NO771773L - Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Info

Publication number
NO771773L
NO771773L NO771773A NO771773A NO771773L NO 771773 L NO771773 L NO 771773L NO 771773 A NO771773 A NO 771773A NO 771773 A NO771773 A NO 771773A NO 771773 L NO771773 L NO 771773L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
reaction
bromophenyl
pyridyl
solvent
Prior art date
Application number
NO771773A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Bamberg
Ladislas Janos Sandor Vegh
Thore Oskar Vaerner Rydh
Original Assignee
Pharmastra Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmastra Ag filed Critical Pharmastra Ag
Publication of NO771773L publication Critical patent/NO771773L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:
og farmasøytisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen angår videre nye mellomprodukter som kan anvendes ved fremstilling av forbindelsen med den ovenfor angitte formel.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny og teknisk fordelaktig fremgangmåte til fremstilling av forbindelser med formel I.
Sluttproduktet N,N~dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3~(3-pyridyl)-allylamin er tidligere kjent fra svensk patent 361 663»og det antas å være anvendbart som terapeutisk middel, spesielt som antidepressivt eller anxiolytisk middel.
Nevnte patent viser en fremgangsmåte til fremstilling av nevnte produkt, omfattende dehydratisering av en forbindelse med formelen:
med et dehydratiseringsmiddel slik som konsentrert svovelsyre. Mens denne metode angis å virke og å gi et akseptabelt utbytte
i laboratoriemålestokk, fungerer den ikke godt ved en målestokk som er ønskelig ved kommersiell fremstilling* Således har man i en slik målestokk ikke oppnådd et totalt utbytte av isomer-rent produkt på over 20%. Avhengig av denne og andre omstendig-heter er fremstillingen av forbindelsen ifølge den kjente metode altfor dyr.
J.Am. Chem.Soc, 77»4^36 (1955) beskriver en reaksjon ifølge reaksjonsskjemaet:
hvor -R^er eller -R-^er eller -R^ og R£ er begge
I disse systemer fremmes dannelsen av et aktivt mellomprodukt ifølge formelen:
ved reaksjonen av de elektrongivende grupper og Rg.
I et tilsvarende system hvor en forbindelse med formelen:
anvendes, er dannelsen av et lignende aktivt mellomprodukt imidlertid ikke sannsynlig på grunn av fraværet av slike elektrongivende grupper.
Man har imidlertid forsøkt å gjennomføre en aminmety-leringsreaksjon med nevnte forbindelse under de filkår som fore-slås i referansen. Dette lykkedes ikke skjønt flere variasjoner av disse vilkår ble prøvet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse har man imidlertid overraskende funnet at under visse vilkår kan en reaksjon ifølge skjemaet:
gjennomføres med store fordeler. Denne metode muliggjør et forbedret utbytte og sterkt forbedret produksjonsøkonomi sammen-lignet med den tidligere foreslåtte metode for fremstilling av samme forbindelse. Den forbedrede produksjonsøkonomien er, foruten at den skyldes det forbedrede utbytte, delvis avhengig av det faktum at billige utgangsmaterialer kan anvendes og at uomsatt utgangsmateriale lett kan oppsamles for gjenvinning.
For å kunne gjennomføre reaksjonen må reaksjonsbe-tingelsene nøye kontrolleres. Således er det funnet at et overskudd av amin i forhold til formaldehyd skal benyttes. Hensiktsmessig er det molare forhold mellom nevnte reaktanter omkring 2:1.
De relative mengder av l-(4-bromfenyl)-l-(3-py**idyl)-eten og formaldehyd skal gi et betydelig overskudd av formaldehyd. Fortrinnsvis skal det molare forhold være omkring 1:2, imidlertid kan forholdet variere opp til 1:6, samtidig som en god omsetning bibeholdes.
Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i oppløsning. Et foretrukket oppløsningsmiddel er eddiksyre. Andre mulige oppløsningsmidler er f.eks. de lavere alkoholene. Det er funnet Ønskelig å anvende forholdsvis høy konsentrasjon av reaktantene i oppløsningsmidlet. Når eddiksyre benyttes, skal det molare forhold av l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten til oppløsnings-middel være omkring 1:4 til omkring 1:8, fortrinnsvis omkring 1:5-
Reaksjonstemperaturen er hensiktsmessig omkring 110-120°C, dvs. nær det foretrukne oppløsningsmidlets kokepunkt. Lavere temperaturer kan benyttes, skjønt dette minsker reaksjons-hastigheten* Hensiktsmessig tillates reaksjonen å forløpe i omkring 4~7timer. Med en slik reaksjonstid oppnåd maksimalt utbytte og dannelse av forurensninger og biprodukter unngås i det vesentlige.
Reaksjonen katalyseres av syrer. En foretrukket katalysator er HC1. Syrekatalysatoreffekten kan på enkel måte tilveiebringes ved å benytte det reagerte amin i form av dets syreaddisjonssalt og således er dimetylaminhydroklorid den mest foretrukne aminreaktant.
Omsetningen kan ytterligere forbedres ved tilsetning av molekylsikter, hensiktsmessig med en finhet på jk.
En metode man har funnet for å oppnå forbedret omsetning er destillasjon av en del av oppløsningsmidlet fulgt av erstatning med en like stor mengde nytt oppløsningsmiddel. Denne metode kan gjennomføres en eller flere ganger under for-løpet av reaksjonen. Den oppnådde gunstige effekt hva angår ut-byttet, antas å skyldes eliminasjon av vann dannet ved reaksjonen. Etter reaksjonens opphør og fjerning av oppløsnings-middel oppnås vanligvis en rå olje inneholdende det ønskede sluttprodukt og visse mengder av utgangsmaterialet. Utgangsmaterialet kan oppnås som hydrokloridet ved ekstraksjon med et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid med en pH mellom 1 og 4'Den gjenvunnéde l-(4-bromfenyl.)-l-(3~pyridyl)-eten-hydroklorid kan gjenvinnes enten direkte eller etter omdannelse til l-(4~bromfenyl)-l(3-pyridyl>-eten. Rensing av det gjenvunnéde utgangsmateriale er i alminnelighet ikke nødvendig.
Fra den resierende blanding kan sluttproduktet oppnås ved krystallisering eventuelt etter avfarving med et ab-sorbsjonsmiddel slik som karbon eller silisiumdioksydgel.
Sluttproduktet eksisterer i forskjellige stereo-isomere former, dvs. i en Z-form og en E-form ifølge IUPAC-némenklaturen (J.Org.Chem. 35, 2849-2867, sept. 1970), hvilke kan isoleres. Fortrinnsvis isoleres Z-isomeren som er terapeutisk aktiv som antidepressivt middel. Ifølge foreliggende fremgangsmåte oppnås et forhold mellom Z-isomeren og E-isomeren omkring 2,5:1*
Isolering av sluttproduktet som base eller som salt av en syre, fortrinnsvis en terapeutisk akseptabel syre, ligger innen oppfinnelsens omfang og dette gjelder også isolering i forskjellige hydratiserte krystalliserte former.
Det utgangsmateriale som benyttes i den ovenfor be-skrevne prosess utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse; Nevnte utgangsmateriale kan fremstilles fra kjente forbindelser ifølge følgende reaksjonsskjerna:
En Grignaré-forbindelse fremstilt fra dibrombenzen omsettes med 3-acetylpyridin i en eteroppløsning for dannelse av l-r(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-etanol. Dette mellomprodukt utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Mellomproduktet dehydratiseres deretter til dannelse av l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten. Dette kan utføres ved oppvarming i eddiksyreanhydrid. Det mellomprodukt som er et atanolderivat må ikke nødvendigvis isoleres under fremgangsmåten.
