CH632508A5 - Verfahren zur herstellung von neuen estern des n-acylierten thienamycins. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen estern des n-acylierten thienamycins. Download PDFInfo
- Publication number
- CH632508A5 CH632508A5 CH1455476A CH1455476A CH632508A5 CH 632508 A5 CH632508 A5 CH 632508A5 CH 1455476 A CH1455476 A CH 1455476A CH 1455476 A CH1455476 A CH 1455476A CH 632508 A5 CH632508 A5 CH 632508A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- methyl
- atom
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 396
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 90
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 3
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUDQKIQYSAEA-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1COC(Cl)=O PDWUDQKIQYSAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVISBAPSYSQPI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 BOVISBAPSYSQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUZYIRHHYKOLOC-UHFFFAOYSA-N 1-[(z)-diazomethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=[N+]=[N-])C=C1 GUZYIRHHYKOLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWDURZSYQTXVIN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)-(4-methyliminocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(=NC)C=CC1=C(C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C=C1 DWDURZSYQTXVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012474 bioautography Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-acylierten Carboxylderivaten von Thienamycin. Diese Derivate sind, ebenso wie schon auch das Thienamycin, als Antibiotika geeignet.
Thienamycin der Formel (I) wird in der US-PS 3 950 357 beschrieben. Thienamycin kann zur Herstellung der im erfin-
Darin bedeutet «Th» den bicyclischen Kern des Thienamycins und dessen hydroxyl-, amino- und carboxylfunktionelle Gruppen.
Die am meisten bevorzugten neuen Verbindungen sind sol-65 che, in denen R1 Wasserstoff und R2 Acyl bedeuten.
Der Ausdruck «Acyl» soll durch Definition auch die Alk-anoyle, einschliesslich Derivate und Analoge davon, wie die Thioanaloge, worin der Carbonylsauerstoff durch Schwefel,
5
632 508
Diacylreste, worin R1 und R2 miteinander verbunden sind, ersetzt ist, sowie auch die Schwefel- und Phosphoracylanaloge, wie substituierte Sulfonyl-, Sulfinyl- und Sulfenylreste und substituierte P (III und V)-Reste, wie substituierte phosphorig-, Phosphor-, unterphosphorig- und phosphinig-Reste. Solche Reste werden nachfolgend näher beschrieben.
Es besteht ein ständiger Bedarf an neuen Antibiotika, denn unglücklicherweise gibt es keine statische Wirksamkeit für ein gegebenes Antibiotikum, weil die fortwährende Anwendung im breiten Umfang eines solchen Antibiotikums selektiv die Bildung von resistenten Stämmen und Pathogenen erhöht. Darüberhinaus haben die bekannten Antibiotika den Nachteil, dass sie nur gegen gewisse Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Deshalb wird weiterhin nach neuen Antibiotika geforscht.
Unerwarteterweise wurde nun gefunden, dass die erfin-dungsgemäss herstellbaren Verbindungen Antibiotika mit breitem Spektrum sind, die sowohl für tierische und Humantherapie und in unbeseelten Systemen nützlich sind.
Es ist darum ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, welche die grundlegende Kernstruktur des Thienamycins haben, die jedoch dadurch gekennzeichnet sind, dass sie N-acylierte Carboxylderivate davon sind. Diese Antibiotika sind aktiv gegen einen breiten Bereich von Pathogenen, für welche sowohl gram-positive Bakterien repräsentativ sind, wie S. aureus, B. subtilis und Strept. pyogenes, als auch gramnegative Bakterien, wie E. coli und Salmonella.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel nyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaralkylrest bedeuten.
Weitere bevorzugte N-Acylreste besitzen die folgende Formel
X
II
-C(CH2)„ZR4
wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R4 ein Wasserstoff -10 atom, eine Amino-, Mercapto- oder Hydroxylgruppe oder einen Alkylamino-,* Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio, Arylthio-, Alk-oxy-, Aryloxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest, n= 0,1,2,3 oder 4, und
15 Z ein Sauerstoff- Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine Carbonylgruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn Z ein Sauerstoffatom darstellt, R4 keine Mercapto- oder Hydroxylgruppe ist, wenn Z ein Schwefelatom darstellt, R4 keine Amino-oder Hydroxylgruppe ist, und wenn Z ein Stickstoffatom 20 darstellt R4 keine Mercaptogruppe ist.
Durch den angeführten Disclaimer werden solche Verbindungen ausgeklammert, deren Herstellung unmöglich war.
Ebenfalls sind die folgenden N-Acylreste der Formel
25
X
oh
0X~l
SCH2CH2NR1R2;
35
-COOK
in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem zur Einführung des Substituenten R geeigneten Diazoalkan oder, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, mit einem zur Einführung des Substituenten R geeigneten Alkohol zur Umsetzung bringt.
Die genannten neuen Verbindungen (II) werden in einfacher Weise nach dem folgenden Schema hergestellt:
Zuerst wird Thienamycin (I) N-acyliert unter Ausbildung des N-Acyl-Ausgangsproduktes (1 ), welches dann unter Ausbildung des gewünschten Produktes (II) erfindungsgemäss ver-estert wird:
-CCHR5R6
wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R5 ein Wasserstoff -30 atom, eine Amino-, Mercapto- oder Hydroxylgruppe oder einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Axyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroalkyl- oder Heteroaralkylrest und
R6 eine Amino-, Hydroxyl-, Azido-, Carbamoyl- oder Gu-anidinogruppe, einen Acyloxyrest, ein Halogenatom, eine Sulf-amino-, Tetrazolyl-, Sulfo- oder Carboxylgruppe, einen Carb-alkoxyrest, eine Phosphonogruppe oder einen Alkoxy- oder Arylthiorest bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht beide Reste R5 und R6 zugleich eine Hydroxyl-, Amino- oder Mercapto-40 grappe sein können, besonders bevorzugt.
Auch hier werden durch den Disclaimer Verbindungen ausgeschlossen, deren chemische Herstellung nicht möglich ist.
Ein weiterer bevorzugter N-Acrylrest besitzt die folgende Formel
45 O
rOH Th—NH2 -COOH
(I)
rOH Th—NR^2
Lcooh (1)
Th-
OH 'NR!R2 LCOOR
(II)
Darin haben alle Symbole die vorher angegebene Bedeutung. Diese Herstellung wird nachfolgend ausführlicher beschrieben. Dabei ist jedoch zu beachten, dass die beiden Stufen in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden können oder auch gleichzeitig.
Bevorzugte N-Acylreste weisen die nachstehende Formel auf.
x
-C-R3
wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R3 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alke-
-C (CH2)m-A-(CH2)n-Y
wobei m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5, A ein 50 Sauerstoffatom, NR' (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nie-deralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Schwefelatom oder eine einfache Bindung und Y einen der nachfolgenden Reste darstellen:
1) eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe der 55 allgemeinen Formeln
-N(R7)2 und -N (R7)3
wobei die Reste R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasser-60 stoffatom, N(R')2 (R' ist ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), einen Nieder-alkyl-oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoff atome 65 aufweisen, oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Cycloalkylanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, wobei zwei R7-Reste verknüpft sein und zusammen mit dem N-Atom,
632 508
an welches sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 6 Atomen bilden können;
2) eine Amidino- oder substituierte Amidinogruppe der allgemeinen Formel
-N=C-N(R)2 I
R8
wobei die Reste R8 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, N(R')2 (R' ist ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen), einen Nieder-alkyl-oder Nieder-alkoxyrestmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen (wenn der Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, beinhaltet der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome), oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylal-kylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, wobei zwei Reste R8 verknüpft sein und zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen bilden können;
3) eine Guanidino- oder substituierte Guanidinogruppe der allgemeinen Formel
15
-NH-C-N(R8)2 II
NR8
wobei R8 die bei 2) angegebene Bedeutung hat;
4) eine Guanyl- oder substituierte Guanylgruppe der allgemeinen Formel
-C=NR8 I
N(R8)2
wobei R8 die bei 2) angegebene Bedeutung hat; oder
5) einen stickstoffhaltigen, mono- oder bicyclischen hetero-cyclischen (aromatischen oder nicht-aromatischen) Rest mit 4 bis 10 Kern- bzw. Ringatomen, wobei das (die) Heteroatom(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) ist (sind). Beispiele derartiger Reste sind zum Beispiel:
n(r')2
—N
w
©
n-r'
-n
-C/ä-r' -O
A
-O -O-
/-\
-n o \ /
X3
Bevorzugt werden solche Verbindungen hergestellt, worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 einen Acylrest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellen
X II
-C-R3
in der R3 eine Benzyl-, p-Hydroxybenzyl-, 4-Amino-4-carboxy-butyl-, Methyl-, Cyanmethyl-, 2-Pentenyl-, n-Amyl-, n-Hep-10 tyl-, Äthyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, ß,ß-Diphe-nyläthyl-, Methyldiphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 2-Meth-oxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, D-4-Amino-4-carboxybutyl-, D-4-N-Benzoylamino-4-carb-oxy-n-butyl-, p-Aminobenzyl-, o-Aminobenzyl-, m-Ami-nobenzyl-, p-Dimethylaminobenzyl-, (3-Pyridyl)-methyl-, 2-Äthoxy-l-naphthyl-, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl-, 3-(2,6-20 Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl-, 3-Phenyl-4-isoxazo-lyl-, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl-, 4-Guanidi-nomethylphenyl-, 4-Guanidinomethylbenzyl-, 4-Guanidino-benzyl-, 4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophe-nyl-, o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Carbamoyl-methylbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Chlorbenz-yl-, p-Methoxy benzyl-, 1 -Naphthylmethyl-, 3-Isothiazolylme-thyl-, 4-Isothiazolylmethyl-, 5-Isothiazolylmethyl-, Guanylthio-methyl-, 4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl-, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl-, 1-Imidazolyl-methyl-, 2-Benzofuranylmethyl-, 2-Indolylmethyl-, 2-Phenylvi-nyl-, 2-Phenyläthinyl-, 1-Aminocyclohexyl-, 2- oder 3-Thienyl-aminomethyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-, Phenyl-, o-Methoxy-phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Aminomethyl-benzyl-, l-(5-Cyantriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-, Dichlor-methyl-, Dibrommethyl-, l-(3-Methylimidazolyl)-methyl-, 2-oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Carba-moylth:enyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl-, 2-oder 3 -(^ -Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Chlorthie-4o nyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-4 Carboxythienyl)-methyl-, 3-(l,2,5-Thiadiazolyl)-methyl-, 3-(4-Methoxy-l,2,5-thiadiazolyl)-methyl-, 2-Furylmethyl-, 2-(5-Ni-trofuryl)-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-ITiie-nylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, B enzamidinomethyl- oder Cy-45 clohexylamidinomethylgruppe bedeutet.
