ml eingeengt und abgekühlt, wobei0,65 g9-ChIor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid mit einem Fp. von 230 bis 240°C (unter Zers.) erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C|8H|3C13N4-HC1 ergibt folgende Werte:
ber.: C 50,50 H 3,36 Cl 33,12 N 13,09 gei.: C 50,57 H 3,24 Cl 33,05 N 13,04.
Das Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz lässt sich in Wasser bis zum Neutralpunkt mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung behandeln, worauf die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert werden kann. Beim Einengen der Methylenchloridlösung erhält man 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Beispiel 22
2-(Chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 2-\ [2-Chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino J-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 2-(Chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Bas erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 23
9-Chlor-2-(brommethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4] benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-j [2-brom-l-(brommethyl)äthyliden]-hydrazino j-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 24
9-Brom-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2--j [2-brom-l-(chIormethyl)äthyliden]hy-drazino }-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Brom-2-(chlormethyl)-l,4-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-tria-zino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 25
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tri-azino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von7-Chlor-2-j [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 26
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erwärmen von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyIi-den]-hydrazino}-5-(ô-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepinin Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(hydroxy-methyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilerten Weise.
8
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel 27
2-(Hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von Z-\ [2-Brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydra-zino ^-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 2-(Hydroxymethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepinals Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 28
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodia-zepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 29
9-Brom-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Brom-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 30
9-Chlor-2-(trifluormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit3-Brom-l,l,l-trifluorpropanon und Erhitzen auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(trifluorme-thyI)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 31
9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Nitro-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Benzol auf Rückflusstemperatur 9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phe-nyl-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
9 629 808
Beispiel 33
9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2--j [2-chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-äthyliden]-hydrazino j--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Diglyme 9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino [4,3-a]-[1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 34
9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-| [2-chlor-l-(3-chlorpropyl)äthylidenj-hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Methanol 9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-20 triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 35
25 9-Fluor-2-(methoxymethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2--{ [2-brom-l-(äthoxymethyl)äthyliden]hy-drazino }-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Toluol 9-30 Fluor-2-(methoxymethyl) 1,5-dihydro-7-(o-fluorpheny)-as-tria-zino[4,3-ä][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
Beispiel 36
9-Chlor-2-(fhiormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim 40 Rühren von 7-Chlor-2--{ [2-chlor-l-(fluormethyl)äthyliden]-hydrazino j>-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Dioxan 9-ChIor-2-(fluormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
45
Beispiel 37
9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-l-methyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2--| [2-chlor-l-(hydroxymethyl)propyliden]-hydrazino |-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-l-methyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-55 triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 32
9-(Trifluormethyl)-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-{ [2-brom-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]hydrazino {-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Glyme 9-(Trifluormethyl)-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
Beispiel 38
60 9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-j [2-chlor-l-(2-chloräthyl)-äthylidenjhydrazino [-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetra-65 hydrofuran 9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino [4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
629 808
10
Beispiel 39
9-ChIor-2-(3-hydroxypropyl)-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(3-hydroxypropyl)-äthyli-denjhydrazino [-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-)3-hydro-xypropyl)-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
10
Beispiel 40
9-Chlor-2-(2-chloräthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-
[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid 15 In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2--j [2-chlor-l-(2-chloräthyl)äthyliden]hy-drazino |--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(2-chloräthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepinalsHydrochlorid. Die freie Base erhält 20 man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.
25
Beispiel 41
9-Chlor-2-carbäthoxy-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-
[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrobromid:
Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2,0 ml (0,0257 Mol) Äthylbrompyruvat versetzt. Hierbei wird die Lösung dunkel. Bald nach beendeter 30 Zugabe fällt ein Feststoff aus. Nach 5-tägigem Stehenlassen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 2,07 g eines lohfarbenen Feststoffs mit einem Fp. von 205° bis 215°C (unter Zers.)
erhalten werden. Der erhaltene Feststoff wird in 250 ml Äthanol 35 gelöst, beim Siedepunkt des Äthanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, dann filtriert und schliesslich bis zum Kristallisationsbeginn eingeengt (bei etwa 180 ml). Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei in 20,3%iger Ausbeute 0,95 g 9-Chlor-2- 40 carbäthoxy-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzo-diazepin-Hydrobromid mit einem Fp. von 216° bis 223°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 205°C an) erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H18BrCIN4O2 ergibt folgende Werte:
ber.: C 52,02 H 3,93 Br 17,31 Cl 7,68 N 12,13 gef.: C 51,93 H 4,14 Br 17,53 Cl 7,07
(aus der Differenz des Gesamthalogens) N 12,19.
45
Beispiel 42
9-Chlor-2-carboxy-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid:
In der im Beispiel 41 geschilderten Weise erhält man beim Verrühren von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodia-zepin mit Chlorbenztraubensäure in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-carboxy-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodia-zepin als Hydrochlorid.