Ifølge en modifikasjon av foreliggende fremgangsmåte fremstilles sluttproduktet med formel I fra l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-etanol uten isolasjon av den tilsvarende substituerte eten som dannes. I dette tilfelle dehydratiseres den substituerte etanolen i et dehydratiseringsmiddel som eddiksyreanhydrid, eventuelt med tilsetning av en liten mengde svovelsyre. Overskudd av dehydratiseringsmiddel blir deretter ned-brutt med en egnet mengde vann. Etter defete tilsettes formaldehyd og dimetylamin og fremgangsmåten fortsetter i det vesentlige som angitt ovenfor.
Ved klinisk anvendelse administreres de fremstilte forbindelser normalt oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestand-del enten som fri base eller som farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt f.eks. som hydroklorid, hydrobromid., laktat, acetat, sulfat eller<g>ulfamat i forbindelse med en farmasøytisk bærer. Følgelig er det som angis angående de nye forbindelsene generisk eller spesifikt beregnet til å inkludere både den frie aminbasen og syreaddisjonssaltene av den frie basen såfremt ikke sammenhengen i hvilken slike uttrykk benyttes, f.eks. de spesifikke eksemplene, ikke overensstemmer med det vide begrepet. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Vanligvis utgjør det aktive stoff 0,1 til 95 vekt-$ av preparatet, mer spesielt 0,5 til 20 vekt-% for preparatet beregnet som injeksjon og 2-5° vékt-% for preparater egnet for oral administrasjon.
For å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelse blandes med en fast pulverformig bærer, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederi-vater eller gelatin, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller polyetylenglykolvokser, og deretter kom-primeres til dannelse av tabeletter. Dersom overtrukne tabletter er nødvendig, kan kjernene fremstilt som ovenfor angitt, gis et overtrekk av konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummi arabicum, gelatin, talk eller titandioksyd. Alternativt kan tablettene dekkes med en lakk oppløst i et lettflyktig organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av organiske oppløs-ningsmidler. Farvestoffene kan tilsettes disse overtrekk for å skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive.stof-fer eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.
For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glyserol eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff sammen med faste pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederi-vater eller gelatin.
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan fremstilles i form av suppositorier omfattende det aktive stoff i blanding med en nøytral fettbase eller rektale gelatinkapsler omfattende aktivfe stoff i blanding med vegetabilsk olje é_ler parafinolje.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner f.eks. sukkeroppløsninger inneholdende fra omtrent 0,2 vekt-% tilomtrent 20 vekt-# av det angitte aktive stoff, hvorved resten utgjøres av sukker og en blanding av etanol, vann, glyserol og propylenglykol. Eventuelt kan slike flytende preparater inneholde farvestoffer, aroma-stoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel.
Oppløsninger for parenteral anvendelse ved injeksjon kan fremstilles av en vannoppløsning av et vannoppløselig farma-søytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i konsentrasjon fra omtrent 0,5 vekt- fo til omtrent 10 vekt-#. Disse oppløsninger kan inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffringsmidler og kan hensiktsmessig oppbevares i ampuller med forskjellige doseringsinndelinger.
Passende daglige doser for de fremstilte forbindelser ved terapeutisk behandling er 25-250 mg ved peroral administrasjon, fortrinnsvis 50-150 rag°g 5""50fflg ved parenteral administrasjon, fortrinnsvis 10-30 mg. Et preparat i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan inneholde 10-50 mg, fortrinnsvis 10-25 mg aktiv forbindelse pr. doseringsenhet.
Preparatet for oral anvendelse slik som tabletter eller granulater inneholder hensiktsmessig den aktive bestand-del i form av dens dihydrokloridmonohydrat.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved følgende eksempler.
Fremstilling; a<y>utgangsmaterialet0%mellomprodukter for utgangsmaterialet.
Eksempel 1
1-( 4- bromfenyl)- 1-( 3- Pvridyl)- etanol:
48,8 g (0,206 mol) 1,4-dibrombenzen ble oppløst i
200 ml eterpetroleumeter (40-60°)-toluen = 7:2:1 og plassert i en dråpetrakt. 4«88 g (0,20 mol) magnesium ble dekket av 15 ml av den ovennevnte oppløsning. For initiering av Grignard-reaksjonen ble det tilsatt et jodkrystall og 3 dråper metyljodid og denne blanding ble omrørt under argon. Etter initieringen ble den resterende dibrombenzen-oppløsning tilsatt med en hastighet som ga hurtig tilbakeløpskoking. Denne metode tok 15 minutter, reaksjonstemperaturen var 36-38°C. Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 60 min.
ved romtemperatur og avkjølt til l8-20°C. 18 g (0,15 m°l) 3-acetylpyridin i 80 ml eter ble tilsatt med slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke overskred 25-27°C. Reaksjonen fikk deretter fortsette i en time ved romtemperatur, og ble avkjølt til 15°C. 25 ml,25% ammoniumklorid ble tilsatt dråpevis, og den klare reaksjonsoppløsningen ble fraseparert fra fellingen. Denne utfelling ble vasket med 200 ml varm MIBK inneholdende
10 ml 25% ammoniumkibrid, filtrert og vasket med ytterligere 50 ml MIBK. De kombinerte organiske fasene ble ekstrahert fire
ganger med 100 ml 1-N saltsyre. Vannfasene ble nøytralisert med 30$ natriumhydroksyd rog ekstrahert fire ganger med 100 ml metylenklorid. De organfske sjiktene ble inndampet. 42 g råprodukt ble oppløst i 60 ml etanol og 20 ml konsentrert saltsyre tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen av ca. 40~5° ml eter fikk man utkrystallisert l-(4-bromfenyl)-l-(3~pyridyl)-etanol-hydroklorid. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket. Utbytte 25,4 g (54%), smp. 191-194°C. Etter ytterligere krystallisering av en liten prøve fra etanol var smeltepunktet 199~200°C.
Den frie basen ble oppnådd i 90~95$ etter ekstraksjon med karbonatmetylenklorid og krystallisering fra toluen-petro-leumeter. Smp. 104-105°C.
Den ovenfor angitte fremgangsmåte ble gjentatt med anvendelse av andre mengder 3_acetylpyridin med ekvivalente mengder oppløsningsmiddel og reaktanter. Nevnte mengder og det prosentuelle utbytte av l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-etanol-hydroklorid er som følger: 74 - 53#> 9 6 - 57%.
18 g - 47% og 18 g ved gjentatt forsøk 59%.
Eksempel 2
1-( 4- bromfenyl)- 1-( pyridyl)- eten
101 g (0,32 mol) l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-etanol-hydroklorid i 280 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 130°C under tilbakeløpskoking og argon i et lukket system. Denne oppløsning fikk avkjøles til <$ Q°G og 4 ml 6N saltsyre
ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsoppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og 400 ml eter ble tilsatt under omrøring for å
fullstendiggjøre fellingen. Denne felling ble filtrert og vasket med eter og tørket. 85 g (89%) l-(4-bromfenyl)-l-(3~pyridyU-eten-hydroklorid, smp. 230-233°C, ble oppnådd. Den frie base ble oppnådd etter karbonat-metylenklorid-ekstraksjon som en olje, kp. 115-120°C/0,1 torr. Etter krystallisering var den frie basens smeltepunkt 44»5-46»5°C
Eksempel 3
1-( 4- bromf enyl) - 1- ( 3- pyridyj)- etanol.
I87 ml tionylklorid ble tilsatt 50 g (0,406 mol) nikotinsyre på et isbad på en slik måte at rekajonstemperaturen ble holdt ved 40°C. Denne blanding ble oppvarmet i en halv time ved 40°C, én time ved 50°C og halvannen time ved<r>fO°G badtempesatur.
Overskuddet av tionylklorid ble avdestillert under redusert trykk og suspensjonen fikk bli avkjølt. 100 ml eter ble tilsatt og krystallene oppsamlet ved filtrering. 68 g nikotinsyreklorid-hydroklorid ble oppnådd. Utbytte 94$-
14,24 g (0,08 mol) nikotinsyreklorid-hydroklorid ble oppløst i 70)65 g (0,45 mol) brombenzen. Ved nøye omrøring ble 26,7 g (0,2 mol) aluminiumtriklorid tilsatt på en slik måte at reaksjonstemperaturen ikke steg over 35°C«Ved slutten av tilsetningen fikk temperaturen synke til ca. 30°G. Blandingen ble deretter oppvarmet i 45 minutter ved 80°C badtempe- . råtur. Utvikling av klorhydrogen-gass begynte ved 70°C og farven forandret seg fra mørk gul til mørk rød-brun. Oppløs-ningen ble omrørt i 17 timer ved 80°C badtemperatur.
Den varme blandingen ble helt over 600 g knust is inneholdende l6 ml konsentrert saltsyre. Det organiske sjikt ble fraseparert og det sure vannsjikt ble ekstrahert tre ganger med eter. Vannfasen ble gjort basisk med 50% natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
17 g råprodukt ble oppnådd.
Råproduktet inneholdt 4-bromfenyl- og 2-bromfenyl-3-pyridylketon. 4-bromfenyl-forbindelsen ble utkrystallisert fra toluen-heksan. 10,5 g krystaller smp. 120-125°C. Utbytte 50%.
10,8 g (4-1,2 mmol) 4-b**omfenylketon ble tilsatt under omrøring til 60 ml eteroppløsning inneholdende 60 mmol metyl-magnesiumbromid på en slik måte at rekasjonstemperaturen ble holdt ved 5°C Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 20 ml THF ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 40-45°C 1 fire og en halv.time. Ved denne tid hadde nesten all ketonen reagert.
Reaksjonsblandingen ble helt på is og det organiske sjikt ble fraseparert. Vannoppløsningen ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med mettet natrium-kloridoppløsning, tørket over magnesiumsulf at og inndampet.. Resten, 12 g krystalliserte fra toluen/petrpleumeter. l(4-bromfenyl)-l-(3~pyridyl)etanol ble oppnådd som hvite krystaller.
Smp. 104-106°C. Utbytte 91%.
Fremstilling av sluttproduktet
Eksempel 4
Z- N, N- dimetyl- 3-( 4- bromfenyl)- 3-( 3- pyridyl) allylamin
2,6 g (10 mmol) l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten, 2,6 g (31»9mmol) dimetylamin-hydroklorid, 0,6 g (20 mmol) paraformaldehyd og 4>5ml eddiksyre, ble oppvarmet til 115°C under argon. Da oppløsningen var klarnet,ble eddiksyren avdestillert under redusert trykk. Etter en rekasjonstid på to timer ble ytterligere 1,3 g (15>95mmol) dimetylamin-hydroklorid og 0,4 g (13>2 mmol) paraformaldehyd tilsatt. Etter en total reaksjonstid på 5 timer ble så mye eddiksyre som mulig fjernet, og reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til 80°C. 20 ml vann og 5 ml 2N saltsyre ble tilsatt og oppløsningen fikk avkjøles.