In weiteren erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist R1 ein Wasserstoff atom und R2 bedeutet einen Acylrest der Formel
50
X
-C(CH2)nZR4
wobei der Anteil -(CH2)nZR4 des Acylrests eine Allylthiome-thyl-, Phenylthiomethyl-, Butylmercaptomethyl-, a-Chlorcro-55 tylmercaptomethyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxy-butyl-, Phenoxybenzyl-, Diphenoxymethyl-, Dimethylmethoxy-methyl-, Dimethylbutoxymethyl-, Dimethylphenoxymethyl-, 4-Guanidinophenoxymethyl-, 4-Pyridylthiomethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl-, p-(Carb oxymethyl) -phe-60 nylthiomethyl-, 2-Thiazolylthiomethyl-, p-(Sulfo)-phenoxyme-thyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Pyrimidinyl-thiomethyl-, Phenäthylthiomethyl-, l-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl)-oxymethyl-, N-Methyl-4-pyridiniumthio-, Benzyl-oxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-, Amino-, Me-65 thylamino-, Dimethylamino-, Pyridiniummethyl-, Trimethylam-moniummethyl-, Cyanmethylthiomethyl-, Trifluormethylthio-methyl-, 4-Pyridyläthyl-, 4-Pyridylpropyl-, 4-Pyridylbutyl-, 3-Imidazolyläthyl-, 3-Imidazolylpropyl-, 3 -Imidazolylbutyl-,
632 508
1-Pyrroloäthyl-, 1-Pyrrolopropyl- oder 1-Pyrrolobutylgruppe darstellt.
Ebenfalls sind solche erfindungsgemäss herstellbare Ester bevorzugt, in welchen R1 Wasserstoff ist und R2 einen Acylrest der nachfolgenden Formel bedeutet
X
II
-CCHR5R6
wobei der Anteil -CHR5R6 des Acylrests eine a-Amino-benz-yl-, a-Amino-(2-thienyl)-methyl-, a-(Methylamino)-benzyl-, a-Aminomethylmercaptopropyl-, a-Amino-3- oder -4-chlor-benzyl-, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl-, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl-, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl-, D-(-)-a-Hydr-oxybenzyl-, a-Carboxybenzyl-, a-Amino-(3-thienyl)-methyl-, D-(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl-, a-Amino-(cyclo-hexyl)-methyl-, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl-, 2-Thienylcarboxy-methyl-, 3-Thienylcarboxymethyl-, 2-Furylcarboxymethyl-, 3-Furylcarboxymethyl-, a-Sulfaminobenzyl-, 3-ThienylsuIfa-minomethyl-, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl-, D-(-)-2-Thie-nylguanidinomethyl-, D-(-)-a-Guanidinobenzyl-, a-Guanylu-reidobenzyl-, a-Hydroxybenzyl-, a-Azidobenzyl-, a-Fluor-benzyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-aminomethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3 sulfadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Chlorthienyl)-aminome-thyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-aminomethyl-, 3-(l,2-Thia-zolyl)-hydroxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-,
2-Thiazolylaminomethyl-, 2-Thiazolylhydroxymethyl-, 2-Thia-zolylcarboxymethyl-, 2-Benzothienylcarboxymethyl-, 2-Benzothienylhydroxymethyl-, 2-Benzothienylcarboxymethyl-, a-Sulfobenzyl-, a-Phosphonobenzyl-, a-Diäthylphos-phono- oder a-Monoäthylphosphonogruppe darstellt.
In erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bedeuten vor allem R1 Wasserstoff und R2 einen der nachstehenden Reste:
O
NH
O
NH
-CCH2CH2NHC-CH3
O NH
II I
-CCH2CH2NHC-H
O NH
II I
-CCH2CH2NHC-NH2
o
II
-CCH2CH2N(CH3)2
o
II
-CCH2CH2N(CH3)3
O NH
II I
-CCH2CH2C-NH2
-cch2ch2ch2nhc-ch3 o
II ©
-cch2ch2ch2n(ch3)3
o
II
-cch2ch2ch2n(ch3)2
o
-CCH2S-C,
^nh
^NH,
o
20
~ 25
-cch2s-ch2-q
^nh
NSFH,
o
-cch2-o-ch2c
^nh
\
NH,
Das N-acylierte Ausgangsprodukt |1 oben] kann hergestellt werden, indem man Thienamycin (I) mit einem Acylierungsmit-30 tel behandelt, beispielsweise einem Acylhalogenid oder einem Acylanhydrid, wie einem aliphatischen, aromatischen, heterocy-clischen, araliphatischen oder heterocyclischen aliphatischen Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid. Andere Acylierungsmit-tel, die auch verwendet werden können, sind beispielsweise ge-35 mischte Carbonsäureanhydride und insbesondere Niedrigalkyl-ester von gemischten Carboxyl-Carbonsäureanhydriden; auch Carboxylsäuren in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1,3-Di-cyclohexylcarbodiimid, und ein aktivierter Ester von Carboxylsäuren, wie p-Nitrophenylester, sind geeignet. 40 Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa — 20 bis etwa 100 °C durchgeführt werden, aber vorzugsweise wendet man Temperaturen in Bereich von — 8 °C bis 25 °C an. Jedes Lösungsmittel, in dem die Reaktanten löslich sind und das im wesentlichen inert ist, kann verwendet werden, « beispielsweise polare Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole und polare organische Lösungsmittel, im allgemeinen solche, wie Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphoramid (HMPA), Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Acetoni-tril, heterocyclische Amine, wie Pyridin, Äthylacetat, wässrige so Mischungen der vorgenannten, sowie auch halogenierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Chloroform. Die Umsetzung wird gewöhnlich eine Zeitlang durchgeführt, die im Bereich von etwa 5 Minuten bis zu einem Maximum von 3 Stunden dauert, aber im allgemeinen reicht eine Reaktionszeit von etwa 55 0,5 bis etwa 1 Stunde aus. Die folgende Gleichung beschreibt dieses Verfahren unter Verwendung eines Carbonsäurehaloge-nids ; es ist jedoch selbstverständlich, dass man durch Verwendung eines Carbonsäureanhydrids oder eines anderen funktionellen äquivalenten Acylierungsmittels gleiche Produkte erhal-60 ten kann:
SCH2CH2NH?
COOK
Acylhalogenid
OH
CHjjCH^K1 s} COOK
632 508
Im allgemeinen, wenn bei der oben beschriebenen Acylie-rungsreaktion zur Herstellung der Ausgangsprodukte ein Säure-halogenid (geeignete Halogenide sind Chloride, Jodide oder Bromide) oder ein Säureanhydrid verwendet wird, kann die Umsetzung in Wasser oder einer wässrigen Mischung eines polaren organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Dioxan, THF, DMF, Acetonitril und dergleichen in Gegenwart eines geeigneten basichen Akzeptors, wie NaHC03, MgO, NaOH, K2HP04 und dergleichen vorgenommen werden.