Beispiel 43
9-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin Eine Lösung von 1,87g (0,005 Mol) 9-Chlor-2-(chIormethyI)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid in 250 ml Methanol'und 40 ml Wasser wird unter Stickstoff und Rühren mit 10 ml (0,5 Mol) 20%igem wässrigen Dimethylamins versetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum bei einerTemperatur unterhalb von 37°C eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, zweimal mit Wasser und dann mit einer Natriumchloridlösung gewaschen wird. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wird die Methylenchloridlösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 25 ml 2-Propanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert, auf 20 ml eingeengt und schliesslich abgekühlt wird. Hierbei erhält man in 59%iger Ausbeute 0,93 g 9-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]-l ,5-dihy-dro-7-phenyl-as-triazino [4,3-a][l,4]benzodiazepin eines Fp. von 169° bis 190°C (unter Zers. und Dunkelwerden von 150°C an).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H20CIN5 ergibt folgende Werte:
ber.: C 65,66 H 5,51 Cl 9,69 N 19,14 gef.: C 65,57 H 5,65 Cl 9,70 N 18,83.
Beispiel 44
9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
Eine Lösung von 0,856 g (0,002 Mol) 9-Chlor-2-(chlorme-thyl)-7-(o-chlorphenyl)-l,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][l,4]ben-zodiazepin-Hydrochlorid in 100 ml Methanol wird unter Stickstoff und Rühren langsam mit 4 ml (0,02 Mol) 2,5%igen wässrigen Dimethylamins versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Stehenlassen bei einer Temperatur von 3° C über Nacht wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 35° C eingedampft. Hierbei erhält man eine hellbraune gummiartige Masse. Die erhaltene gummiartige Masse wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser und einer Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Dann werden die Feststoffe abfiltriert und getrocknet, wobei 0,6 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Der erhaltene Feststoff wird in 700 ml siedenden Äthers gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert und auf 50 ml eingeengt wird. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei in 50%iger Ausbeute 0,4 g gelbes kristallines 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(dimethylamino)-methyl]-l ,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin eines Fp. von 170° bis 174° C (unter Zers.) erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C2oH19Cl2N5 ergibt folgende Werte:
ber.: C 60,01 H 4,78 Cl 17,71 N 17,50 gef.: C 59,97 H 4,70 Cl 17,33 N 16,63.
50
Beispiel 45
2-(Methylaminomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
55 In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 2-(Chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit wässrigem Methylamin 2-(Methylaminomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
60
Beispiel 46
9-Chlor-2-(aminomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-
triazino [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin :
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim 65 Umsetzen von 9-Chlor-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluor-phenyl)-as-triazino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin mit wässrigem !r. Ammoniak 9-Chlor-2-(aminomethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluor-phenyl)-as-triazino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin.
Beispiel 47
9-Brom-2-[dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-
(2-pyridyI)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Brom-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(2-pyri-dyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit wässrigem Dime-thylamin 9-Brom-2-[(dimethylamino)methyl]-l ,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Beispiel 48
9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-
as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit Diäthylamin 9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[ 1,4]benzodiazepin.
Beispiel 49
9-Chlor-2-[(methylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-
(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin: In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit wässrigem Monomethylamin 9-Chlor-2-[(methylamino)methyl]-l ,5-di-hydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Beispiel 50
9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(2-bromäthyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin mit wässrigem Dimethyl-amin 9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthyl]-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Beispiel 51
9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-] [ 1,4]benzodiazepin mit Pyrrolidin 9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin.
Beispiel 52
9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-l,5-dihydro-7-
phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin mit Piperidin 9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Beispiel 53
9-Fluor-2-[(4-methylpiperazino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin: In derim Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Fluor-2-(chlormethyl)-1,5-dihvdro-7-(o-fluor-phenyI)-äs-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit 4-Methylpipe-razin 9-Fluor-2-[(methylpiperazino)methyl]-1,5-dihvdro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin.
11 629 808
Beispiel 54
9-Chlor-2-{ [4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]methl [-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin: In der im Beispiel 43 geschildertenWeise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit4-(2-Hydro-xyäthyl)piperazin 9-Chlor-2-| [4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-methyl [-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin.
Beispiel 55
9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit Methyläthyl-amin9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]l,5-di-hydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
20 Beispiel 56
9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin: In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim 25 Umsetzen von 9-Nitro-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin mit Methylpropyl-amin 9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-l ,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lassen sich auch 30 andere 2[(Halogen-l-substituierte Äthyliden)hydrazino]-5-phe-nyl-3H-l,4-benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-carboxyäthyliden]hydrazino [--5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin;
8-Fluor-2-j [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino J-5-(o-35 chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;
7-Nitro-2--{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}--5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;
7-Nitro-2-^ [2-brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino [-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;
40 6-Nitro-2-{ [2-brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino j-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;
9-Trifluormethyl-2-{[2-brom-(hydroxymethyl)äthyliden]hydra-zino j-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin; 7-Trifluormethyl-2-{ [2-chlor-l-(chloräthyl)äthyliden]hydra-
45 zino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;
7-Fluor-2-j [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino (-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;
8-Fluor-2--{[2-chlor-l-(carboxyäthyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;
50 9-Fluor-2-{ f2-brom-l-(carboxypropyl)äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin ;
7-Brom-2-j [2-chlor-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthyliden]-hydrazino j-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin ;
8-Brom-2-{ [2-brom-l-(hydroxymethylpropyliden)]hydrazino }•-55 5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;
2-\ [2-Brom-l-(hydroxymethl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-chlor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin ;
2-\ [2-Chlor-l-carboxyäthyliden]hydrazino j-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
60 7-Fluor-2--j [2-chlor-l-carboxyäthyliden]hydrazino }--5-(o-chlor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin ;
und dergleichen.
In der im Beispiel 20 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 2-substituierte l,5-Dihydro-7-phenyl-as-tria-65 zino[4.3-a][l ,4]benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
10-Fluor-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zinof4,3-a][l,4]benzodiazepin;
629 808 12
9-Nitro-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin;
9-Nitro-2-hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
8-Nitro-2-hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria- 5 zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
lï-Trifluormethyl-2-hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-chloräthyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; io
9-Fluor-2-chIormethyl-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
10-Fluor-2-carboxyäthyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin;
11-Fluor-2-carboxypropyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3- 15 a] [ 1,4]benzodiazepin ;
9-Brom-2-(2-hydroxy-2-methylpropyI)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
10-Brom-2-(2-hydroxyäthyl)-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin ; 20 2-Hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
2-Carboxy-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin;
8-Fluor-2-carboxy-l ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria- 25
zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
und dergleichen.
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise lassen sich aus den vorher genannten 2-Chloralkyl-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-tria- 30 zino[4,3-a][l,4]benzodiazepinen und einem sekundären Amin auch noch andere 2-Aminoalkyl-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
10-Fluor-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlor- 35
phenyl)-as-triazino[4.,3-a][l,4]benzodiazepin;
10-Fluor-2-[(diäthylamino)methyl] 1,5-dihydro-7-(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; 10-FIuor-2-[(pyrrolidinomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; 40
10-FIuor-2-[(4-methylpiperazino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-
chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzödiazepin;
9-Nitro-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlor-
phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
9-Nitro-2--j 4-[(2-hydroxyäthyl)piperazino]methyl j-l,5-dihydro-
(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
9-Nitro-2-[(piperidino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-
as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
9-Nitro-2-[(morpholino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-
as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-
chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; •
9-Trifluormethyl-2-[2-(morpholino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-
chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-[2-(piperidino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlor-
phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-[2-(dipropylamino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-
chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin ;
9-Fluor-2-[2-(diisopropylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(2,6-di-
fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
2-[(Diäthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-
triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
2-\ [4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino]methyl |>-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
2-[(4-Methylpiperazino)methyl]-l,5-dihydro-7-(2,6-difluo-
phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
und dergleichen.
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von neuen Benzodiazepinen lassen sich in üblicher bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen eines Benzodiazepins mit einer bestimmten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohex-anamidosulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol und/oder Äthylacetat. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die in der geschilderten Weise erhaltenen Salze besitzen die gleiche Wirksamkeit wie die jeweilige freie Base.
M
Claims (12)
- (1)40R"worin R2, R3 und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur zwischen —20°Cund +80° C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel45II(il)R'i-C-CH-YIRworin R' 1 und R die angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod oder -O-SO2R4 bedeutet, worin R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, zu einer Verbindung der Formel5055und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin bedeuten:R und R2 Wasserstoff oder Methyl,und R'" Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperi-dino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino oder4-(2-Hydro-xyäthyl)piperazinorest;eine ganze Zahl von 1 bis 3;Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder Trifluormethyl oder Nitro undPhenyl, o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl,dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch I eine Verbindung der Formel(ÇH2)nXn R3Ar6065(V)1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen der Formel i ^_r2 (iv1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin ausgeht.2PATENTANSPRÜCHE
- 3629 808worin R|, R2, Rj, n und Ar die angegebene Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, herstellt und anschliessend mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-lH-l,4-benzo-diazepin ausgeht.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-l ,4-benzodiaze-pin ausgeht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 1,3-Dichlorpropanon verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II l-Chlor-3-hydroxypropanon verwendet.
- 7. Verfahren zur Herstellung von reinen Benzodiazepinen der FormelR"RAr2530n-(ch2)35ra(IVc)
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 9-Chlor-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin der Formel V ausgeht.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 9-Chlor-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin der Formel V ausgeht.