Denne vannoppløsning ble ekstrahert tre ganger med 20 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med bikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble tørket ved 40°/l00 torr. 1,15 g uomsatt l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten (4>45mmol), (44>5%) ble gjenvunnet. Den ovennevnte vannfasen ble gjort basisk med 30$ natriumhydroksyd og ekstrahert 3 ganger med 25ml metylenklorid. De organiske sjikt.ble vasket med mettet natrium- kloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den mørke brune resten ble tørket ved 40°C/l00 torr og filtrert over 2,5 g aktivt karbon med varm etanol. Etanolen ble inndampet og 1,65 g råprodukt ble oppnådd. Denne råolje ble opp-løst i 15 ml etanol-eter (1:1)-oppløsning og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis. Eter (ca. 3~5ml) ble tilsatt dråpevis under kontinuerlig omrøring til det punkt der oppløs-ningen akkurat begynte å bli grumset. Krystallisering fant hurgig sted og suspensjonen fikk stå i 2-3 timer ved romtemperatur. Filtrering og tørking av de tfarveløse krystallene ga 1,15 g Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid. Smp. l85-l87°C, 50,5% beregnet på omsatt utgangsmateriale. Omkrystallisering fra etanol ga 1,02 g av forbindelsen (44,7%), smp. 193-196°C.
Eksempel 5
80,0 g(0,308 mol) l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten, 22,6 g (0,745 mol) paraformaldehyd, 123,0 g (1,51 mol) dimetylamin-hydroklorid, 50 rog hydrokinon og 8,0 g molekylsikter 3Å i 123 ml eddiksyre ble oppvarmet til 115°C under argon. 35 ml
eddiksyre ble fjernet etter 2 timer. Reaksjonen fikk fortsette i totalt 6 timer. Etter total destillasjon av eddiksyren, ble 400 ml 0>5N saltsyre tilsatt. Ekstraksjon med kloroform (5 ganger 200 ml) ga 49»5g 62$ nomsatt utgangsmateriale. Vann-oppløsningen ble nøytralisert med 30$ natriumhydroksyd, ekstrahert med metylenklprid (5 ganger med 200 ml) og ga 34 g råprodukt. Denne brune olje ble filtrert over 60 g aktivt karbon
med varm etanol. Etanolen ble fjernet ved ca. 150 ml, 150 ml eter tilsatt og 14 ml konsentrert saltsyre ble inndryppet. Krystallisering ga 19,8 g Z-N,N-dimetyl~3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid, smp. l87-l8l°C.
Eksempel 6
l8,0 g (60,7 mmol) l-(4-bromfenyl)~l-(3-pyridyl)-eten-hydroklorid, 7,2 g (240 mmol) formaldehyd, 49,0 g (49O mmol) dimetylamin-hydroklorid og 19 ml eddiksyrer ble oppvarmet til 115°C under argon. 2,4 g (30 mmol) natriumacetat ble til-
satt og reaksjonen fikk fortsette i 7 timer. Så meget eddiksyre som mulig ble fjernet (ca. 8 ml) og 40 ml 2N saltsyre ble tilsatt da reaksjonsoppløsriingens temperatur hadde falt til 80°C. Denne suspensjon fikk bli avkjølt og.stå natten over. Filtrering ga 7»55g (42$) uomsatt utgangsmateriale. Filtratet ble utfelt med ytterligere 30 ml vann og ekstrahert tre ganger med 70 ffil kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med bikarbonat, tørket og inndampet og ytterligere 1,65 g (10,4$) uomsatt utgangsmateriale, iform av den frie base, ble innvunnet. Den ovennevnte sure brune vannoppløsning ble gjort basisk med 30$ natriumhydroksyd og ekstaahert med 4 ganger 50 ml metylenklorid. De sammenlagte organiske sjiktene ble tørket og inndampet og 9>6 g råprodukt ble oppsamlet. Råproduktet ble opp-løst i etanol og filtrert i varm tilstand over 8 g aktivt karbon. Etanol ble fjernet slik at 5° ml oppløsning ble oppnådd, 70 ml eter og 4,6 ral konsentrert saltsyre ble tilsatt. 6,0 g felling ble frafiltrert og tørket, smp. l85-l87°C. Omkrystallisering fra etanol ga 5»15 g Z-N,N-dimetyl-3-(4~bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid, smp..195-198°C.
Eksempel 7
50,0 g (0,1685 mol) 1-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten-hydroklorid, 10,5 g (0,349 mol) paraformaldehyd, 57>° g (0,349 mol) dimetylamin-hydroklorid og 60 ml eddiksyre ble oppvarmet under argon og forsiktig omrøring til 115°C. 12,0 g (0,147 mol) natriuraacetat ble tilsatt i porsjoner på 2 g med intervall på 5 minutter. Etter 3 timer ble 25 ml eddiksyre fjernet under redusert trykk. Etter 4 timer ble ytterligere 4,0 g (0,133 mol) paraformaldehyd og 25 ml fersk eddiksyre tilsatt. Etter fire og en halv time ble all eddiksyre fjernet. Reaksjonen ble avsluttet etter totalt 6 timers reaksjonstid. Blandingen fikk bli avkjølt til 80°C og 80 ml vann og 10 ml
6N saltsyre ble tilsatt. Den avkjølte reaksjonsoppløsning ble opparbeidet som i Eksempel 6.
Filtrering ga 17>6 g uomsatt utgangsmateriale (35>2$). Kloroformekstraksjon ga 5>4g uomsatt utgangsmateriale som fri base (12,3$). Krystallisering ga 14,9 g, smp. l84-l87°C Z-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid.
Eksempel 8
11,12 g (40 mmol) 1-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-etanol ble oppvarmet ved 130°C i 20 ml eddiksyreanhydrid inneholdende 12,65 ml konsentrert svovelsyre under argon i én time.
(Svovelsyren hadde tidligere blitt tilsatt i 0°C eddiksyreanhydrid). Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til 65°C og 2,95 g vann ble tilsatt dråpevis, med en slik hastighet at. reaksjonstemperaturen ble holdt ved ca. 80-90°C, for å nedbryte uomsatt eddiksyreanhydrid. Under avkjøling ble 13>04 g (l60 mmol) dimetylamin-hydroklorid og 2,4 g (80 mmol) paraformaldehyd tilsatt. Denne suspensjon ble oppvarmet til 115°C og all eddiksyre ble fjernet. Etter 3 timer ble 1,0 g (33,mmol) paraformaldehyd og 25 ml eddiksyre tilsatt. Etter tre og en halv time ble igjen eddiksyren fjernet. Reaksjonen ble avsluttet etter en total reaksjonstid på 5 timer. l8 ml vann ble tilsatt og noe 6N saltsyre for å senke pH-verdien til 1. Opparbeidelsen ble foretatt slik som i Eksempel 6. Filtrering ga 1,4 g (12$) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten-hydroklorid og kloroformekstraksjon ga 1,345 g (13$) noe uren l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten som ble omdannet til 1,1 g (72$) av sitt hydroklorid. Totalt 2,5 g (21,5$) av dette salt ble gjenvunnet.
8,74 g råprodukt ble oppløst i etanol og. filtrert
i varm tilstand over 20 g aktivt karbon. Dette rensede råprodukt ble oppløst i 60 ml etanol-eter (1:1), behandlet med 1,2 g klorhydrogensyre (gass) og oppløst i 10 ml etanol. En første krystallisering ga 4»85 g»smp. l84-l87°C. En andre krystallisering ga 4»55g>smP*193~196°C.
Eksempel 9
På samme måte som i Eksempel 8 ble 5>56" g l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-etanol emsatt. 2,22 g (42,7$) uomsatt l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-eten ble gjenvunnet. 3>°15 g råprodukt ga 1,7<8>5 g (49$) Z-N,N-dimetyl-3-(4-<b>romfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid, smp. l89-194°C.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen:
eller et salt derav,karakterisert vedat en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, omsettes med et overskudd av formaldehyd, og dimetylamin, eller et salt derav, i overskudd i forhold til mengden av formaldehyd under syrekatalyse i et organisk opp-løsningsmiddel, hvorved det dannede produkt, om ønsket, omdannes til eller isoleres som en av de geometriske isomerene derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det dannede produkt omdannes til eller isoleres som Z-isomeren.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat oppløsningsmidlet er eddiksyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav et hvilkfet som helst av de foregående krav,karakterisert vedat mengden av utgangsmateriale ifølge formel II er mer enn et mol pr. fire mol oppløsningsmiddel.
5*Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den molare mengde dimetylamin er omkring to ganger den molare mengden formaldehyd.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den molare mengden formaldehyd er omkring to ganger den molare mengden utgangsmateriale ifølge formel II.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat syrekatalysen oppnås ved anvendelse av HC1.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7>karakterisert vedat dimetylamin tilsettes i form av dets hydroklorid, hvorved syrekatalysen oppnås.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat reaksjonen gjennomføres ved en temperatur nær oppløsningsmidlets kokepunkt..
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat en betydelig mengde oppløsningsmiddel avdestilleres under reaksjonens forløp.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat uomsatt utgangsmateriale ifølge formel II gjenvinnes for anvendelse pånytt. .
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat det oppnådde produkt ifølge forml II innføres i et farmasøytisk preparat.
13. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
eller et salt derav.
14. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
eller et salt derav.
NO771773A 1976-05-21 1977-05-20 Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO771773L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7605779A SE418399B (sv) 1976-05-21 1976-05-21 Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4 bromfenyl)-3-(3-pyridyl)allylamin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771773L true NO771773L (no) 1977-11-22

Family

ID=20327943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771773A NO771773L (no) 1976-05-21 1977-05-20 Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS535171A (no)
AT (1) AT355574B (no)
CA (1) CA1099724A (no)
CH (1) CH630075A5 (no)
DK (1) DK145057C (no)
ES (1) ES458997A1 (no)
FI (1) FI64580C (no)
NL (1) NL7705533A (no)
NO (1) NO771773L (no)
SE (1) SE418399B (no)
SU (1) SU650501A3 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7909514L (sv) * 1979-11-16 1981-05-17 Astra Laekemedel Ab Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat
CA1150269A (en) * 1980-11-14 1983-07-19 Carl B. J. Ulff Process for preparing 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamines

Also Published As

Publication number Publication date
SE418399B (sv) 1981-05-25
DK221277A (da) 1977-11-22
ES458997A1 (es) 1978-03-16
NL7705533A (nl) 1977-11-23
SE7605779L (sv) 1977-11-22
FI771592A7 (no) 1977-11-22
CH630075A5 (en) 1982-05-28
SU650501A3 (ru) 1979-02-28
FI64580C (fi) 1983-12-12
DK145057B (da) 1982-08-16
JPS535171A (en) 1978-01-18
FI64580B (fi) 1983-08-31
CA1099724A (en) 1981-04-21
ATA365977A (de) 1979-08-15
DK145057C (da) 1983-01-17
AT355574B (de) 1980-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO147243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalanderivater.
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
NO853255L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin.
US4238498A (en) Antimycotic substituted diphenyl-imidazolyl-methanes
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
US3225054A (en) 4-dipropylamino-2-aryl-2-pyridylalkanamides
NO771773L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
NO147150B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner.
NO780059L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse
US4191828A (en) Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
NO149775B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-pyridylamin-derivater med antidepressiv virkning
KR810000817B1 (ko) N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법
US4059586A (en) 5-Alkoxy-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolene-8-carboxaldehyde and derivatives
US3006925A (en) J-pyrrolidyl ethanols
NO142103B (no) Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter
US3978129A (en) Alkenyl- and alkanylamines
US3583997A (en) Benzothiopyrano(2,3-c)pyridines
HU198073B (en) Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid
US3442890A (en) Substituted 3-benzazocin-16-ones
SU927113A3 (ru) Способ получени производных пиридиламина
US4069222A (en) Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine
US4031245A (en) Alkenyl and alkanylamines for treating depression