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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethyl-3-(4 -bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin der Formel I
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sowie pharmazeutisch zulässiger Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass 1 -(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen der Formel II
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bzw. ein Salz davon, in Gegenwart von Säure als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel mit Formaldehyd und Dimethylamin, bzw. einem Salz davon, umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Formaldehyd im Überschuss gegenüber der Verbindung II, vorzugsweise in einer Menge, dass das Molverhältnis von Verbindung II zu Formaldehyd ca. 1:2 beträgt, eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylamin im Überschuss gegenüber Formaldehyd, vorzugsweise in einer Menge, dass das Molverhältnis von Dimethylamin zu Formaldehyd etwa 2:1 beträgt, eingesetzt wird.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säurekatalyse durch Chlorwasserstoffsäure bewirkt wird, wobei der Chlorwasserstoff vorzugsweise dadurch zugesetzt wird, dass Dimethylamin in Form des Hydrochlorids eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt wird, wobei insbesondere ein Teil des Lösungsmittels während der Umsetzung abdestilliert wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt der Formel I in Form eines der geometrischen Isomeren, vorzugsweise des Z-Isomeren, isoliert wird.
7. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestelltes N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin.
8. Verwendung des Isomerengemisches der Verbindung der Formel I gemäss Patentanspruch 7 zur Herstellung von reinem Z-Isomer, dadurch gekennzeichnet, dass die E-Form des Isomerengemisches in die Z-Form umgewandelt wird.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wirksamen Verbindung N,N-Dimethyl -3-(4brnmphenyl)-3-(3-pyndyl)-allylamin der Formel I
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sowie pharmazeutisch zulässiger Salze davon.
Das Endprodukt N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3 -pyridyl)-allylamin der Formel I ist aus der SE-Patentschrift 361 663 bekannt; aus dieser Patentschrift ist ferner bekannt, dass es ein wertvolles therapeutisches Mittel, insbesondere ein Antidepressivum und Anxiolyticum, ist.
In der genannten SE-Patentschrift wird ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung beschrieben, indem eine Verbindung der Formel III
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mit einem Dehydratisiemngsmittel, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure, dehydratisiert wird. Obwohl von dieser Methode behauptet wird, dass sie im Laboratoriumsmassstab gut durchführbar ist und akzeptable Ausbeuten ergibt, ist sie in gewerblichem Massstab nicht gut durchführbar. So wird im technischen Massstab eine Gesamtausbeute an isomerenreinem Produkt von nicht mehr als 20% erhalten. Aus diesem und anderen Gründen ist die Herstellung der Verbindung der Formel I nach bisher bekannten Methoden zu teuer.
Im J. Am. Chem. Soc. 77, 4636 (1955) wird eine Umsetzung nach dem folgenden Schema beschrieben.
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sind oder
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und R2 CH3 sind oder -R1 und -R2 beide
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bedeuten.
In beiden Systemen wird die Bildung eines aktiven Zwi schenprodukts der Formel
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während der Reaktion durch die Elektronen abgebenden Gruppen R1 und R2 begünstigt
In einem entsprechenden System, in dem eine Verbindung der Formel II
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verwendet wird, ist die Bildung eines ähnlichen aktiven
Zwischenprodukts jedoch infolge Fehlens solcher Elektronen abgebenden Gruppen nicht wahrscheinlich.
Es wurde jedoch versucht, unter den durch die zitierte Referenz vorgeschlagenen Bedingungen eine Aminomethy lierungsreaktion mit der Verbindung der Formel II durch zuführen. Obwohl verschiedene Variationen der genannten Bedingungen angewendet wurden, war dies nicht erfolgreich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N-N-Dimethyl-3-84-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylamin der
Formel I sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Die Umsetzung verläuft gemäss den folgenden Gleichungen:
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Diese Methode ergibt im Vergleich zu der vorstehend beschriebenen Methode zur Herstellung derselben Verbindung bessere Ausbeute und erheblich verbesserte Wirtschaftlichkeit. Die verbesserte Wirtschaftlichkeit der Herstellung beruht ausser auf der besseren Ausbeute zum Teil auf der Tatsache, dass billigere Ausgangsmaterialien verwendet werden können und dass nicht umgesetztes Ausgangsmaterial leicht zur Wiederverwendung zurückgewonnen werden kann.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens müssen die Reaktionsbedingungen sorgfältig eingehalten werden. So wurde festgestellt, dass ein Überschuss an Amin gegenüber Formaldehyd verwendet werden sollte. Vorzugsweise ist das Molverhältnis der genannten Verbindungen etwa 2:1.
Die relativen Mengen von 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen II und Formaldehyd sollten einen wesentlichen Überschuss an Formaldehyd ergeben. Vorzugsweise ist das Molverhältnis etwa 1:2, jedoch kann das Verhältnis bei gutem Umwandlungsergebnis bis zu 1:6 erhöht werden.
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure.
Andere bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise niedrige Alkohole. Es wurde als vorteilhaft festgestellt, eine verhältnismässig hohe Konzentration der Reaktionsteilnehmer in dem Lösungsmittel anzuwenden. Wenn Essigsäure angewendet wird, sollte das Molverhältnis von 1-(4-Bromphenyl) -1-(3-pyridyl)-äthen zu Lösungsmittel von etwa 1:4 bis etwa 1:8, vorzugsweise etwa 1:5, betragen.
Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise etwa 110 bis 1200C, d. h. in der Nähe des Siedepunktes des bevorzugten Lösungsmittels. Niedrigere Temperaturen können auch angewendet werden, obwohl dies die Umsetzungsgeschwindigkeit herabsetzt. Vorzugsweise lässt man die Umsetzung etwa 4 bis 7 Stunden laufen. Bei einer solchen Reaktionszeit erfolgt ein Maximum an Umwandlung, und die Bildung von Verunreinigungen und Nebenprodukten wird im wesentlichen vermieden. Die Umsetzung wird durch Säuren katalysiert. Ein bevorzugter Katalysator ist Chlorwasserstoff. Die Säurekatalysewirkung kann einfach erhalten werden, indem das umzusetzende Amin in Form seines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, und so ist Dimethylaminhydrochlorid das am meisten bevorzugte Amin.
Die Umsetzung kann weiter durch Zugabe von Molekularsieben, die vorzugsweise eine Feinheit von 0,3 nm haben, verbessert werden.
Ein Mittel zur Erzielung besserer Umsätze besteht darin, ein Teil des Lösungsmittels abzudestillieren und eine gleiche Menge Zwischenlösungsmittel zuzusetzen. Dieses Vorgehen kann ein oder mehrere Male während der Umsetzung wiederholt werden. Es wird angenommen, dass die günstige Wirkung auf die erzielte Umsetzung eine Folge der Entfernung von bei der Umsetzung gebildeten Wassers ist.
Nach Beendigung der Umsetzung und Entfernung des Lösungsmittels bleibt ein rohes Öl zurück, das das gewünschte Endprodukt enthält, dabei wird im allgemeinen eine bestimmte Menge Ausgangsmaterial zurückgehalten.
Das Ausgangsmaterial kann in Form des Hydrochlorids durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei einem pH-Wert zwischen 1 und 4, erhalten werden. Das zurückgewonnene 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen-Hydrochlorid kann entweder direkt oder nach Umwandlung in 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen wieder verwendet werden. Reinigung des zurückgewonnen Ausgangsmaterials ist im allgemeinen nicht erforderlich.
Aus der zurückbleibenden Mischung kann die gewünschte Verbindung durch Kristallisation gegebenenfalls nach Entfärbung mit einem Absorptionsmittel, wie beispielsweise Aktivkohle oder Silikagel, gewonnen werden.
Die gewünschte Verbindung der Formel I kommt in verschiedenen stereoisomeren Formen vor, d. h. in einer Z-Form und einer E-Form gemäss IUPAC-Nomenklatur (J. Org.
Chem. 35, 2849-2867, Sept. 1970), die isoliert werden können. Vorzugsweise wird das Z-Isomer, das als antidepressives Mittel therapeutisch wirksam ist, isoliert. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Z-Isomer und E-Isomer in einem Verhältnis von etwa 2,5:1 erhalten.
Die Isolierung des Endprodukts des erfindungsgemässen Verfahrens kann in Form einer Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure, vorzugsweise einer therapeutisch zulässigen Säure, oder auch in unterschiedlich hydratisierten, kristallisierten Formen erfolgen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Bromphenyl) -1-(3-pyridyl)-äthen kann nach dem folgenden Reaktionsschema aus bekannten Verbindungen hergestellt werden:
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Eine aus Dibrombenzol hergestellte Grignard-Verbindung wird in ätherischer Lösung mit 3-Acetylpyridin zu 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthanol umgesetzt.
Dieses Zwischenprodukt wird dann unter Bildung von 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen dehydratisiert. Dies kann vorzugsweise durch Erhitzen in Essigsäureanhydrid erfolgen. Es ist nicht erforderlich, das als Zwischenprodukt erhaltene Äthanolderivat zu isolieren.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die wirksame Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nicht toxisches Säureadditionssalz, z. B. eines der oben vorgeschlagenen, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthalten, angewendet. Demgemäss beziehen sich alle Ausdrücke, die die neue erfindungsgemäss erhältliche Verbindung betreffen, sowohl auf die freie Aminbase als auch auf die Säureadditionssalze der freien Base, falls der Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, z. B. in den spezifischen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung im Widerspruch stehen.
Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise macht die wirksame Substanz 0,1 bis 95 Gew.-% aus. Bei Präparaten zur Injektion macht die wirksame Substanz vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.- % und bei Präparaten für orale Verabreichung vorzugsweise 2 bis 50 Gew.- % des Präparats aus.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Einheitsdosierungsformen für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, und dann zu Tabletten gepresst werden. Falls Dragees gewünscht werden, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthält, überzogen werden.
Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um die leichte Unterscheidung zwischen Tabletten mit verschiedenen wirksamen Substanzen oder unterschiedlichen Mengen an wirksamer Substanz zu ermöglichen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln (perlförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die wirksame Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können Körnchen der wirksamen Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wird z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Einheitsdosierungsformen für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die wirksame Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder in Form von Gelatinerektalkapseln, die die wirksame Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirupi oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise können Lösungen etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% der wirksamen Substanz enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und/oder Propylenglykol ist. Wahlweise können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Aromatoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wässrige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können ausserdem Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten, und sie können vorzugsweise in Ampullen in verschiedenen Dosierungen abgefüllt werden.
Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung sind 25 bis 250 mg bei peroraler Verabreichung, vorzugsweise 50 bis 150 mg, und 5 bis 50 mg bei parenteraler Verabreichung, vorzugsweise 10 bis 30 mg. Ein Präparat in Einheitsdosierungsform für orale Verabreichung kann 10 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 25 mg an wirksamer Substanz pro Dosis enthalten.
Präparate für orale Verabreichung, wie beispielsweise Tabletten oder Granulate, enthalten den wirksamen Bestandteil vorzugsweise in Form des Dihydrochlorid-Monohydrats.
Im folgenden werden Beispiele dafür gegeben, wie die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte zur Herstellung der Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.
Präparat 1
1 -(4-Brom phenyl)-1-(3- pyridyl)-äthanol
48,8 g (0,206 Mol) 1,4-Dibrombenzol wurden in 200 ml Äther/Petroläther (40 bis 60 C)/Toluol = 7:2:1 gelöst und in einen Tropftrichter gefüllt. 4,88 g (0,20 Mol) Magnesium wurden mit 15 ml der obigen Lösung bedeckt. Zur Einleitung der Umsetzung werden ein Jodkristall und 3 Tropfen Methyljodid zugegeben, diese Mischung wird unter Argon gerührt. Nach dem Einsetzen der Umsetzung wird die restliche Dibrombenzollösung mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionsmischung kräftig weiter siedet.
Dieses Verfahren dauert etwa 15 Minuten, die Reaktionstemperatur beträgt 36 bis 38"C. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung weitere 60 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 18 bis 200C abgekühlt. Es werden 18 g (0,15 Mol) 3-Acetylpyridin in 80 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur 25 bis 270C nicht übersteigt. Man lässt die Umstezung dann eine Stunde bei Zimmertemperatur weiter laufen und kühlt dann auf 15qC ab. Es wurden 25 ml 25%ige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und die klare Reaktionslösung wurde von dem Niederschlag abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde mit 200 ml heissem MIBK, das 10 ml 25 % Ammoniumchlorid enthielt, gewaschen, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit weiteren 50 ml MIBK gewaschen.
Die vereinigten organischen Lösungsmittel wurden viermal mit je 100 ml 1 n Salzsäure extrahiert, die wässrigen Lösungen wurden vereinigt und mit 30% Natriumhydroxyd neutralisiert und dann viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden eingedampft. 42 g des Rohprodukts wurden in 60 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von ca. 40 bis 50 ml Äther kristallisierte 1-(4-Brom phenyl)- 1-(3-pyridyl)-äthanol-Hydrochlorid. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 25,4 g (54%); F. 191 bis 194"C. Nach weiterer Kristallisation einer kleinen Probe aus Äthanol war der Schmelzpunkt 199 bis 2000C.
Nach Extraktion mit 'Carbonat-Methylenchlorid und Kristallisation aus Toluol-Petroläther wurde in 90 bis 95%- iger Ausbeute die freie Base mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105"C erhalten.
Das obige Verfahren wurde unter Verwendung verschiedener Mengen von 3-Acetylpyiridin mit äquivalenten Mengen des Lösungsmittels und der Reagenzien wiederholt. Die Mengen und die prozentuale Ausbeute an 1-(4-Bromphenyl)- -1 -(3-pyridyl)-äthanol-Hydrochlorid waren die folgenden: 74 g - 53%; 9 g - 57So; 18 g - 47% und 18 g wiederholt 59%.
Präparat 2
1-(4-Bromphenyl)-1 -(3-pyridyl)-äthen
101 g (0,32 Mol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthanol -Hydrochlorid in 280 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Argon in einem geschlossenen System unter Rückflusskühlung auf 1300C erhitzt. Diese Lösung wurde auf 90"C abkühlen gelassen, und tropfenweise wurden 4 ml 6 n Salzsäure zugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und unter Rühren wurden 400 ml Äther zugegeben, um die Ausfällung vollständig zu machen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 85 g (89%) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen-Hydrochlorid erhalten. Nach einer Carbonat/ Methylenchlorid-Extraktion wurde die freie Base als Öl erhalten; Kp. 115 bis 1200C (0,1 Torr). Nach Umkristallisation war der Schmelpunkt der freien Base 44,5 bis 46,5"C.
Präparat 3 I -(4-Bromph enyl)-I-(3-pyridyl)-äthanol
187 ml Thionylchlorid wurden in einem Eisbad zu 50 g (0,406 Mol) Nikotinsäure in der Weise gegeben, dass die Reaktionstemperatur bei 400C blieb. Diese Mischung wurde eine halbe Stunde auf 400C, eine Stunde auf 50"C und IW Stunden auf 70 C (Badtemperatur) erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die Suspension wurde abkühlen gelassen. Es wurden 100 ml Äther zugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert. 68 g Nikotinsäurechlorid-TIy- drochlorid wurden mit 94%iger Ausbeute erhalten.
14,24 g (0,08 Mol) Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid wurden in 70,65 g (0,45 Mol) Brombenzol suspendiert. Unter gutem Rühren wurden 26,7 g (0,2 Mol) Aluminiumtrichlorid in der Weise zugegeben, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350C anstieg. Am Ende der Zugabe liess man die Temperatur auf etwa 30"C absinken. Die Mischung wurde danach 45 Minuten lang auf 80"C Badtemperatur erhitzt. Bei 70vC begann die Entwicklung von Salzsäuregas, und die Farbe veränderte sich von Dunkelgelb zu Dunkelrotbraun.
Die Lösung wurde 17 Stunden lang bei 80"C Badtemperatur gerührt.
Die warme Mischung wurde auf 600 g zerstossenes Eis, das 16 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die saure, wässrige Schicht wurde dreimal mit Äther extrahiert. Der wässrige Teil wurde mit 50 %iger Natronlauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden 17 g Rohprodukt erhalten.
Das Rohprodukt enthielt 4-Bromphenyl- und 2-Bromphenyl-3-pyridylketon. Die 4-Bromphenylverbindung kristallisierte aus Toluolhexan. Mit 50 % iger Ausbeute wurden 10,5 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125"C erhalten.
10,8 g (41,2 mMol) 4-Bromphenyl-3-pyridylketon wurden unter Rühren zu 60 ml einer ätherischen Lösung, die 60 mMol Methylmagnesiumbromid enthielt, in der Weise gege- ben, dass die Reaktionstemperatur bei 50C gehalten wurde.
Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml THF wurde die Reaktionsmischung 4,5 Stunden auf 40 bis 45"C erhitzt.
Nach dieser Zeit war fast das gesamte Keton umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand, 12 g, wurde aus Toluol/Petroläther kristallisiert. Es wurden 10,45 g 14SBromphenyl)-1-(3-pyridyl)- -äthanol in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106,5"C erhalten; Ausbeute 91%.
Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
Z-N,N-Dimethyl-3-(4-brnmphenyl)-3-(3-pyridyl > -allylamin
2,6 g (10 mMol) 1 -(4-Bromphenyl)- 1-(3 -pyridyl)-äthen, 2,6 g (31,9 mMol) Dimethylamin-Hydrochlorid, 0,6 g (20 mMol) Paraformaldehyd und 4,5 ml Essigsäure wurden unter Argon auf 115"C erhitzt. Nachdem die Lösung klar geworden war, wurde die Essigsäure unter vermindertem Druck ab destilliert. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wurden weitere 1,3 g (15,95 mMol) Dimethylamin-Hydrochlorid und 0,4 g (13,2 mMol) Paraformaldehyd zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 5 Stunden wurde sämtliche Essigsäure entfernt, und die Reaktionslösung wurde auf 80"C abgekühlt. Es wurden 20 ml Wasser und 5 ml 2 n Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde abkühlen gelassen.
Diese wässrige Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformschichten wurden mit Bicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 400C (100 Torr) getrocknet, es wurden 1,15 g (4,45 mMol; 44,5%) nicht umgesetztes 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen zurückgewonnen. Die oben erwähnte wässrige Schicht wurde mit 30%iger Natronlauge basisch gemacht und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dunkelbraune Rückstand wurde bei 40QC (100 Torr) getrocknet, und mit heissem Äthanol über 2,5 g Aktivkohle filtriert. Das Äthanol wurde eingedampft, wobei 1,65 g Rohprodukt erhalten wurden.
Dieses rohe Öl wurde in 15 ml Äthanol/ Äther-Lösung (1:1) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Unter ständigem Rühren wurde Äther (ca. 3-5 ml) tropfenweise zugegeben, bis die Lösung gerade trübe zu werden begann. Die Kristallisation erfolgte leicht, und die Suspension wurde 2 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Filtration und Trocknen der farblosen Kristalle lieferte 1,15 g Z-N,N-Dimethyl-3-(4-Bromphenyl)-3 -(3-pyridyl)-allylamin- -Dihydrochlorid; F. 185-1870C; Ausbeute 50,5%, berechnet auf das eingesetzte Addukt. Umkristallisation aus Äthanol ergab 1,02 g der Verbindung (44,7%; F. 193-1960C).
Beispiel 2
80,0 g (0,308 Mol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen, 22,6 g (0,745 Mol) Paraformaldehyd, 123,0 g (1,51 Mol) Dimethylamino-Hydrochlorid, 50 mg Hydrochinon und 8,0 g Molekularsiebe 0,3 nm in 123 ml Essigsäure wurden unter Argon auf 115"C erhitzt. Nach 2 Stunden wurden 35 ml Essigsäure abdestilliert. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 6 Stunden wurde die gesamte Essigsäure abdestilliert, und es wurden 400 ml 0,5 n Salzsäure zugegeben. Die Extrak tion mit Chloroform (5 X je 200 ml) ergab 49,5 g (62%) an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial. Die wässrige Lösung wurde mit 30%iger Natronlauge neutralisiert, 5mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert und ergab 34 g Rohprodukt. Dieses braune Öl wurde mit heissem Äthanol über 60 g Aktivkohle filtriert.
Das Äthanol wurde bis auf ca. 150 ml destilliert, und 150 ml Äther wurden zugegeben; dann wurden tropfenweise 14 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Kristallisation ergab 19,8 g ZN,N-Dimethyl-3-(4 -bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-Dihydrochlorid, F. 187-191 C.
Beispiel 3
18,0 g (60,7 mMol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)- -äthen-Hydrochlorid, 7,2 g (240 mMol) Formaldehyd, 40,0 g (490 mMol) Dimethylamino-Hydrochlorid und 19 ml Essigsäure wurden unter Argon auf 1 150C erhitzt. Es wurden 2,4 g (30 mMol) Natriumacetat zugegeben, und die Umsetzung wurde 7 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde die gesamte Essigsäure abdestilliert (ca. 8 ml), und nachdem die Reaktionstemperatur auf 80"C gesunken war, wurden 40 ml 2 n Salzsäure zugegeben. Die Suspension wurde abkühlen und über Nacht stehen gelassen. Filtration ergab 7,55 g (42%) nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Das Filtrat wurde mit weiteren 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wurde mit Bicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei weitere 1,65 g (10,4%) nicht umgesetztes Ausgangsmaterial in Form der freien Base erhalten wurden. Die oben erwähnte saure, braune, wässrige Lösung wurde mit 30% iger Natronlauge basisch gemacht und viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei 9,6 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in Äthanol gelöst und heiss über 8 g Aktivkohle filtriert.
Das Äthanol wurde abdestilliert und ergab etwa 50 ml Lösung, zu der 70 ml Äther und tropfenweise 4,6 ml konzentrierte Salzsäure gegeben wurden. 6,0 g Niederschlag wurden abfiltriert und getrocknet; F. 185-187"C. Umkristallisation aus Äthanol ergab 5,15 g Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl) -allylamin-Dihydrochlorid, F. 195-198"C.
Beispiel 4
50,0 g (0,1685 Mol) 1-(4-Bromphenyl)- 1 -(3-pyridyl)- -äthen-Hydrochlorid, 10,5 g (0,349 Mol) Paraformaldehyd, 57,0 g (0,349 Mol) Dimethylamino-Hydrochlorid und 50 ml Essigsäure wurden unter Argon und leichtem Rühren auf 1 150C erhitzt. Es wurden 12,0 g (0,147 Mol) Natriumacetat in Anteilen von je 2 g und Zeitabständen von 5 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden wurden 25 ml Essigsäure bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach 4 Stunden wurden weitere 4,0 g (0,133 Mol) Paraformaldehyd und 25 ml frische Essigsäure zugegeben. Nach 4,5 Stunden wurde sämtliche Essigsäure abdestilliert. Die Reaktion wurde nach insgesamt 6 Stunden Dauer abgebrochen. Die Mischung wurde auf 80"C abkühlen gelassen, und 80 ml Wasser und 10 ml 6 n Salzsäure wurden zugegeben.
Die abgekülte Reaktionslösung wurde wie in Beispiel 3 aufgearbeitet.
Filtration ergab 17,6 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (35,2%). Chloroformextraktion ergab 5,4 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial in Form der freien Base (12,3%).
Umkristallisation ergab 14,9 g (F. 184-1870C) Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-Dihydrochlorid.
Beispiel 5
11,12 g (40 mMol) 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-ätha- nol wurden unter Argon 1 Stunde lang in 20 ml Essigsäureanhydrid, das 0,65 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, auf 1300C erhitzt. (Die Schwefelsäure wurde vorher zu dem auf 0 C gekühlten Essigsäureanhydrid gegeben.) Die Reaktionslösung wurde auf 65"C abgekühlt, und dann wurden zur Zerstörung von nicht umgesetztem Essigsäureanhydrid tropfenweise 2,95 g Wasser mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Reaktionstemperatur zwischen ca. 80 und 909C blieb. Nach dem Abkühlen wurden 13,04 g (160 mMol) Dimethylamino-Hydrochlorid und 2,4 g (80 mMol) Paraformaldehyd zugegeben. Diese Suspension wurde auf 115"C erhitzt, und sämtliche Essigsäure wurde abdestilliert.
Nach 3 Stunden wurden 1,0 g (33 mMol) Paraformaldehyd und 25 ml Essigsäure zugegeben. Nach 3,5 Stunden wurde die Essigsäure wiederum abdestilliert. Die Reaktion wurde nach einer Gesamtzeit von 6 Stunden unterbrochen, es wurden 18 ml Wasser und etwas 6 n Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 1 zu senken. Das Aufarbeiten erfolgte wie in Beispiel 6 beschrieben. Filtration ergab 1,4 g (12%) 1-(4-Bromphenyl)- 1 -(3-pyridyl)-äthen-Hydrochlorid, und Chloroform-Extraktion ergab 1,345 g (13%) schwach verunreinigtes 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-äthen, das zu 1,1 g (72%) des Chlorwasserstoffsalzes umgewandelt wurde. Insgesamt wurden 2,5 g (21,5%) dieses Salzes isoliert.
8,74 des Rohproduktes wurden in Äthanol gelöst und heiss über 20 g Aktivkohle filtriert. Dieses gereinigte Rohprodukt wurde in 60 ml Äthanol/Äther (1:1) gelöst, mit 1,2 g Chlorwasserstoffgas behandelt und in 10 ml Äthanol gelöst. Die erste Kristallisation ergab 4,85 g; F. 184-1870C.
Die zweite Kristallisation ergab 4,55 g; F. 193-196"C.
Beispiel 6
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurden 5,56 g 1-(4-Bromphenyl)- 1 -(3-pyridyl)-äthanol umgesetzt. Es wurden 2,2 g (72,7%) nicht umgesetztes 1-(4-Bromphenyl) -1-(3-pyridyl)-äthen isoliert. 3,015 g Rohprodukt ergaben 1,787 g (49%) Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3 -(3-py- ridyl)-allylamin-Dihydrochlorid, F. 189-1 940C.