Beim Durchführen der hier beschriebenen Umsetzung ist es im allgemeinen nicht notwendig, die 2-Carboxygruppe oder die 1 '-Hydroxygruppe zu schützen ; in den Fällen, in denen das Acylierungsmittel ausserordentlich wasserempfindlich ist, ist es manchmal vorteilhaft, die Acylierung in einem nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem vorzunehmen. Triorganosilyl (oder Zinn)-Derivate des Thienamycins ergeben schnell die Tris-Triorgano-silylderivate, beispielsweise Tris-Trimethylsilylthienamycin Th(TMS)3:
Th
OTMS -NHTMS LCOOTMS
Diese Derivate, die leicht löslich in organischen Lösungsmitteln sind, können auf einfache Weise hergestellt werden, indem man Thienamycin mit einem Überschuss an Hexamethyldi-silazan und einer stöchiometrischen Menge von Trimethylchlor-silan bei 25 °C unter kräftigem Rühren unter einer N2-Atmosphäre umsetzt. Das dabei entstehende NH4C1 wird gewöhnlich durch Zentrifugieren entfernt und das Lösungsmittel kann durch Verdampfen entfernt werden, wobei man das gewünschte Silylderivat erhält.
Bei einer allgemeinen Darstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (II oben) kann der Rest, wie er durch -COOR gekennzeichnet ist, alle solche Reste bedeuten, wie sie als pharmazeutisch annehmbare Ester wirksam sind.
Geeignete Reste (R) können übliche Schutz- oder Carboxylblockierungsgruppen einschliessen. Der Ausdruck «Blockierungsgruppe», wie er hier verwendet wird, wird in gleicher Weise verwendet wie gemäss US-PS 3 697 515.
Allgemeiner gesagt sind erfindungsgemäss herstellbare, pharmazeutisch annehmbare Carboxylderivate solche, die erfindungsgemäss erhalten werden, indem man das N-acylierte Thienamycin (1) entsprechend verestert, wobei man die neuen Verbindungen II erhält, welche für die Umwandlung in die N-Acyl-thienamycine (1) bio-labil sind, die auch als Antibiotika aktiv sind, oder zum Thienamycin selbst.
Wie schon weiter oben definiert, bedeutet R u.a. mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und zwar geradlinig oder verzweigt, wie Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Pentyl, Decyl und dergleichen. R hat vorzugsweise die folgende Bedeutung: Carbonylmethyl, einschliesslich Phenacyl, p-Bromphenacyl, p-tert.-Butylphenacyl, Acetoxyacetylmethyl, Pivaloxyacetylmethyl, Carboxymethyl und dessen Alkyl- und Arylester, a-Carboxy-a-isopropyl; Aminoalkyl einschliesslich 2-Methylaminoäthyl, 2-Diäthylami-noäthyl, 2-Acetamidoäthyl, Phthalimidomethyl, Bernsteinsäu-reimidomethyl ; Alkoxyalkyl, worin der Alkoxyteil 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome hat und verzweigt, geradkettig oder cyclisch sein kann, und worin der Alkyl-Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, Decyloxymethyl, Äthoxypropyl, Decyloxy-pentyl, Cyclohexyloxymethyl und dergleichen; Alkanoyloxyal-kyl, worin der Alkanoyloxyteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxyäthyl, Propionyloxyäthyl, Acetoxypropyl und dergleichen. Halogenalkyl, worin Halogen Chlor, Brom, Fluor oder Jod ist und der Alkylteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis
6 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthyl, Tri-fluoräthyl, 2-Brompropyl, Dijodomethyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl und dergleichen; Alkenyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das entweder geradkettig oder verzweigt ist, bei-5 spielsweise Allyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 4-Butenyl, 4-Pente-nyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-3-butenyl, Methallyl, 1,4-Cyclohexadien-l-yl-methyl und dergleichen; Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, das entweder geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise 3-Pentinyl, Propargyl, Äthinyl, 3-Bu-iotin-1-yl und dergleichen; Alkanoyl, das entweder geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Pivaloyl, Acetyl, Propionyl und dergleichen ; Aralkyl oder Hete-roalkyl, worin das Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, und He-tero bedeutet, dass 1 bis 4 Heteroatome vorhanden sind, ausge-15 wählt aus der Gruppe bestehend aus O, S oder N, wie Benzyl, Benzhydryl und substituiertes Benzyl, Benzhydryl, beispielsweise Benzyl oder Benzhydryl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, wie Benzyl, Phenoxy, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalk-anoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy, Hydr-20 oxy, Nitro, blockiertes Carboxy oder Kombinationen davon, beispielsweise p-Chlorbenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,5-Dinitroben-zyl, p-Methoxybenzyl, m-Benzoylbenzyl, p-tert.-Butylbenzyl, m-Phenoxybenzyl, p-Benzoylbenzyl, p-Nitrobenzyl, 3,5-Di-chlor-4-hydroxybenzyl, p-Methoxycarbonylbenzyl, p-Methoxy-25 benzhydryl, p-Carboxybenzyl, wobei das letztere entweder als freie Säure, als Ester oder als Natriumsalz vorliegt, 2,4,6-Trime-thylbenzyl, p-Pivaloyloxybenzyl, p-tert.-Butoxycarbonylbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Benzoyloxybenzyl, p-Acetoxybenzyl, p-2-Äthylhexanoylbenzoyl, p-Äthoxycarbonylbenzyi, p-Benzoyl-30 thiobenzyl, p-Benzamidobenzyl, o-Pivaloyloxybenzyl, m-Piva-loyloxybenzyl, p-Isopropoxybenzyl, p-tert.-Butoxybenzyl sowie auch die cyclischen Analoge davon, 2,2-Dimethyl-5-cumaran-methyl, 5-Indanylmethyl, p-Trimethylsilylbenzyl, 3,5-Bis-t-bu-toxy-4-hydroxybenzyl ; 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl, 35 3-tert.-Butyl-5-isothiazolmethyl, 6-Pivaloyloxy-3-pyridazinyl-äthyl, 5-Phenylthio-l-tetrazolylmethyI oder dergleichen (wobei der Ausdruck Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy in diesem Zusammenhang eine Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet); oderPhthalidyl; oder Phenyläthyl, 2-(p-Methylphenyl)-40 äthyl und die Arylthioalkylanaloge, Aryloxyalkyl, worin Aryl vorzugsweise ein Phenylring ist mit 0 bis 3 Substituenten, vorzugsweise 0 oder 1 Substituenten in der ortho- oder para-Stel-lung und das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise (4-Methoxy)-phenoxymethyl, Phenoxymethyl, (4-Chlor)-phen-45 oxymethyl, (4-Nitro)-phenoxymethyl,
(4-Benzyloxy)-phenoxymethyl, (4-Methyl)-phenoxymethyl, (2-Methoxy)-phenoxymethyl, (l-Phenoxy)-äthyl, (4-Amino)-phenoxymethyl, (4-Methoxy)-phenylthiomethyl, (4-Chlor)-phenylthiomethyl, Phenylthioäthyl; Aryl, worin Aryl Phenyl, so 5-Indanyl oder substituiertes Phenyl mit 0 bis 3 Substituenten, vorzugsweise 0 bis 1 Substituenten in der ortho- oder paraStellung bedeutet, beispielsweise (4-Methyl)-phenyl, (4-Hydr-oxy)-phenyl, (4-tert.-Butyl)-phenyl, p-Nitrophenyl, 3,5-Dini-trophenyl oder p-Carboxyphenyl, wobei das letztere entweder 55 als freie Säure oder als Natriumsalz vorliegt; Aralkenyl, worin Aryl Phenyl oder Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, wie 3-Phenyl-2-propenyl; Aralkoxyalkyl, worin Aralkoxy Benzyloxy ist und das Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, wie Benzyloxymethyl, (4-Nitro)-benzyloxymethyl, (4-Chlor)-60 benzyloxymethyl ; Alkylthioalkyl, worin der Alkylthioteil 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome hat, das aber verzweigt, geradkettig oder cyclisch sein kann und der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Methylthioäthyl, Äthylthio-äthyl, Cyclohexylthiomethyl, Decylthiobutyl, Methylthiopropyl, 65 Isopropylthioäthyl, Methylthiobutyl und dergleichen.
Alkoxycarbonyloxymethyl, Dialkylaminoacetoxymethyl und Alkanoylamidomethyl, worin die Alkylgruppen der letzten
632 508
drei erwähnten Reste jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen.
Besonders bevorzugte Ester sind solche, in denen Aralkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkyl oder Alkenyl ist.
Die am meisten bevorzugten neuen Verbindungen sind solche, bei denen (in Bezug auf die Struktur II, oben) R die folgende Bedeutung hat: Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, wie Methallyl,
3-Methylbutenyl, 3-Butenyl und dergleichen; Methylthioäthyl, Benzyl und substituiertes Benzyl, wie p-tert.-Butylbenzyl, m-Phenoxybenzyl, p-Pivaloyloxybenzyl, p-Nitrobenzyl und dergleichen; Pivaloyloxymethyl, 3-Phthalidyl, Acetoxymethyl, Pro-pionyloxymethyl, Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Allyl,
4-Pentenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Phenacyl, Acet-oxyacetylmethyl, Pivaloylacetylmethyl, Methoxymethyl, p-Acetoxybenzyl, p-Pivaloyloxybenzyl, p-Isopropoxybenzyl,
5-Indan-ylmethyl, 5-Indanyl, Benzyloxymethyl, Äthylthioäthyl, Methylthiopropyl, Methoxycarbonyloxymethyl, Äthoxycarbo-nyloxymethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, Crotonlacton-3-yl und Acetamidomethyl.
Die bevorzugten N-Blockierungsgruppen für die Ausgangsverbindungen _1 sind: Carbobenzyloxy, ringsubstituiertes Carbobenzyloxy, wie o- und p-Nitrocarbobenzyloxy, p-Meth-oxycarbobenzyloxy, Chloracetyl, Bromacetyl, Phenylacetyl, t-Butoxycarbonyl, Trifluoracetyl, Bromäthoxycarbonyl, 9-Fluo-renylmethoxycarbonyl, Dichloracetyl, o-Nitrophenylsulfenyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Brom-tert.-butoxycarbonyl, Phenoxyacetyl; nicht-acylierte Schutzgruppen, wie Alkylidene, beispielsweise Benzyliden und Salicyliden sind gleichfalls von Interesse.
Wie vorher festgestellt, werden die neuen Verbindungen (II, oben) nach dem folgenden Schema erfindungsgemäss hergestellt:
mittels wie Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur und Reaktionszeiten von 15 Minuten bis 18 Stunden schliessen ein CHC13, CH3CN, CH2C12 und derglei-5 chen.
Die vorher beschriebenen Verfahren für die Veresterung sind bei den verwandten bicyclischen ß-Lactamantibiotika und allgemein bei organischen Synthesen bekannt und es soll hier festgestellt werden, dass keine besonderen kritischen Bedingun-lo gen hinsichtlich der Reaktionsparameter bei der Herstellung der neuen N-acylierten Carboxylderivate (II) erforderlich sind.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können zur Herstellung von anderen Thienamycinderivaten 3 und 4, die als Antibiotika geeignet sind verwendet werden:
15
OR
sch2ch2nh2
COOH
25
OR
A
i 2 SCH2CH2KR R
COOR
30
Th-
OH
■NRJR2 COOH
-> Th
OH
-NR*R2 COOR
(II)
35
worin bedeuten: R3 einen Äther (R3 ist R oder wird durch Acyl-reste R1 und R2 definiert, worin die Carbonylgruppe O X
worin alle Symbole die vorher angegebene Bedeutung haben.
Im allgemeinen wird der Übergang (1 —>11) nach bekannten Verfahrensweisen vorgenommen. Solche Verfahren schliessen ein:
1.) Umsetzung von 1_ mit einem Diazoalkan wie Diazome-than, Phenyldiazomethan, Diphenyldiazomethan und dergleichen in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Äthylacetat, Acetoni-tril und dergleichen, bei Temperaturen zwischen 0 °C und Rückfluss für eine Zeitdauer von wenigen Minuten bis 2 Stunden.
2.) Umsetzung von 1^ mit einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Benzylalkohol und dergleichen. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden in Gegenwart eines Kondensations-
-C- oder, allgemeiner gesagt, -C-, fortgelassen ist) oder eine Estergruppe (R3 wird definiert durch die Acylreste R1 und R2) 40 (siehe die vorher angegebene Definition von R1, R2 und R in Bezug auf die neuen Verbindungen II. Alle anderen Symbole sind vorher angegeben. Die Verbindungen 3 sind unter anderem vollständig im US-Patent Nr. 4 181733 beschrieben. In dieser Veröffentlichung ist die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss 45 hergestellten Verbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3 belegt. Die Verbindungen 4 sind vollständig im US Patent Nr. 4 226 870 beschrieben. Auch dieses Patent wird vollständig für Offenbarungszwecke hier einbezogen, weil sie die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen 50 zur Herstellung von 4 beschreibt.
Die Verbindungen 3 und 4 können in einfacher Weise aus II nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
55
SCH2CH2NR1R2
COOR
II
60
4
<"NJ
Entblockung
3
worin R1 Wasserstoff bedeutet. Wenn die Herstellung von Verbindungen der Formel 3 erwünscht ist, wird zum Beispiel eine der obengenannten Carboxylblockierungs- oder -schutzgruppen ausgewählt und R1 und R2 können aus einfach entfernbaren N-Blockierungs- oder -schutzgruppen, wie Carbobenzyloxy, ringsubstituiertes Carbobenzyloxy, wie o- und p-Nitrocarbo-benzyloxy, p-Methoxycarbobenzyloxy, Chloracetyl, Bromacetyl, Phenylacetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Trifluoracetyl, Bromäthoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, Dichloracetyl, o-Nitrophenylsulfenyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Bromes tert.-butoxycarbonyl oder Phenoxyacetyl augewählt werden. Nicht-acylierte Schutzgruppen, wie Triniedrigalkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl sind auch von Interesse. In diesem Zusammenhang schliessen bevorzugte
632 508 10
Carboxylblockierungsgruppen R solche Untergruppen ein, die kenes Produkt hergestellt werden, damit sie dann mit Wasser vorher definiert wurden, wie Aralkyl, Halogenalkyl, Alkanoyl- oder einem anderen geeigneten Trägermaterial vor ihrer Ver-oxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkyl, oder Aral- wendung angemacht werden können. Solche flüssigen Zuberei-koxyalkyl. Beispielsweise schliessen geeignete R-«Blockie- tungen können übliche Additive, wie Suspensionsmittel, bei-
rungsgruppen» ein Benzyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl, Methoxy- 5 spielsweise Sorbose, Sirup, Methylcellulose, Glukose/Zuckersi-methyl oder Trichloräthyl. Diese Blockierungsgruppen werden rup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, bevorzugt, weil sie im allgemeinen als leicht entfernbare Blok- Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare öle enthalten, bei-kierungsgruppen bei den Cephalosporinen und Penicillinen be- spielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Diester, Pro-kannt sind. pylenglykol oder Äthylalkohol enthalten ; Konservierungsmit-
Die Entblockierung 4-»3 wird vorzugsweise in einer einzigenio tel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Stufe nach bekannten Verfahren durchgeführt; es ist jedoch Sorbinsäure. Suppositorien enthalten die üblichen hierfür geeig-häufig in Abhängigkeit von der Identität von RVR2 und R wün- neten Substanzen, beispielsweise Kakaobutter oder andere Gly-schenswert, die Entblockung in getrennten Stufen vorzuneh- ceride.
men. Das am meisten bevorzugte Entblockungsverfahren ist die Zusammensetzungen für Injektionen können in Einzeldo-Hydrierung, bei welcher die zu entblockende Verbindung in is sierungen in Form von Ampullen hergestellt werden oder in einem Lösungsmittel, wie einem Niedrigalkanol, in Gegenwart Behältern mit zugesetzten Konservierungsmitteln für Mehrfacheines Hydrierungskatalysators, wie Pt, Pd oder Oxiden davon, dosierungen. Die Zusammensetzungen können in Form von Su-hydriert wird. spensionen, Lösungen oder Emulsionen in öl oder wässrigen
Im allgemeinen werden die Verbindungen 3 und 4 nach einer Trägermaterialien und sie können Formulierungsmittel, wie Su-Vielzahl von bekannten Veresterungs- oder Verätherungsver- ;o spensionsmittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel fahren (II—>4 ) an der sekundären Alkoholgruppe des Thienamy- enthalten. Alternativ können die aktiven Bestandteile in Form eins in seiner geschützten Form II hergestellt. von Pulver vorliegen, damit sie mit einem geeigneten Trägerma-
Die neuen Verbindungen sind neue wertvolle Antibiotika, die terial, beispielsweise sterilem, keimfreien Wasser vor der Anaktiv sind gegen verschiedene gram-positive und gram-negative wendung angemacht werden können.
Bakterien und die deshalb in der Human- und Veterinärmedizin 25 Die Zusammensetzungen können auch in geeigneten For-Verwendung finden. Die genannten Verbindungen können des- men für die Absorption zubereitet werden durch die Schleimhalb als antibakterielle Arzneimittel für die Behandlung von häute der Nase und das Hals- und Bronchialgewebe und sie Infektionen verwendet werden, die durch gram-positive und können in einfacher Weise auch in Form von pulvrigen oder gram-negative Bakterien verursacht werden, beispielsweise ge- flüssigen Sprays für Inhalationen zubereitet werden oder in gen Staphylococcus aureus, Escherischia coli, Klebsiella pneu- 30 Form von Pastillen oder Zubereitungen für Halspinselung. Für moniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und die medizinische Anwendung an den Augen oder Ohren können Basterium proteus. Die beschriebenen Bakterizide können wei- die Zubereitungen als besondere Kapseln in flüssiger oder halb-terhin verwendet werden als Additive für Futtermittel und zum flüssiger Form vorliegen oder sie können als Tropfen und der-Konservieren von Nahrungsmitteln und als Desinfektionsmittel, gleichen verwendet werden. Für topische Anwendungen kann Sie können beispielsweise in wässrigen Zusammensetzungen in 35 man hydrophobe oder hydrophile Basen als Salben, Cremes, Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 Teile des Antibio- Lotionen, Salbungsmittel oder Pulver formulieren.
tikums pro Million Teile Lösung verwendet werden, um das Ausser einem Trägermaterial können diese Zusammenset-
Wachstum von schädlichen Bakterien auf medizinischen und zungen auch weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemit-dentaltechnischen Ausrüstungen zu zerstören oder zu inhibieren tel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Su-und auch als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, bei- 40 spensionsmittel, Viskositätsmittel oder Geschmacksstoffe und spielsweise bei auf Wasser aufgebauten Anstrichmitteln, beim dergleichen enthalten. Darüberhinaus können in den Zusam-Weisswasser von Papiermühlen, um das Wachstum von schädli- mensetzungen auch andere aktive Bestandteile vorhanden sein, chen Bakterien zu inhibieren. um ein breiteres Spektrum der antibiotischen Aktivität zu be-
Die genannten Produkte können allein verwendet werden wirken.
oder in Kombination mit aktiven Bestandteilen in einer Vielzahl 45 Für die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen von pharmazeutischen Zubereitungen. Diese Antibiotika und beispielsweise als innerhalb der Brust einlegbare Zubereitungen ihre entsprechenden Salze können in Form von Kapseln oder als mit einer entweder schnellen oder langsamen Abgabewirkung Tabletten, als Pulver oder als flüssige Lösungen oder als Su- formuliert werden.
spensionen und Elixiere verwendet werden. Sie können oral, Die zu verabreichenden Dosierungen hängen zu einem er intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. so heblichen Teil von dem Zustand des behandelten Patienten ab
Solche pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen und von dem Gewicht des Patienten, der Verabreichungsroute können in aus dem Stand der Technik bekannter Weise herge- und der Häufigkeit der Verabreichung, wobei die parenterale stellt werden. Route für allgemeine Infektionen bevorzugt wird und die orale
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer sol- Route für Infektionen der Eingeweide. Im allgemeinen enthält chen Form zubereitet, dass sie im Magen-Darm-Kanal absor- ss eine tägliche orale Dosierung etwa 15 bis etwa 600 mg aktiven biert werden. Tabletten und Kapseln für eine orale Verabrei- Bestandteil pro kg Körpergewicht des Patienten bei einer oder chung können in Einzeldosierungsform vorliegen und können mehreren Verabreichungen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche übliche Excipientien, wie Bindemittel, enthalten, beispielsweise Dosierung für Erwachsene liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbose, Traganth oder Po- mg an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht, lyvinylpyrrolidon ; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, fio Die vorliegenden Zusammensetzungen können in verschie-Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbose oder Gylcerin ; Schmier- denen Einzeldosierungsformen verabreicht werden, beispiels-mittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylen- weise in festen oder in flüssigen oral aufnehmbaren Dosierungs-glykol, Siliciumdioxid ; Zerfallmittel, beispielsweise Kartoffel- formen. Die Zusammensetzungen pro Einzeldosierung, ob sie stärke oder geeignete Befeuchtungsmittel, wie Natriumlauryl- flüssig oder fest ist, soll etwa 0,1 % bis 99% an aktivem Material sulfat. Die Tabletten können in bekannter Weise beschichtet 65 enthalten, wobei der bevorzugte Bereich zwischen etwa 10 und werden. Orale flüssige Präparationen können in Form von wäss- 60% liegt. Die Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen rigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Siru- etwa 15 mg bis etwa 1500 mg an aktivem Bestandteil; im allge-pen, Elixieren und dergleichen vorliegen oder können als trok- meinen ist es jedoch bevorzugt, eine Dosierungsmenge im Be-
11
632 508
reich von etwa 250 bis 1000 mg zu verwenden. Bei einer parenteralen Verabreichung ist die Einzeldosierung im allgemeinen die reine Verbindung in einer leicht angesäuerten wässrigen sterilen Lösung oder in Form eines löslichen Pulvers, das zum Auflösen bestimmt ist.
Die nachstehenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern; sie sind jedoch nicht im einschränkenden Sinne aufzufassen. Die erfindungsgemässen herstellbaren Verbindungen werden durch die vorgenannte allgemeine Formel
Th
OH NRXR2 LCOOR
deren 3 funktionelle Reste vorstehend definiert wurden, dargestellt.
Beispiel 1
Herstellung von N-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-thienamy-cinbenzhy dry lester
23,5 mg Thienamycin in 5 ml Wasser werden nacheinander mit 4 ml Dioxan, 62 mg Natriumbicarbonat und danach bei 0 °C unter Rühren portionsweise mit 4 Äquivalenten Chlorameisen-säure-p-methoxybenzylester während 4 Min. versetzt. Nach insgesamt 10 Minuten langer Umsetzung stellt man den pH-Wert des Gemisches mit 1 m H3P04 auf 7,0 ein und extrahiert das Gemisch dreimal mit Äther. Die Elektrophorese des wässrigen Anteils (0,05 m wässriger Phosphatpuffer vom pH 7,50 V/cm, 20 Min.) ergibt eine 50%ige Umwandlung zu N-(p-Methoxy-benzyloxycarbonyl)-thienamycin.
Man stellt die wässrige Lösung bei 0 °C mit 1 m H3P04 auf einen pH-Wert von 2,2 ein und extrahiert sie dreimal mit Äthyl-acetat. Der Extrakt wird mit 50 mg Diphenyldiazomethan versetzt und eingedampft. Man nimmt den Rückstand in CH3CN auf und fügt weiteres Diphenyldiazomethan bis zur bleibenden Purpurfarbe hinzu. Nach 30 Min. dampft man die Lösung ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel unter Elution mit CHC13/Äthylacetat (1:2). Dabei erhält man 10 mg der reinen gewünschten Verbindung; Rf 0,25 ; IR (jx, Film); 3,0, NH; 5,63, ß-Lactam; 5,85,5,89, Ester und Urethan; NMR (6, CDC13): 1,23 (s, OH); 1,30 (d, J = 6 Hz, CH3CH); 2,6 bis 3,6 (m, CH2); 3,78 (s, OMe); 5,02 (s, OCH2) ; 3,8 bis 4,4 (m, ß-Lactam CH); 6,9 und 7,35 (AB Quartett, J = 9 Hz, C6H4), 7,3 s, CHPh2 (Ph = Phenyl).
Beispiel 2
Herstellung von N-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-benzylester
STUFE A: N-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-Na-triumsalz
43 mg Thienamycin werden bei 0 °C mit 10 ml eines Tetra-hydrofuran/Wasser-Gemisches (1:1) versetzt. Man versetzt die erhaltene Mischung unter raschem Rühren mit 102 mg (10 Äquivalenten) Natriumbicarbonat und anschliessend innerhalb von 2 Minuten tropfenweise unter Rühren mit 4 Äquivalenten Chlorameisensäure-o-nitrobenzylester. Nach 30 Min. stellt man den pH-Wert mit 25 %iger wässriger Phosphorsäure auf 7 ein und extrahiert die Lösung dreimal mit Äther. Die wässrige Schicht wird bei 25 °C im Vakuum eingedampft und danach bei 0 °C auf einen pH-Wert von 2,2 eingestellt. Dann fügt man festes Natriumchlorid hinzu und extrahiert die kalte, saure Lösung dreimal mit kaltem Äthylacetat. Die Extrakte werden vereinigt, rasch mit kalter Natriumchloridlösung rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 10 ml Wasser, dem 1,75 Äquivalente festes Natriumbicarbonat einverleibt wurden, rückextrahiert. Der Extrakt wird bei 25 °C im Vakuum gefriergetrocknet; dabei erhält man die gewünschte Verbindung.
5 STUFE B : N-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-benzylester
Das Produkt von Stufe A in 7,5 ml Äthylacetat (aus der pH 2,2-Extraktion) wird während 2,3 Std. bei 4 °C mit überschüssigem Phenyldiazomethan (4 ml einer Lösung mit einem Gehalt io von 20 mg/ml Äther) umgesetzt. Dann dampft man das Gemisch bei 20 °C unter vermindertem Druck zu einem nassen Rückstand ein. Die gewünschte Verbindung wird durch Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Äthylacetat/Äther (9:1) isoliert; man erhält 17,5 mg N-(o-Nitrobenzyloxycarbo-i5 nyl)-thienamycin-benzylester.
Beispiel 3
Herstellung von N-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-p-methoxybenzylester 20 Man versetzt 70 mg N-(o-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thien-amycin in 8 ml Äthylacetat bei 4 °C mit 4 ml p-Methoxyphenyl-diazomethan (9 mg/ml Acetonitril). Das Gemisch wird 90 Min. bei 4 °C gerührt und anschliessend bei 20 °C unter vermindertem Druck zu einer nassen Paste eingedampft. Die gewünschte 25 Verbindung (42 mg) wird durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Äthylacetat/Äther (9:1) isoliert.
Beispiel 4
Herstellung von N-Bromacetyl-thienamycin-methyl- und 30 -benzylester
STUFE A: N-Bromacetyl-thienamycin
Eine gekühlte Lösung von 28,8 mg Thienamycin und 0,3 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 8 ml Dioxan wird wäh-35 rend 20 Min. unter Rühren mit einer Lösung von 0,25 g Brom-essigsäureanhydrid in 2 ml Dioxan versetzt. Der pH-Wert wird bei 8,0 gehalten. Man rührt das Gemisch dann weitere 5 Min., überschichtet es mit 10 ml Äther und stellt den pH-Wert mit 8%iger Phosphorsäure auf 7 ein. Die Ätherschicht wird abge-40 trennt und die wässrige Schicht noch zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck bis auf 0,5 ml eingedampft, mit 2 ml Wasser verdünnt und auf eine 50 ml XAD-2-Harz enthaltende Säule aufgegeben. Man eluiert die Säule mit Wasser, verwirft die ersten 80 ml und fängt die 45 nächsten 100 ml auf. Dann ändert man das Lösungsmittel in 10%iges Tetrahydrofuran und fängt weitere 100 ml auf. Die vereinigten Eluate werden auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, unter vermindertem Druck auf 5 ml eingedampft und gefriergetrocknet. Dabei erhält man das Natriumsalz von N-Bromacetyl-50 thienamycin (Ausbeute 60%) ; UV lmax 302 m[x.
STUFE B: N-Bromacetyl-thienamycin-methyl- und -benzylester
Eine wässrige Lösung des Natriumsalzes wird bei 0 °C mit 55 Äthylacetat überschichtet und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Dann trennt man die Äthylacetatphase ab und extrahiert die wässrige Phase nochmals mit Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und danach mit einer Diazomethanlösung versetzt. Der nach 60 der Lösungsmittelabdampfung erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelplatte chromatographiert; Rf = 0,11 in Äthylace-tat/Chloroform (2:1); Fp. = 118 bis 120 °C. Das Massenspektrum zeigt M+ bei m/e 406 sowie ausgeprägte Fragmente bei m/e 362, 320,183 und 164.
65 Der entsprechende Benzylester wird in analoger Weise aus Phenyldiazomethan hergestellt; Fp. = 142 bis 143 °C; IR: 5,65 |A, 5,89 n und 6,l|x. Massenspektrum M+ m/e 482, auch m/e 438,396,316,259 und 164.
632 508
12
Beispiel 5
Herstellung von N-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylester
Eine Lösung von 115 mg Thienamycin in 2 ml Wasser und 2 ml Dioxan wird unter Eisbadkühlung mit 1 n H2S04 bis zum pH-Wert 5 titriert. Dann versetzt man die Thienamycinlösung innerhalb von 2 Minuten unter raschem Rühren mit einer Lösung von 0,8 mMol Phenyldiazomethan in 2 ml Dioxan. Der pH-Wert wird mit Hilfe einer automatischen Titriervorrichtung bei 5 bis 5,5 gehalten. Anschliessend setzt man eine Lösung von 100 mg NaHC03 in 2 ml Wasser zu und stellt den pH-Wert mit 1 n NaOH auf 8,2 ein. Hierauf wird während 2 Minuten eine Lösung von 300 mg p-Nitrocarbobenzyloxychlorid in 2 ml Dioxan zugesetzt, wobei der pH-Wert bei 8,2 gehalten wird. Nach weiteren 10 Minuten giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat ein. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 7,62 X 20,32 cm (3 X 8 in) grossen 1000 [X-Kieselgelplatten, welche man mit Äthylacetat/Chloroform (1:1) entwickelt. Die Banden (Streifen) bei 1,5 bis 3,0 cm werden mit Äthylacetat eluiert. Beim Abdampfen des Äthylacetats erhält man den kristallinen N-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylester (Ausbeute 30 mg) vom Fp. 165 bis 170 °C; Dünnschichtchromatographie Äthylacetat/Chloroform (1:1) Rf 0,16 ; UV Xmax Äthylacetat 270 m[iE% = 174, ^ = 294mjiE% = 146,Xmax319 m|i E% = 174; IR 5,65 [x (Lactam).
Beispiel 6
A. Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin und N-Benzyloxycarbonylbenzylcarbonsäureanhydrid
ÏÏL
-o
•oh ho ng-o-ch,
•coor
e = -c-0-ch2 0
Eine Lösung von 16,6 mg Thienamycin in 4 ml 0,05 m pH 7-Phosphatpuff er und 2 ml Dioxan, welche sich in einem mit Rührer, Thermometer, pH-Elektrode und dem Zufuhrleitungsende einer automatischen Titriervorrichtung ausgestatteten Dreihalskolben befindet, wird in einem CH3OH/Eis-Bad auf — 8 °C abgekühlt. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von 0,2n Natriumhydroxid in 50%igem wässrigem Dioxan auf 8,2
ein und fügt eine Lösung von 0,015 ml Carbobenzyloxychlorid in 2 ml Chloroform hinzu. Dann rührt man das Gemisch 10 Min. bei — 6 °C (pH 8,2), überschichtet es mit Äther und stellt den pH-Wert mit In Salzsäure auf 7 ein. Hierauf trennt man die 5 Schichten durch Zentrifugieren und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Äther. Danach wird die wässrige Phase mit Äthylacetat überschichtet und angesäuert (bis zum pH 2). Das Äthylacetat wird abgetrennt und die wässrige Schicht neuerlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte io werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man rührt das Filtrat mit Wasser und stellt es mit verdünnter Natriumbicarbonatlö-sung auf einen pH-Wert von 7 ein. Dann wird die wässrige Phase abgetrennt und gefriergetrocknet. Man erhält 10 mg is (46%) des Natriumsalzes von N-Benzyloxycarbonyl-thienamy-cin. Das UV-Spektrum [Xmax 303 mji, E% 147 (e = 6290)] ergibt einen Reinheitsgrad von etwa 80%. Eine 20-minütige Elektrophorese bei 50 V/cm und einem pH-Wert von 7 und anschliessende Bioautographie an S. aureus ergibt eine Hemm-20 zone bei +2,5 cm.
Die Ätherextrakte des Reaktionsgemisches enthalten die gewünschte Verbindung N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylcarbonsäureanhydrid; UV Xmax 335 mjx.
25 B. Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-thienymycin-benzyl-ester
Das N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin (Teil 1) in Äthylacetat wird dem Verfahren von Teil 1 unterworfen, ausser dass man der getrockneten Äthylacetatlösung aus der pH 2-Extrak-30 tion die äquivalente Menge Phenyldiazomethan zusetzt und die Lösung 2 Std. bei 4 °C stehen lässt. Beim Eindampfen zur Trok-kene erhält man den rohen N-Benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylester, welcher durch Dünnscfüchtchromatographie mit Hilfe von Äthylacetat/Chloroform (3:1) isoliert wird. (Rf - 0,24). Der Ester kristallisiert aus Äther aus ; IR 5,63 |x (Lac-tam-Carbonyl) ; Schulter 5,8 [x (Ester) ; 5,88 [x (Urethan-Carbonyl); UV, Dioxan, Xraax 318 m|x, E% (e = 10900); m/e M+ 496.
40 Beispiel 7
Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen sowie in der Beschreibung erläuterten Methoden erhält man folgende neue Verbindungen:
45
50
SCH2CH2R1R2 COXR
Verbindung X R
1.)
O -CH
OCH,
R1 R2
H -C-CH*=CH2 II
o
2.)
O -CH2CH2N(CH3)2
H -C-H II
o
3.) O -CH2-0-C-CH3
II
o
H -C-0-CH3 II
o
(Fortsetzung)
13
4.) O -CH2-S-C-C(CH3)3H H -C-CH2N(CH3)3
6.)
632 508
5.) O -CH2-N-C-CH3
I II
H O
O
H -C-CH2
II
O
O -CHf\ y-0-CH(CH3)2 H -C-CH2-N-C-NH2
Il H II O N
H
7.)
o -ch2-c=ch2
I
ch3
o -ch2-ch2-ch=ch2
9.) O -CH2CH2N(C2H5)
10.) s -ch2ch3
11.) o -ch2-o-ch3
12.) O 0
13.) O -CH2-CH=CH2
H f8"©
o
H -C-CH2OH II
o
H -C-N-C-NH2 Il H II O N H
H -p-(OCH3)2 II S
H -C-CH2-S-C II
O
H -C-S-CH3 II
O
H -S-CF,
NH
NH,
14.) O -CH2CH2-S-CH3
15.)
16.) O
O -CH2-C II
O
H -C-o-CH2 y-NQ2 o
H -C-0-C-(CH3)2 II I O CH2Br
H -C -0-CH2CH2Br
II
O
17.)
°
•N30 N02 H -C-CH2Br 2 II
o
18.) O
H -C-CH2N(CH3)2 II
O
632 508 14
(Fortsetzung) ^ Q .
O Br o -ch2 -v^^v-o-cha h -c-o-ch,
O
20.) o -ch2~^ y-q-ch3 h -c-0-ch2-\ _ y»-och3
21.) - CH2-A^)-N02
no
2
c
Claims (8)
- 632 5082PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der FormelOHSCH2CK2NR1R2 COORworin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenacylrest oder kernsubstituierten Phenacylrest, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einen Alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil offenkettig oder cyclisch ist und 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, einen Alkanoyloxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Halogen- oder Perhalogenalkylrest, wobei das Halogenatom ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist und die Alkylkette 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarb-onylalkylrest mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen Dialkyl-aminoacetoxyalkylrest mit 4 bis 21 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylamidoalkylrest mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Arylanteil 6 bis 10 Kohlenstoff atome aufweisen, einen mono- oder bicyclischen Heteroaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, wobei das Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom darstellt, einen kernsubstituierten Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wobei der Substituent ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einen mono- oder bicyclischen Heterocycloalkylrest, wobei der Heterocyclus 4 bis 10 Atome aufweist und das Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom darstellt und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Arylrest oder kernsubstituierten Arylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei der Kernsubstituent eine Hydroxylgruppe, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, ein Chlor-, Fluor oder Bromatom oder ein Alkylthioalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, einen Cycloalkylthioalkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Acylthioalkylrest, wobei der Acylanteil 2 bis 10 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, R2 einen Acylrest und R1 einen Acylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel oh a.-v*>--N--sch2ck2nr1r2, -c00h
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der N-Acylrest ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel istX5 II-C(CH2)nZR4wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R4 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Mercapto- oder Hydroxylgruppe oder einen ìoAlkylamino-, Diallcylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Al-koxy, Aryloxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloal-kyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest,n 0,1,2,3 oder 4, undZ ein Sauerstoff- Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine 15 Carbonylgruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn Z ein Sauerstoff atom darstellt, R4 keine Mercapto- oder Hydroxylgruppe ist, wenn Z ein Schwefelatom darstellt, R4 keine Amino-oder Hydroxylgruppe ist, und wenn Z ein Stickstoffatom darstellt, R4 keine Mercaptogruppe ist.20 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der N-Acylrest ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel ist25X-CCHR5R6wobei x ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R5 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Mercapto- oder Hydroxylgruppe oder einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Al'kyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Al-30 koxy-, Aryloxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloal-kyl-, Heteroalkyl- oder Heteroaralkylrest undR6 eine Amino-, Hydroxyl-, Azido-, Carbamoyl- oder Gu-anidinogruppe, einen Acyloxyrest, ein Halogenatom, eine Sulf-amino-, Tetrazolyl-, Sulfo- oder Carboxylgruppe, einen Carbal-35 koxyrest, eine Phosphonogruppe oder einen Alkoxy- oder Aryl-thiorest bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht beide Reste R5 und R6 zugleich eine Hydroxyl-, Amino- oder Mercaptogruppe sein können.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass der N-Acylrest ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel istO45-C (CH2)m—A-(CH2)n—Yin der R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem zur Einführung des Substituenten R geeigneten Diazoalkan oder, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, mit einem zur Einführung des Substituenten R geeigneten Alkohol zur Umsetzung bringt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der N-Acylrest ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel istXII-C-R3wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R3 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest bedeuten.wobei m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5, A ein Sauerstoffatom, NR' (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen), ein Schwefelatom oder eine einfache Bindimg und y einen der nachfolgenden 50 Reste darstellen:1) eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formeln55-N(R7)2 und —N (R7)3wobei die Reste R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, N(R')2 (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), einen Nieder-alkyl-60 oder Nieder-allcoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Nieder-alkoxynieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Cycloalkylanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und der Al-« kylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, wobei zwei R7-Reste verknüpft sein und zusammen mit dem N-Atom, an welches sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 6 Atomen bilden können;632 5082) eine Amidino- oder substituierte Amidinogruppe der allgemeinen Formel-N=C-N(R)2IR8wobei die Reste R8 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, N(R')2 (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen), einen Nieder-alkyl-oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (wenn der Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, beinhaltet der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome), oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylal-kylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, wobei zwei Reste R8 verknüpft sein und zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können;3) eine Guanidino- oder substituierte Guanidinogruppe der allgemeinen Formel-NH-C-N(R8)2IINR8wobei R8 die bei 2. angegebene Bedeutung hat;4) eine Guanyl- oder substituierte Guanylgruppe der allgemeinen Formel-C=NR8 IN(R8)2wobei R8 die bei 2) angegebene Bedeutung hat; oder5) einen stickstoffhaltigen, mono- oder bicyclischen hetero-cyclischen (aromatischen oder nicht-aromatischen) Rest mit 4 bis 10 Kern- bzw. Ringatomen, wobei das (die) Heteroatom(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) ist (sind).
- 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom und R2 einen Acylrest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellen methyl-, 2-Benzofuranylmethyl-, 2-Indolylmethyl-, 2-Phenylvi-nyl-, 2-Phenyläthinyl-, 1-Aminocyclohexyl-, 2- oder 3-Thienyl-aminomethyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-, Phenyl-, o-Methoxy-phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Aminomethyl-5 benzyl-, l-(5-Cyantriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-, Dichlor-methyl-, Dibrommethyl-, l-(3-Methyl-imidazolyl)-methyl-, 2-oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Carba-moylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl-, 2-oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Chlorthie-lo nyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl-, 3-(l,2,5-Thiadiazolyl)-methyl-, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl-,2-Furylmethyl-, 2-(5-Ni-trofuryl)-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thie-nylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, Benzamidinomethyl- oder Cy-15 clohexylamidino-methylgruppe bedeutet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom und R2 einen Acylrest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeuten20-C(CH2)nZR4wobei der Anteil -(CH2)„ZR4 des Acylrests eine Allylthiome-25 thyl-, Phenylthiomethyl-, Butylmercaptomethyl-, a-Chlorcro-tylmercaptomethyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxy-butyl-, Phenoxybenzyl-, Diphenoxymethyl-, Dimethylmethoxy-methyl-, Dimethylbutoxymethyl-, Dimethylphenoxymethyl-, 4-Guanidinophenoxymethyl-, 4-Pyridylthiomethyl-, 30 p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phe-nylthiomethyl-, 2-Thiazolylthiomethyl-, p-(Sulfo)-phenoxyme-thyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Pyrimidinyl-thiomethyl-, Phenäthylthiomethyl-,- l-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl)-oxymethyl-, N-Methyl-4-pyridiniumthio-, Benzyl-35 oxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-, Amino-, Me-thylamino-, Dimethylamino-, Pyridiniummethyl-, Trimethylam-moniummethyl-, Cyanmethylthiomethyl-, Trifluormethylthio-methyl-, 4-Pyridyläthyl-, 4-Pyridylpropyl-, 4-Pyridylbutyl-, 3-Imidazolyläthyl-, 3-Imidazolylpropyl-, 3-Imidazolylbutyl-, 40 1-Pyrroloäthyl-, 1-Pyrrolopropyl- oder 1-Pyrrolobutylgruppe darstellt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom und R2 einen Acylrest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeuten-C-R3in der R3 eine Benzyl-, p-Hydroxybenzyl-, 4-Amino-4-carboxy-butyl-, Methyl-, Cyanmethyl-, 2-Pentenyl-, n-Amyl-, n-Hep-tyl-, Äthyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, ß, ß-Diphe-nyläthyl-, Methyldiphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 2-Meth-oxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, D-4~Amino-4-carboxybutyl-, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl-, p-Aminobenzyl-, o-Aminobenzyl-, m-Ami-nobenzyl-, p-Dimethylaminobenzyl-, (3-P5'ridyl)-methyl-, 2-Äthoxy-l-naphthyl-, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl-, 3-Phenyl-4-isoxazo-lyl-, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl-, 4-Guanidi-nomethylphenyl-, 4-Guanidinomethylbenzyl-, 4-Guanidino-benzyl-, 4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophe-nyl-, o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Carbamoyl-methylbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Chlorbenz-yl-, p-Methoxybenzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 3-Isothiazolylme-thyl-, 4-Isothiazolylmethyl-, 5-Isothiazolylmethyl-, Guanylthio-methyl-, 4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl-, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl-, 1-Imidazolyl--CCHR5R6wobei der Anteil -CHR5R6 des Acylrests eine a-Aminoben-50 zyl-, a-Amino-(2-thienyl)-methyl-, a-(Methylamino)-benz-yl-, a-Aminomethylmercaptopropyl-, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl-, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl-, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl-, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl-, D-(-)-a-Hydroxybenzyl-, a-Carboxybenzyl-, a-Amino-(3-thienyl)-55 methyl-, D-(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl-, a-Amino-(cyclohexyl)-methyl-, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl-,2-Thienylcarboxymethyl-, 3-Thienylcarboxymethyl-, 2-Furyl-carboxymethyl-, 3-Furylcarboxymethyl-, a-Sulfaminobenzyl-,3-Thienylsulfaminomethyl-, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl-, 60 D-(-)-2-Thienylguanidinomethyl-, D-(-)-a-Guanidinobenzyl-,a-Guanylureidobenzyl-, a-Hydroxybenzyl-, a-Azidobenzyl-, a-Fluorbenzyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-aminome-thyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Chlorthie-65 nyl)-aminomethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-aminome-thyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-Thiazolylaminomethyl-, 2-Thiazolylhydr-632 5084oxymethyl-, 2-Thiazolylcarboxymethyl-, 2-Benzothienylcarb-oxymethyl-, 2-Benzothienylhydroxymethyl-, 2-Benzothienyl-carboxymethyl-, a-Sulfobenzyl-, a-Phosphonobenzyl-, a-Diäthylphosphono- oder a-Monoäthylphosphonogruppe darstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoff atom und R2 einen der nachstehenden Acylreste darstellen:o nhII II-cch2ch2nhc-ch3o nhII II-cch2ch2nhc-h o nhII II-cch2ch2nhc-nh2oII-cch2ch2n(ch3)2oII-cch2ch2n(ch3)3o nhII II -cch2ch2c-nh2o nhII II-cch2ch2ch2nhc-ch3oII ©-cch2ch2ch2n(ch3)3oII-cch2ch2ch2n(ch3)2oII ^NH -cch2s-c\nh,o—c ch,s-ch,-c^NHNNTH,O-cch2-o-ch2c^NHxnh,dungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen verwendet werden. Es weist die folgende Formel aufOHAe. SCH2CH2NH2 COOH(I)Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren N-acylierten 10 Carboxylderivate des Thienamycins besitzen die folgende Formel:OH15SCH2CH2NR1K2 COOR(n)worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 20 Phenacylrest oder kernsubstituierten Phenacylrest, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ist, einen Alkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil offenkettig oder cyclisch ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlen-25 stoffatome aufweist, einen Alkanoyloxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Halogen- oder Perhalogenalkylrest, wobei das Halogenatom ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist und die Alkylkette 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoff atomen, einen Alkoxycarb-30 onylalkylrest mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen Dialkyl-aminoacetoxyalkylrest mit 4 bis 21 Kohlenstoff atomen, einen Alkanoylamidoalkylrest mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Arylanteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, einen 35 mono- oder bicyclischen Heteroaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, wobei das Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom darstellt, einen kernsubstituierten Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wobei der Substituent ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jod-40 atom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ist, einen mono- oder bicyclischen Heterocycloalkylrest, wobei der Heterocyclus 4 bis 10 Atome aufweist und das Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom darstellt und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Arylrest 45 oder kernsubstituierten Arylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei der Kernsubstituent eine Hydroxylgruppe, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Fluor oder Bromatom oder ein Alkylthioalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen ist, einen Cycloalkylthioalkylrest mit 4 bis 50 12 Kohlenstoff atomen oder einen Acylthioalkylrest, wobei der Acylanteil 2 bis 10 Kohlenstoff atome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, R2 einen Acylrest und R1 einen Acylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten.Die neuen Verbindungen der Formel II können noch einf a-55 eher durch das folgende Symbol dargestellt werden:i— ohTh 4- NR^2 Lcoor(n)60
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63429575A | 1975-11-21 | 1975-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH632508A5 true CH632508A5 (de) | 1982-10-15 |
Family
ID=24543215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1455476A CH632508A5 (de) | 1975-11-21 | 1976-11-18 | Verfahren zur herstellung von neuen estern des n-acylierten thienamycins. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4397861A (de) |
| JP (1) | JPS5277084A (de) |
| CH (1) | CH632508A5 (de) |
| DE (1) | DE2652674A1 (de) |
| DK (1) | DK523476A (de) |
| FR (1) | FR2332013A1 (de) |
| GB (1) | GB1570989A (de) |
| NL (1) | NL7612941A (de) |
| SE (1) | SE7612962L (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4839352A (en) * | 1975-11-21 | 1989-06-13 | Merck & Co., Inc. | N-acyl derivatives of thienamycin |
| US4235917A (en) * | 1977-05-05 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin |
| EP0004132A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-19 | Beecham Group Plc | Beta-Lactamester Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen |
| JPS565457A (en) * | 1979-06-27 | 1981-01-20 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Thienamycin intermediate |
| DK456580A (da) * | 1979-10-29 | 1981-06-04 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af bicycliske beta-lactamringholdige forbindelser |
| US4426390A (en) * | 1980-10-01 | 1984-01-17 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Novel β-lactam compounds, process for producing thereof, and use thereof as medicines |
| DE3277622D1 (en) * | 1981-07-01 | 1987-12-17 | Sanraku Inc | Novel antibiotics and process for production thereof |
| JPS5857392A (ja) * | 1981-10-02 | 1983-04-05 | Sanraku Inc | 新規な抗生物質ｏａ−６１２９のリン酸エステル |
| US4992542A (en) * | 1984-01-24 | 1991-02-12 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1004670A (en) * | 1963-04-23 | 1965-09-15 | Beecham Res Lab | Penicillins |
| GB1348984A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
| US4165379A (en) * | 1975-11-21 | 1979-08-21 | Merck & Co., Inc. | N-acetyl thienamycin |
| US4162324A (en) * | 1975-11-21 | 1979-07-24 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics 890A1 and 890A3 |
-
1976
- 1976-11-18 CH CH1455476A patent/CH632508A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-19 DK DK523476A patent/DK523476A/da unknown
- 1976-11-19 FR FR7634883A patent/FR2332013A1/fr active Granted
- 1976-11-19 GB GB48239/76A patent/GB1570989A/en not_active Expired
- 1976-11-19 SE SE7612962A patent/SE7612962L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-19 DE DE19762652674 patent/DE2652674A1/de not_active Ceased
- 1976-11-19 NL NL7612941A patent/NL7612941A/xx unknown
- 1976-11-22 JP JP51139651A patent/JPS5277084A/ja active Granted
-
1981
- 1981-11-16 US US06/321,497 patent/US4397861A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2652674A1 (de) | 1977-06-02 |
| JPS6259107B2 (de) | 1987-12-09 |
| US4397861A (en) | 1983-08-09 |
| NL7612941A (nl) | 1977-05-24 |
| SE7612962L (sv) | 1977-05-22 |
| GB1570989A (en) | 1980-07-09 |
| DK523476A (da) | 1977-05-22 |
| FR2332013B1 (de) | 1978-12-29 |
| JPS5277084A (en) | 1977-06-29 |
| FR2332013A1 (fr) | 1977-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2837264C2 (de) | ||
| EP0049448A2 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung sowie sie enthaltende Mittel | |
| CH633558A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| DE2819479A1 (de) | N-alkyl-n-acylderivate von thienamycin | |
| EP0301394B1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
| DE2652676A1 (de) | N-alkylierte derivate von thienamycin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2754743A1 (de) | Thiooximcephalosporin- und -penicillin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe | |
| DE2652674A1 (de) | N- und carboxylderivate von thienamycin | |
| DE2652679C2 (de) | ||
| AT365197B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen acylderivaten | |
| DE2652680A1 (de) | O-, n- und carboxylderivate von thienamycin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2600842A1 (de) | Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DD284806A5 (de) | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als beta-lactamasehemmer | |
| EP0487996A2 (de) | Neue 3-substituierte Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
| CH616938A5 (en) | Process for the preparation of 6beta-acylamino-1-oxadethiapenicillanic acids | |
| DE2501638A1 (de) | Verfahren zur epimerisierung von penicillinverbindungen | |
| EP0054677B1 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3434504A1 (de) | Fluoralkylierte carbapenemderivate | |
| CH633798A5 (en) | Process for the preparation of ether derivatives of thienamycin | |
| CH665640A5 (de) | Carbapenem-antibiotika. | |
| DE2362978A1 (de) | Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine | |
| DE4030706A1 (de) | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| HU191243B (en) | Process for preparing esters of penem-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| DE3122524A1 (de) | "verfahren zur herstellung von penem-3-carbonsaeurederivaten" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |