CH630079A5 - Process for the preparation of 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazine derivatives - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer l-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazine der Formel

R

(I A)

(I A)

R

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R

herstellt und mit einer Verbindung der Formel

R5-Z

(V)

in welcher R1 und R3 gleich oder verschieden sein können und is worin Z für Halogen steht, umsetzt und erhaltene Verbindun-

für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder einen gegebenen- gen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

falls substituierten Sulfamoylrest stehen, R2 für Halogenalkyl-

thio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl steht, R4

für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, 20

dass man Verbindungen der Formel

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer l-(4-Phenoxy-phenyl)-l,3,5-triazin-Derivate, die als Arzneimittel, insbesondere als Coccidiostatika, verwendet wer-25 den können. Es ist bereits bekannt geworden, dass l-(4-Pheno-xyphenyl)-l,3,5-triazine eine Wirkung gegen Geflügel- und Säugercoccidiose besitzen (DOS 2 313 721, DOS 2413 722). Es wurde nun überraschend gefunden, dass die neuen l-(4-Phe-

(II)

noxy-PhenylH,3,5-triazin-Derivate der Formel

30

\\ 4

v-NH-C-NH-R

R

N >=0

^ >-\s

(I)

R

in der R6 für ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

2. Verfahren zur Herstellung neuer l-(4-Phenoxyphenyl)-1,3,5-triazinen der Formel

(I B)

in welcher R1 und R3 gleich oder verschieden sein können und 45 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Sulfamoyrest stehen, R2 für Halogenalkyl-thio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl steht, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl stehen, sowie ihre physiolo-50 gisch verträglichen Salze, eine ausgezeichnete Wirkung gegenüber Geflügel- und Säugercoccidiose aufweisen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

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in welcher R1 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Sulfamoyrest stehen, R2 für Halogenalkyl-thio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkysulfonyl steht, R4 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht, R3 für Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel

(I A)

65

R

ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

3

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R

R3

-NH-C-NH-R

(II)

worin R1, R2, R3 und R4 weiter oben definiert sind R5 von Wasserstoff verschieden ist, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man, wie weiter oben beschrieben, zuerst eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese dann mit einer Verbindung der Formel

R5-Z

(V)

in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der Formel

10

R -C-N=C=0

n o

(III)

in der R6 für ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Neue Verbindungen der Formel

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(I B)

worin Z für Halogen steht, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren l-(4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazine eine bessere Wirkung gegenüber Geflügel- und Säugercoccidiose als die bereits früher beschriebenen l-(4-Phenoxy-phenyl>l,3,5-triazin-trione und die aus dem Stand der Technik bekannten, handelsüblichen Stoffe wie 3,5-Dinitrotolylamid, l-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimi-dinyl)-methyl]-2-picoliniumchloridhydrochlorid, 3,5-Dichlor-2,6-dimethylpyridon-4 sowie der Komplex aus 4,4'-Di-(nitro-phe-nyl)-harnstoff und 4,6-Dimethyl-2-hydroxy-pyrimidin.

Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, dass sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.

Verwendet man z.B. N-[3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-thioharnstoff und Chlorcarbonyl-isocyanat und Methyljodid als Alkylierungsmittel, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

C1-C0-N=C=0

-HCl

+CH, J

-HJ

Clv_ Vn'CH3

):o

CK,

In den angeführten Formeln steht als Alkyl R1, R3, R4 oder falls substituiertes Äthinyl, Propinyl-(l), Propinyl-(2) und Buti-

R5 vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis nyl-(3) genannt.

6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien In den Formeln steht als Alkoxy R1, R3, R6, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n.- und i.-Propyl, n.-, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6, insbeson-i.- und t.- Butyl genannt. 60 dere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenen-

In den Formeln steht als Alkenyl R4 oder R5 vorzugsweise falls substituiertes Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und n.-,

geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6, insbeson- i.-Butoxy genannt.

dere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenen- In den Formeln steht als Halogen R1, R3, R6 oder Z, vorzugs-

falls substituiertes Äthenyl, PropenyK 1 ), Propenyl-(2) und Bute- weise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und nyl-(3) genannt. 65 Brom.

In den Formeln steht als Alkinyl R4 oder R5 vorzugsweise In den Formeln steht als Halogenalkylthio R2, vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 6, insbeson- Halogenalkylthio mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff-

dere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenen- atome und 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschie-

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dene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylthio, Chlor-di-fluormethylthio, Brommethylthio, 2,2,2-Trifluoräthylthio und Pentafluoräthyl-thio genannt.

In den Formeln steht als Halogenalkylsulfinyl R2, vorzugsweise Halogenalkylsulfinyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylsulfinyl, Chlor-di-f luormethylsulfinyl, Brommethylsulfinyl, 2,2,2-T rifluoräthyl-sulfinyl und Pentafluoräthylsulfinyl genannt.

In den Formeln steht als Halogenalkylsulfonyl R2, vorzugsweise Halogenalkylsulfonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylsulfonyl, Chlor-di-fluormethylsulfonyl, Brommethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluoräthyl-sulfonyl und Pentafluoräthylsulfonyl genannt.

In den Formeln steht als gegebenenfalls substituiertes Sulfa-moyl R1 und/oder R3, vorzugsweise einer der folgenden Reste: SO2NH2, SO2NH-CH3, S02N(CH3)2, SO2NH-C2H5, SO2-

N(C2H5)2, SO2 NQ, SChN^, SO2NO SOzN^ NH, s°2-nO-CH,

In der Formel III steht als Aryloxy R6 vorzugsweise Phe-roxy.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Thio-harnstoffe der Formel II sind weitgehend unbekannt, können aber nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden, indem man a) entweder substituierte 4-Aminodiphenyläther mit den entsprechenden substituierten Isothiocyanaten in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C umsetzt, oder in Umkehrung der Reihenfolge b) Ammoniak oder substituierte Amine mit den entsprechenden substituierten 4-Isothiocyanato-diphenyläthern unter den gleichen Bedingungen miteinander reagieren lässt,

oder indem man c) substituierte p-Hydroxy-phenylthioharnstoffe mit aktivierten Halogenaromaten in aprotischen Solventien wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor-säuretriamid in Gegenwart von Basen wie Natriumhydrid, Kali-umhydroxid, Kaliumcarbonat u.a.m. bei Temperaturen zwischen 20 °C und 150 °C kondensiert.

Die Reaktionsprodukte kristallisieren bei entsprechender Bemessung der Lösungsmittelmenge in der Regel beim Abkühlen der Lösung aus. Literatur für die wechselseitige Darstellung von Harnstoffen aus Aminen und Isocyanaten: Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl) IV. Auflage, Bd. VIII, S. 157-158.

Als Beispiele für die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II seien die folgenden genannt:

N-{3-Morpholinosulfonyl-4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-thioharnstoff

N-[3-Chlor-5-methyl-4-(4'-trifluormethyIthio-phenoxy>phenyl]-N'-methylthioharnstoff

N-£3-Chlor-4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-N'-methylthioharnstoff

N-[3,5-Dimethyl-4-(4' -trif luormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N ' -methyl-thioharnstoff

N-[3-Äthoxy-4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-N'-methyl-thioharnstoff

N-[3-Äthoxy-4-(4'-trifluormethyIthio-phenoxy)-phenyl]-thio-harnstoff

N-[3-Chlor-4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-N'-allyl-thioharnstoff

Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung der Thioharn-stoffe der Formel (II) mit Carbonylisocyanaten der Formel (III) sowie der 1,3,5-Triazinderivate der Formel (IA) mit Verbindungen der Formel Z kommen alle für diese Umsetzungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage.

Hierzu gehören neben Pyridin vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlor-benzol sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan.

Die gegebenenfalls bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure entweicht gasförmig oder kann durch organische oder anorganische Säureakzeptoren gebunden werden. Zu den Säureakzeptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin u.a.m. oder anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate.

Die Reaktionstemperaturen können für die obengenannten Reaktionsstufen in einem grossen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 °C und etwa 150 °C, vorzugsweise zwischen 20 °C und 100 °C.

Die Umsetzung kann bei den obengenannten Reaktionsstufen bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.

Die neuen Wirkstoffe - und deren Salze - weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z.B. Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praccox (Dünn-darmcoccidiose/Huhn): Die Präperate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüber hinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z.B. des Kaninchens (E. stiedae/Lebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua, E. perforans/Darmcoccidiose), der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschliesslich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weissen Maus (E. falciformis) und der Ratte.

Ausserdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider von den infektiösen Stadien (Oocysten) infrage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Cocci-sien-Infektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern wie z.B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.

Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebe-kämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmässigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion oder durch Aufgiessen (pour on) verabreicht werden.

Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den neuen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, dass etwa 5-5000, vor4

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zugsweise etwa 5-250 ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmäs-sig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.

Wenn ein Konzentrat oder ein Vormischung zubereitet werden soll, die schliesslich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger, z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines essbaren Entstäubungsöls, z.B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.

Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung infrage:

52,0000% Futtergetreideschrot 17,9980% Sojaschrot 5,0000% Maiskleberfutter 5,0000% Weizenvollmehl 3,0000% Fischmehl 3,0000% Tapiokamehl 3,0000% Luzernegrasgrünmehl 2,0000% Weizenkeime, zerkleinert 2,0000% Sojaöl 1,6000% Fischknochenmehl 1,5000% Molkenpulver 1,4000% kohlensaurer Futterkalk 1,0000% phosphorsaurer Futterkalk 1,0000% Melasse 0,5000% Bierhefe

0,0020% 1 -[3,5-Dichlor-4-(4' -trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-1,3,5-triazin

100,0000%

Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch dür die prophylaktische Anwendung geeignet.

Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süssstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5-90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitritat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbes-serern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdün630079

nungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässri-gem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass die eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die Puder und Pour on-Formulierungen können unter Verwendung geeigneter fester oder flüssiger Trägerstoffe hergestellt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z.B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral, parenteral und dermal in den obengenannten Formulierungen appliziert werden.

Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Cocci-diose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischung von 5-100 ppm, vorzugsweise 10-100 ppm, zum Futter infrage, die in speziellen Fällen aufgrund der guten Verträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4,5-dicarbonsäureamid oder Sulfonamiden, wie z.B. den p-Amino-benzolsulfonsamiden des 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidins, des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-methoxypyrimidins sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidins erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt.

Für die Einzelbehandlung z.B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit gegenüber Geflügel und Säugercoccidien aus, die derjenigen bekannter Handelspräparate - wie z.B. der des l-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-me-thyl]-2-picolinium-chlorid-hydrochlorids - weit überlegen ist.

Die coccidiocide Wirksamkeit von zwei erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen ist exemplarisch in der Tabelle 1 im Vergleich zu l-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidyl>methyl]-2-picoli-nium-chlorid-hydrochlorid (=P) wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidin ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose/Huhn) aufgeführt.

Werden z.B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30 000 sporu-lierten Oocysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blind-darmcoccidiose, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 30 bis 70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7. bis 9. Tag nach der Infektion täglich 300 000 bis

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500 000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Die makroskopisch erkennbaren infektionsbedingten Schä-

Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung digungen werden klassifiziert in 0 = keine Schädigung bzw.

der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkenn- Blutausscheidung, + = schwache Schädigung bzw. Blutaus-

baren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die Scheidung, + + = mässige Schädigung bzw. Blutausscheidung, zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit 5 + + + = starke Schädigung bzw. Blutausscheidung. Die Beein-

gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemässen Verbin- trächtigung der Gewichtsentwicklung wird durch Wägung der düngen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach der Versuchstiere zu Beginn und Ende des Versuches ermittelt und

Infektion (Versuchsende) mit dem Futter verabreicht. verglichen mit derjenigen nicht infizierter unbehandelter Kon-

Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer trolltiere.

bestimmt (siehe dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, S. 172,

Akademie-Verlag Berlin (1965)).

Tabelle 1

Vergleich der Wirkung der Herstellungsbeispiele Nr. 2 und Nr. 10 mit derjenigen von H(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl}2-picolinium-chlorid-hydrochlorid(= P)

Kriterien

Dosis 50 ppm im Futter

Dosis 25 ppm im Futter

10 ppm im Futter

infizierte

Herst.

Beisp.

Herst.

Beisp.

Herst.

Beisp.

unbehandelte

Nr. 2

10

P

Nr. 2

10

P

Nr. 2

10

P

Kontrolle

Sterberate

0/3

0/3

0/5

0/3

0/3

0/6

0/3

0/3

1/3

2/6

Oocystenausscheidung

in % zur unbehandelten,

infizierten Kontrolle

0

0

46%

0

0

75%

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1%

82%

100

Gewichtszunahme in %

zur nicht infizierten

unbehandelten

Kontrolle

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Blutausscheidung mit

dem Kot*

0

0

+

0

0

+ +

0

0

+ +

+ + +

makroskopischer

Sektionsbefund*

0

0

+ +

0

0

+ +

0

0

+ + +

+ + +

*die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. + + + = stark + + = mässig + = geringfügig 0 = keine die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet Veränderungen

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Herstellungsbeispiele Beispiel 1

4,38 g (10 m Mol) N-[3-Chlor-5-methyl-4-(4'-trifluormethyl-sulfo- Beispiel 2

nyl-phenoxy>phenyl]-N'-methyl-thioharnstoff vom Fp. 223 °C 55 l-{3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phe-

werden in 60 ml absolutem Toluol suspendiert und bei 20 °C nyl]-3-methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp.

unter Rühren mit 1,27 g ( 12 m Mol) Chlorcarbonylisocyanat 271 °C.

gelöst in 5 ml absolutem Toluol tropfenweise versetzt. Aus der entstandenen Lösung scheidet sich bald ein Kristallisat ab. Es wird 30 Minuten gekocht, heiss abgesaugt und mit Toluol und 60 Beispiel 3

Äther gewaschen. l-[3-Morpholinosulfonyl4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-

Fp 274 °C, Ausbeute: 3,6 g l-[3-Chlor-5-methyl4-(4'-trifluor- phenyl}-3-methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin,

methylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3-methyl4,6-dioxo-2-thioxo- Schmp. 271 °C.

hexahydro-l,3,5-triazin (71 % der Theorie).

Aus dem Filtrat werden nach Einengen im Vakuum und 65

Verrühren mit Isopropanol weitere 0,7 g vom Fp. 273 °C erhal- Beispiel 4

ten, wodurch sich die Ausbeute auf 97% der Theorie erhöht. l-[3-Chlor4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-me-

Analog wurden folgende Verbindungen erhalten: thyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 255 °C.

Beispiel 6

7 630079

Beispiel 5 Beispiel 10

l-[3-Chlor4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl]-3- l-[3,5-Dichlor4-{4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-

methyl4,6-dioxo-2-thioxo-Jiexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin,Schmp.

294°C. 321 °C.

5

Beispiel 11

'Tror0^- .l .t_ Q l-[3-Methyl4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl>3-me-

SS"1*Th:thylth^phenoxy>phenyl>3- thl4Vdioxo2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 243 °C. methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin,Schmp. J J

304 °C io Beispiel 12

l-[3-Methyl4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy>phenyl]-3-Beispiel 7 methyl4,6-dioco-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp.

l-[3-Chlor-5-methyl4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phe- 255 °C.

nyl]-3-methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp.

222 °C. 15 Beispiel 13

l-[3-Äthoxy4-(4'-trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phenyl>3-methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l ,3,5-triazin, Schmp. Beispiel 8 218 °C

l-[3-Äthoxy4-{4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-3-methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 2Q ße;Spjei

294 ^ l-[3-Chlor4-<4'-trifluormethylthio-phenoxy>phenyl]-3-allyl-

4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin, Schmp. 149 °C.

Beispiel 9

l-[3,5-Dimethyl4-(4'trifluormethylsulfonyl-phenoxy)-phe- Beispiel 15 nyl]-3-methyl4,6-dioxo-2-thioxo-hexahydro-l,3,5-triazin,Schmp. 25 l-[3-Äthoxy4-(4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl>2,4-228 °C. dioxo-6-thioxo-hexahydro-1,3,5-triazin, Schmp. 261 °C.