- 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 9-Chlor-2-chlormethyl-l ,5-dihydro-7-2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin der Formel V ausgeht.1015und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin bedeuten:R und R: Wasserstoff oder Methyl;R'I einen Rest der Formeln -COOH,-COOR\ worin R' für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CH2)nA\ worin A' Fluor, Chlor oder Brom oderTrifluor-methyl, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt und n einer ganzen Zahl von 1 bis 3 entspricht;Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oderTrifluormethyl oder Nitro undPhenyl, o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel nh-nh220worin Ar, R, R' i, R2, R3 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dass man das erhaltene Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 20° C bis 200° C zu einem Benzodiazepin der Formel IV' cyclisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin ein Dialkylamin mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Methylpiperazin oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazin verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/656,372 US4028356A (en) | 1976-02-09 | 1976-02-09 | Triazinobenzodiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH629808A5 true CH629808A5 (de) | 1982-05-14 |
Family
ID=24632746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH55477A CH629808A5 (de) | 1976-02-09 | 1977-01-17 | Verfahren zur herstellung neuer benzodiazepine. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4028356A (de) |
| JP (1) | JPS5297997A (de) |
| BE (1) | BE851246A (de) |
| CH (1) | CH629808A5 (de) |
| DE (1) | DE2700373A1 (de) |
| FR (1) | FR2346352A1 (de) |
| GB (1) | GB1501368A (de) |
| NL (1) | NL7700823A (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4073784A (en) * | 1977-03-09 | 1978-02-14 | The Upjohn Company | Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine-1,2-dione compounds |
| US4086230A (en) * | 1977-03-09 | 1978-04-25 | The Upjohn Company | 1,5-Dihydro-7-aryl-as-triazine[4,3,-α][1,4]benzodiazepin-1-ols |
| US4073785A (en) * | 1977-03-09 | 1978-02-14 | The Upjohn Company | Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives |
| US5177071A (en) * | 1991-06-17 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793629A (fr) * | 1972-01-03 | 1973-07-03 | Upjohn Co | Nouveaux derives de benzodiazepines et leur preparation |
| US3933816A (en) * | 1974-09-12 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines |
-
1976
- 1976-02-09 US US05/656,372 patent/US4028356A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-01-07 DE DE19772700373 patent/DE2700373A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-13 GB GB1410/77A patent/GB1501368A/en not_active Expired
- 1977-01-17 CH CH55477A patent/CH629808A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-27 NL NL7700823A patent/NL7700823A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-04 JP JP1155077A patent/JPS5297997A/ja active Granted
- 1977-02-08 FR FR7703490A patent/FR2346352A1/fr active Granted
- 1977-02-09 BE BE174783A patent/BE851246A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2346352B1 (de) | 1980-02-08 |
| US4028356A (en) | 1977-06-07 |
| FR2346352A1 (fr) | 1977-10-28 |
| NL7700823A (nl) | 1977-08-11 |
| DE2700373A1 (de) | 1977-08-11 |
| JPS5297997A (en) | 1977-08-17 |
| BE851246A (fr) | 1977-08-09 |
| GB1501368A (en) | 1978-02-15 |
| JPS6228144B2 (de) | 1987-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3782525T2 (de) | Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung. | |
| DE2203782A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Triazolobenzodiazepinen sowie neue Triazolobenzodiazepine und deren Zwischenprodukte | |
| DD156708A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| DD263063A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carbonsaeureamide | |
| EP0031080A1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH630381A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. | |
| DE2444322A1 (de) | Triazolopyridazine und verfahren zu deren herstellung | |
| DE1907670B2 (de) | Basisch substituierte Dibenzo [b.f.] oxepine bzw. -thiepine und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CH622019A5 (en) | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines | |
| DE2539131A1 (de) | 6-phenyl-4h-imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine sowie ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2403808A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf amino- oder 1-substituierten aminomethyl eckige klammer zu -6-phenyl4h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepinen | |
| DE2539114A1 (de) | 7-substituierte 3-(aminomethyl)- 3,5-dihydro-as-triazino eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-2-(1h)-one und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2700373A1 (de) | Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2712309A1 (de) | As-triazinobenzodiazepin-1-one, benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0050212B1 (de) | 5-Substituierte 9-Cyanmethylen-dithieno(3,4-b:4'.3'-e)-azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| EP0057428B1 (de) | Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2242059A1 (de) | 2,4-dihydro-1h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2220716A1 (de) | Neue Amido- und Amino-triazolobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2453212A1 (de) | 3-disubstituierte aminoisothiazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine | |
| CH644380A5 (de) | Benzodiazepinderivate. | |
| DE2700539A1 (de) | Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2444755A1 (de) | Neue s-triazolo-1,5-benzodiazepin- 4-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |