CH630333A5 - Verfahren zur spaltung von benzylestern von carbonsaeuren. - Google Patents

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CH630333A5
CH630333A5 CH268477A CH268477A CH630333A5 CH 630333 A5 CH630333 A5 CH 630333A5 CH 268477 A CH268477 A CH 268477A CH 268477 A CH268477 A CH 268477A CH 630333 A5 CH630333 A5 CH 630333A5
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CH
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acid
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CH268477A
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Teruji Tsuji
Mitsuru Yoshioka
Takahiro Kataoka
Yuji Sendo
Shoichi Hirai
Takashi Maeda
Wataru Nagata
Original Assignee
Shionogi & Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Spaltung von gegebenenfalls substituierten Ben-zylestern von Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls substituierten Benzylester einer Carbonsäure, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von an der Reaktion nicht
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von freien Carbonsäuren aus ihren Benzylestern durch Behandlung mit einer Lewis'schen Säure, wonach, wenn erforderlich, das Produkt einer Hydrolyse unterzogen wird.
5 Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispielsweise durch das folgende Reaktionsschema dargelegt:
worin A Amino oder geschütztes Amino, X Sauerstoff, Schwefel oder Methylen, Y Wasserstoff oder Methoxy, Z Wasserstoff, C1.3-Äyl, C^-Alkoxy, Hydroxy, Arylthio, durch einen Rest mit 1-10 C-Ato men substituiertes Amino oder Methyl oder Halogen ist und die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Doppelbindung in 2- oder 3' Stellung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Benzylester der Formel II
(II)
COOCHj
worin A, X, Y und Z, sowie die gestrichelte Linie die obige Bedeutung haben, und R Wasserstoff, C^-Alkyl, C^-Alkoxy, Hydroxy, C5.10-Aryl- oder Heteroaryloxy, Cj.^-Acyloxy, Amino, Ci_5-Alkylamino, C^g-Acylamino, Carboxy, C2.ö-Carbalkoxy, Carb-amoyl oder Halogen ist, mit einer Lewis'schen Säure behandelt und gegebenenfalls das Produkt einer Hydrolyse unterzieht.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Säuren der Formel 12- oder 3-Cephem-4-carbonsäuren sind.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis'sche Säure Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid oder Zinckchlorid verwendet.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzylester ein Chlorbenzylester, Brombenzylester, C1_3-Alkoxy-benzylester, C^-Alkylbenzylester oder ein unsubstituierter Benzylester ist.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel gewählt aus Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, Halogenkohlenwasserstoff- und Ätherlösungsmitteln sowie in Gemischen derselben durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Methylenchlorid oder einem Gemisch von Methylenchlorid oder Anisol und Nitromethan durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Carboniumionakzeptors durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Anisol durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 40° C durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einer wässrigen Mineralsäure erfolgt.
worin A Amino oder ein geschütztes Amino, R Wasserstoff, Q bis 25 C5 Alkyl, Cj.5-Alkoxy, Hydroxy, C5.10-Aryloxy, Cj.^-Acyloxy, Amino, C1_5-Alkylamino, Cj.g-Acylamino, Carboxy, C2.6-Carb-alkoxy, Carbamoyl oder Halogen, X Sauerstoff, Schwefel oder Methylen, Y Wasserstoff oder Methoxy, Z Wasserstoff, Cj_5-Alkyl, Ci_5-Alkoxy, Hydroxy, Arylthio, C[_I0-substituiertes Amino, Q.ig-sub-30 stituiertes Methyl oder Halogen ist und die gestrichelte Linie zeigt die Anwesenheit einer Doppelbindung in 2- oder 3-Stellung an.
Bei der Cephalosporinherstellung wurden übliche Carboxyl-schutzgruppen unter begrenzten Bedingungen vorgeschlagen, um eine Zersetzung des unstabilen ß-Lactams zu vermeiden. Repräsen-35 tativ für solche Gruppen sind Benzylester, für deren Abspaltung eine katalytische Hydrierung verwendet wurde. Dieses Verfahren erfordert aber kostspielige Katalysatoren und ein Manipulieren mit gefährlichem Wasserstoff, weshalb genanntes Verfahren für die Durchführung in grossem Massstabe unbrauchbar ist. Insbesondere sind 40 unsubstituierte Benzylester durch katalytische Hydrierung schwierig abzuspalten, weshalb diese für die Herstellung von ß-Lactamantibio-tika nicht zur Verwendung gelangten.
Es wurde nun gefunden, dass Carbobenzoxy- und Benzylester leicht durch eine Lewis'sche Säure zu den entsprechenden freien Säu-45 ren abgespalten werden können. Aus diesem folgt, dass Benzylester als eine der nützlichsten Carboxylschutzgruppen für Cephalosporine verwendbar sind. Enamverbindungen sind unter diesen Bedingungen leicht zersetzlich. Die oben genannte substituierte Aminogruppe A kann eine Seitenkette von natürlichen oder synthetischen Penicillinen so und Cephalosporinen sein. Diese Gruppe kann ein organisches oder anorganisches Acylamino, Acylimino, Kohlenwasserstoffamino, Sulfenylamino, Silylamino oder ein Säureadditionssalze der Aminogruppe sein.
Eine repräsentative Acylgruppe für A kann gewählt werden aus 55 folgenden Gruppen:
1) Ci_i0-Alkanoyl;
2) Cj.5-Halogenalkanoyl;
3) Azidoacetyl oder Cyanoacetyl;
4) Acylgruppen der Formel Ar-CQQ'-CO-, worin Q und Q'jedes 60 Wasserstoff oder Methyl und Ar Phenyl, Dihydrophenyl oder eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroringato-men, gewählt aus N, O und/oder S-Atomen ist und jede dieser Gruppen kann gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe, z.B. C^-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, gegebenenfalls geschütztes 65 Carboxymethylthio, Hydroxy, CI_3-Alkoxy, Cj.10-Acyloxy, C7_10-Aralkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Nitro, geschützt sein.
5) (4-Pyridon-l-yl)acetyl oder (2-Iminothiazolin-4-yl)acetyl;
6) Acylgruppen der folgenden Formel: Ar-G-CQQ'-CO-, worin
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Ar, Q und Q' die obige Bedeutung haben und G für O- oder ein S-Atom steht;
7) Acylgruppen der folgenden Formel: Ar-CHT-CO-, worin Ar die obige Bedeutung hat und T
i) Hydroxy oder C^^-Acyloxy,
ii) Carboxy, C2_7-Alkoxycarbonyl, C2.5-Aralkoxycarbonyl, C1-12-Aryloxycarbonyl, Ci.7-Alkanoyloxy-C[_3-alkoxy-carbonyl, Cyano oder Carbamoyl,
iii) Sulfo oder C1_7-Alkoxysulfonyl ist;
8) Acylgruppen der Formel
Ar-CH-CO-I
W-N-W
worin Ar die obige Bedeutung hat und W und W je Wasserstoff oder ein Aminosubstituent ist, einschliessliche C2.io-Alkoxycarbonyl, C3.10-Cycloalkyl-C2_3-alkoxycarbonyl, C5.8-Cycloalkoxycarbonyl, C14-Alkylsulfonyl-C ^-alkoxycarbonyl, Halogen-C1_3-alkoxy-carbonyl, Cj.j-Aralkoxycarbonyl, Cj.^-Alkanoyl oder C2.5-Aroyl, jede gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe substituiert, z.B. durch Hydroxy, C^-Alkyl, C^jQ-Alkanoyloxy, Halogen, C^-Hydroxy-alkyl, Trifluormethyl; Pyroncarbonyl, Thiopyroncarbonyl, Pyridon-carbonyl, Carbamoyl, Guanidinocarbonyl, gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonyl, z.B. 3-Metyl-2-oxoimidazolidin-l-ylcar-bonyl, 3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-ylcarbonyl, 3-Methyl-ureidocarbonyl, 1-Methylureidocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aminooxalylcarbomoyl, z.B. 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl-carbonyl, 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-l-ylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Thioureidocarbonyl, Äquivalente zu obigem Ureidocarbonyl oder Aminooxalylcarbamoyl oder die vereinigten W, W' und das Stickstoffatom stellt Phthalimido, Maleimido oder Enami-no, abgeleitet von enolisierbaren Carbonylverbindungen, z.B. C5.10-Acetoacetaten, C4_10-Acetacetamiden, Acetoacetaniliden, Acetyl-aceton, Acetoäcetonitril, a-Acetyl-y-butyrolacton, 1,3-Cyclopentan-dion dar;
9) Acylgruppen der Formel
NOE
worin Ar die obige Bedeutung hat und E Wasserstoff oder C1.5-Alkyl ist,
10) 5-Aminoadipoyl, N-geschütztes 5-Aminoadipoyl, geschützt durch z.B. C].10-Alkanoyl, Cj.j0-Aralkanoyl, C2.11-Aroyl, Cj.j-Halogenalkanoyl oder C2.u-Alkoxycarbonyl oder ein am Carboxy geschütztes 5-Aminoadipoyl, geschützt durch z.B. C1.5-Alkyl, C2_2r Aralkyl, CM0-Aroyl, C2.10-Trialkylsilyl, C2.5-Dialkyl-C1.5-Alkoxy-silyl und jede für Amino oder Carboxy genannte Schutzgruppe kann gegebenenfalls durch C^-Alkyl, C1.5-Alkoxy, Halogen oder Nitro geschützt sein und
11) Acylgruppen der Formel L-O-CO-, worin L ein leicht abspaltbare und gegebenenfalls substituierte C^^-Kohlenwasserstoff-gruppeist, z.B. t-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclohexyl, Isobornyl, 2-C{.2-Alkoxy-t-butyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, p-Methoxybenzyl, Pyridylmethyl, Diphenylmethyl.
Typische Beispiele von Ar in genannten Definitionen umfassen Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazo-lyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazi-nyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Dihydrophenyl, jede gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C^-Alkyl, Hydroxy, Cj.j-Acyloxy, C7„i5-Aralkoxy, z.B. Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, Aminobenzyloxy, Aminomethyl, C].5-Alkoxy und C7.I2-Aralkoxycarbonyl.
A kann abwechslungsweise eine von C4-10 -polybasischen Carboxylsäuren abgeleitete Acylaminogruppe sein.
Andere Aminosubstituenten für A umfassen gegebenenfalls substituierten C j _20-KohlenWasserstoff, l-Carbäthoxy-l-propen-2-yl, 1-Carbamoyl-l-propen-2-yl, l-N-Phenylcarbamoyl-l-propen-2-yl, 1-
Propen-2-yl, 1 -Phenyl- l-penten-2-yl, Methyl, t-Butyl, Trityl, gegebenenfalls substituiertes CM5-Hydrocarbyliden, z.B. Methyliden, Äthyliden, l-Halogen-2-phenylmethyliden, 1 -Cj.g-Alkoxyäthyliden, 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyliden, o-Hydroxybenzyliden und C3.iQ-organisches Silyl, z.B. Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl, Dimethoxymethylsilyl und C3.10-organisches Stannyl, z.B. Tri-methylstannyl.
Ein anderes Glied von A ist eine in Amino oder Amido umwandelbare Gruppe, z.B. Azido, Isocyariat, Isocyano.
Es können ferner 2 Aminosubstituenten bei A zusammen einen Ring bilden. Ein reaktives A kann geschützt und hernach kann die Schutzgruppe mittels üblicher Methoden abgespalten werden. Falls die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte Zwischensubstanzen zur Synthese anderer Produkte bilden, können die Substituenten der substituierten Aminogruppe gewöhnlich in jeder geeigneten Stufe der Synthese entfernt werden und die Substituenten in weitem Ausmasse variiert werden, ohne dass der Schutzbereich der folgenden Erfindung eingeschränkt wird.
Die Gruppe X ist ein divalenter Sauerstoff, Schwefel oder Methylen, wobei Schwefel und Sauerstoff am meisten bevorzugt werden. Die Gruppe Y ist Wasserstoff oder Methoxy.
Die Gruppe Z ist Wasserstoff, C1.5-Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, eine nukleophile Gruppe, einschliessend Halogen, z.B. Chlor, Brom, C^-Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Cyclopentyloxy, Hexyloxy, Cyclo-hexyloxy, Cyclopropylmethoxy, Aralkoxy, z.B. Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, Aminobenzyloxy, C1.5-Alkylthio, z.B. Methyl-thio, Äthylthio, Propylthio, sek.-Butylthio, C[.10-Arylthio, z.B. Phenylthio, Furylthio, Thienylthio, Pyrrylthio, Oxazolylthio, Isoxazolylthio, Oxadiazolylthio, Oxatriazolylthio, Thiazolylthio, Isothiazolylthio, Thiadiazolylthio, Triatriazolylthio, Pyrazolylthio, Imidazolylthio, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Pyridylthio, Pyrimidyl-thio, Pirazinylthio, Pyridazinylthio, Triazinylthio, jede gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C^-Alkyl, Hydroxy, Cj.g-Acyloxy, C1.5-Alkoxy, C7_10-Aralkoxy, einschliesslich Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, Aminomethyl, und substituiertes C^-Alkyl, einschliessend Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Sulfoäthyl, Hydroxymethyl, Carbamoyläthyl, Halogenpropyl, Acylthio, z.B. Formimidothio, Acetylthio, Benzoylthio, substituiertes Amino, z.B. Methylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino, Phenylamino, Nitrophenylamino, Morpholino, Piperidino, Azido, Thiocyanat oder C].3-Alkyl substituiert durch genannte nukleophile Gruppen.
Ein reaktives Z kann zum Zwecke der Durchführung der Reaktion geschützt und hernach kann der Schutz mittels üblicher Methoden bei einer geeigneten Stufe der Synthese, falls dies erforderlich ist, entfernt werden.
Das genannte erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls substituierten Benzylester einer Carbonsäure mit einer Lewis'schen Säure behandelt, wonach nötigenfalls das Produkt hydrolysiert wobei in dem genannten Ester an der Reaktion nicht beteiligte Gruppen intermediär geschützt sein können.
Die Reaktion wird mit Vorteil von —10 bis 100° C, und am Besten von 0 bis 40° C, durchgeführt.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren zu verwendenden Lewis'schen Säuren umfassen: Bortrihalogenid, z.B. Bortrichlorid, Bor-tribromid, Bortrifluorid, Titantetrahalogenid, z.B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid, Zirconiumtetrahalogenid, z.B. Zirconium, Tetrachlorid, Zircontetrabromid, Zinktetrahalogenid, z.B. Zinntetra-chlorid, Zinntetrabromid, Antimonhalogenid, z.B. Antimon-trichlorid, Antimonpentachlorid, Bismuthtrichlorid, Aluminium-trihalogenid, z.B. Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Zink-halogenid, z.B. Zinkchlorid, Zinkbromid, Ferrihalogenid, z.B. Fer-richlorid, Ferribromid, Zinksulfat, Trifluoressigsäure und Toluol-p-sulfonsäure.
Die genannten Lösungsmittel sind übliche aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Pentan, Hexan, Petroläther,
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Benzol, Toluol, Xylol, Halogenchlorwasserstoff, z.B. Methylen, Chlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan, Chlorbenzol, Kohlenstoffdisulfid, Nitrokohlenwasserstoff, Nitromethan, Nitro-benzol, Nitrotoluol, oder Äther, z.B. Diäthyläther, Methylisobutyl-äther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Diphenyläther, Anisol, oder Gemische derselben. Geringe Nebenreaktionen können beobachtet werden, falls das Lösungsmittel Nitroalkan, Kohlenstoffdisulfid, Halogenkohlenwasserstoff oder andere Lösungmittel, oder Gemische derselben, ist.
Als am meisten bevorzugte Lösungsmittel werden Methylenchlorid, Anisol oder ein Gemisch von Methylenchlorid und Nitrome-than oder Anisol verwendet.
Die Reaktion wird beschleunigt und gleichmässig durchgeführt durch die Anwesenheit eines Carboniumkationenakzeptors im Reaktionsmedium. Als solche Beschleuniger können nukleophile Verbindungen, z.B. Anisol, Phenol, Nitrophenol, Thiophen usw. genannt werden.
Die Reaktion wird am besten so durchgeführt werden, dass man 1,5 bis 10 Moläquivalente einer Lewis'schen Säure, insbesondere Aluminiumchlorid, 1,5 bis 10 Moläquivalente eines Carboniumka-thodenakzeptors, insbesondere Anisol und 1 Moläquivalent eines Ausgangsbenzylesters der Formel I mit einem Gemisch von Nitroalkan, besonders Nitromethan oder Aryloxyalkan, insbesondere Anisol oder Halogenalkan, insbesondere Methylenchlorid, im Verhältnis von 5:1 bis 1:10, vorzugsweise 1:1 bis 1:4, bei Zimmertemperatur während 2 bis 7 h mischt.
Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt in weitem Ausmasse von der Konzentration des Ausgangsbenzylesters, der Lewis'schen Säure und des Kationenakzeptors, der Temperatur und des Lösungsmittels, ab, aber unter günstigen Bedingungen ist die Umsetzung innerhalb von 1 bis 24 h beendet. Bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Kationenakzeptors, dauert die Reaktion gewöhnlich 1 bis 12 h vom Beginn der Reaktion.
Falls das Produkt in Form eines Salz- oder organometallischen Esterderivates vorliegt, kann es mit Säure, z.B. Mineralsäure, Carbonsäure, Sulfonsäure, sauren Ionenaustauschharzen oder mit einer Base, z.B. mit Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetall-carbonaten, basischen Ionenaustauschharzen, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, hydrolysiert werden. Falls der Kationenakzeptor verwendet wird, liegt das Produkt in einer Salzform vor. Falls der Kationenakzeptor nicht verwendet wird, kann das Produkt in Form von organometallischem Ester gewonnen werden. Beide dieser Produkte können auf übliche Weise mit einer wässrigen Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, hydrolysiert werden.
Die sich ergebenden gewünschten freien Säuren können aus dem Lösungsmittel, unreagierte Materialien und Nebenprodukte enthaltendem Reaktionsgemisch mittels üblicher Verfahren, wie Einstellung von pH, Extraktion, Umkristallisieren, Absorption, Konzentrieren und Ausfallen, abgetrennt und können dann mittels Umkristallisieren, Umfallen, Chromatographie, Waschen und Trocknen, gereinigt werden.
Ein besonderes Problem der vorliegenden Erfindung liegt in der vorteilhaften Entfernung der reagierten Lewis'schen Säure aus dem Reaktionsgemisch. Gewöhnlich lösen sich die Lewis'schen Säuren oder ihre Derivate in Wasser unter Zersetzen auf, wobei ein Niederschlag, eine Emulsion oder ein Sol entsteht. In solchen Fällen können zum Gemisch Säuren zugesetzt werden, um das feste Material aufzulösen oder es kann ein hochporöses Polymer hinzugefügt werden, um die höhermolekularen gewünschten freien Säuren zu adsorbieren.
Die Reaktion kann gleichfalls angewendet werden zur Entfernung einiger Gruppen unter denselben Bedingungen, z.B. von t-Butoxycarbonyl oder Carbobenzoxy, falls diese zusammen mit den Benzylgruppen in zu schützendem Molekül vorhanden sind. Solche Fälle liegen gleichfalls im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Die präparierten gewünschten Verbindungen zeigen eine antibakterielle Wirksamkeit und werden als Wirkstoff zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen verwendet. Die Verbindungen sind gleichfalls Zwischensubstanzen zur Herstellung nützlicher antibakterieller Mittel, verwendbar, wie dies aus den folgenden Beispielen und anderen Literaturangaben zu entnehmen ist.
In folgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren im 5 Einzelnen näher erläutert.
Beispiel 1:
Zu einer Lösung von 1,0 g von Benzyl-7ß-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Methylenchlorid wird eine io Lösung von 961 mg Aluminiumchlorid in 20 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wird während 5 h bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Chlor-15 wasserstoffsäure angesäuert und mit Methylacetat extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei sich ein Rückstand von 1,03 g ergibt; dieser Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Pentan umkristallisiert und man erhält schliesslich in 93,9%iger Ausbeute die 7ß-20 Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit F bei 175 bis 177,5° C.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 507 mg von Benzyl-7ß-phenylacetamido-3-me-25 thyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Methylenchlorid wird auf etwa 0° C und mit 0,79 ml Anisol und mit einer Lösung von 483 mg Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan vermengt. Das Gemisch wird dann während 4 Vi h bei Zimmertemperatur gerührt und mit 50 ml Äthylacetat und 20 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure ver-30 mischt. Die sich gebildete organische Schicht wird abgetrennt und mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 362 mg ei-35 nes Rückstandes erhält. Dieser wird aus 10 ml n-Pentan umkristallisiert und es ergeben sich 343 mg, das ist in 86%iger Ausbeute, an 7ß-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremit F von 193 bis 196° C.
40 Beispiel 3:
Zu einer Lösung von 1,2 g Benzyl-7ß-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 5,2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 3,11 g Aluminiumchlorid in 40 ml Nitromethan unter Eiskühlung zutropfen gelassen, worauf das Gemisch während 4 'A h 45 bei Zimmertemperatur gerührt, mit 40 ml Wasser vermischt und auf ein pH von 0,3 mit lN-Chlorwasserstoffsäure eingestellt wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Äthylacetat gewaschen, auf ein pH von 2,4 mit wässriger Natriumhydroxidlösung gebracht und über Nacht bei 0° C stehen gelassen. Die sich ergebenden Kri-50 stalle werden filtriert und man erhält 757 mg, das ist in 89,6%iger Ausbeute, von 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt war identisch mit einer authentischen Probe in Bezug auf NMR- und IR-Spektren.
55 Beispiel 4:
Zu einer Lösung von 1,2 g von Benzyl-7ß-amino-3-methyl-3-ce-phem-4-carboxylat und 5,2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 2,6 g Titantetrachlorid in Nitromethan unter Eiskühlung zugesetzt, worauf das Gemisch während 9 Vi h bei Zim-60 mertemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf pH 1 oder weniger mit 70 ml verdünnter Chlorwasserstoffsaure eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 6N Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das sich gebildete Titanhydroxid wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei unterhalb 65 50° C eingeengt. Die sich ergebenden Kristalle werden filtriert und man erhält 270 mg, das ist in 32%iger Ausbeute, an 7ß-Amino-3-me-thyl-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt war identisch mit einer authentischen Probe in Bezug auf NMR- und IR-Spektren.
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Beispiel 5:
Zu einer Lösung von 480 mg Cefalotinbenzylester und 650 mg Anisol in 50 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 400 mg Aluminiumchlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, worauf das Gemisch während 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert wird. Der Extrakt wird dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und man erhält einen Rückstand, welcher aus Hexan umkristallisiert, 227 mg Cefalotin als freie Säure, das ist in 57%iger Ausbeute, ergibt.
Beispiel 6:
544 mg von Cefazolinbenzylester werden in einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Nitrobenzol in Gegenwart von 650 mg Anisol und 400 mg Alumimumchlorid in einer zum Verfahren von Beispiel 5 ähnlichen Weise hydrolysiert und man erhält 348 mg Cefazolin als freie Säure, das ist in 77%iger Ausbeute.
Beispiel 7;
1,07 g von N-Carbobenzoxycefalezinbenzylester werden während 2 h in einem Gemisch von 40 ml Nitromethan und 20 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 6 Moläquivalenten Aluminiumchlorid und 6 Moläquivalenten Anisol zur Umsetzung gebracht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und auf ein pH von 1,5 mit Chlorwasserstoffsäure gebracht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch eine Säule eines Adsor-bens (Diaion HP-20; Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) geführt. Das Adsorbens wird mit Wasser gewaschen und mit verdünntem Äthanol eluiert. Aus dem Eluat erhält man nach Einengen Kristalle, welche filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet werden; es ergeben sich 0,64 g Cefalexin, das ist mit 88%iger Ausbeute, als rohes Produkt.
Beispiel 8:
0,5 g von p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamidodeacetoxy-cephalosporanat werden mit 0,5 g Aluminiumchlorid während 5 h in einem Gemisch von 10 ml Nitromethan und 10 ml Methylenchlorid auf eine gemäss Verfahren von Beispiel 7 ähnliche Weise, behandelt und das Reaktionsgemisch wird gleichfalls auf übliche Weise aufgearbeitet und es ergeben sich 0,43 g an 7-Phenylacetamidodeacetoxy-cephalosporansäure mit F bei 193 bis 196° C.
Beispiel 9:
0,5 g von p-Chlorbenzyl-7-phenoxyacetamidodeacetoxy-cephalosporanat werden mit 0,42 g Aluminiumchlorid in einem Gemisch von 20 ml Nitrobenzol und 40 ml Schwefelkohlenstoff auf eine gemäss Verfahren von Beispiel 8 übliche Weise behandelt und es ergeben sich 0,33 g an 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure mit F von 175 bis 177,5° C. Die Ausbeute betrug 89%.
Beispiel 10:
Zu einer Lösung von Triäthylamin und 0,32 g Penicillin-V-1-oxid, hergestellt aus Penicillin-V nach Behandlung mit Peressigsäure, in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,51 g Benzylbromid zugesetzt und das Gemisch wird während 8 h umgesetzt und dann mit Wasser verdünnt; man erhält in Form von Kristallen 1,05 g an Benzylester von Penicillin-V-l-oxid. 1,0 g dieses Produktes werden mit 20 mg Methansulfonsäure während 4 h in einem Gemisch von 8 ml Benzol und 6 ml N,N-Dimethylacetamid bei Rückfluss behandelt und man erhält 0,64 g Benzyl-7-phenoxyacetamidodeacetoxy-cephalosporanat mit F von 159 bis 160,2D C. Zu einer Lösung von 0,60 g der so erhaltenen Substanz in einem Gemisch von 36 ml Benzol und 0,15 g Pyridin werden 0,45 g Phosphorpentachlorid bei 55° C zugefügt und das Gemisch wird während 2 h gerührt, dann mit 70 ml
Methanol vermengt, während 1 h gerührt, mit 9 ml Wasser vermengt und schliesslich während 30 min gerührt. Die wässrige Schicht, aus welcher vorerst Methanol entfernt wurde, wird neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und mit 0,27 g p-Toluolsulfonsäure vermengt und man erhält 0,57 g an Benzyl-7-aminodeacetoxycephalosporanat-p-toluolsulfonat mit F von 152 bis 156° C. 0,50 g dieses Salzes und 0,11 g Triäthylamin werden in 6 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,29 g von l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin und 0,27 g N-t-Butoxycarbonyl-phenylglycin vermischt, worauf das Gemisch während 7 h gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und lN-Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und zuerst mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und hernach mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält schliesslich 0,48 g an Benzyl-7ß-(N-t-butoxycarbonylphenylglycinamido)deacetoxycephalosporanat mit F von 145 bis 149° C. Diese Substanz wird in einem Gemisch von 4,5 ml Methylenchlorid und 9 ml Nitromethan mit 0,58 g Anisol gelöst, mit 0,72 g Aluminiumchlorid unter Eiskühlung vermischt und während 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 32 ml Wasser verdünnt, auf ein pH von 1,5 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die zurückgebliebene wässrige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand von 25 ml wird durch ein hochporöses Polymer (Diaion HP-20 von Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) fliessen gelassen und mit einem Gemisch von 14 ml Methanol und 26 ml Wasser eluiert. Das erhaltene Eluat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und man erhält 0,29 g an rohem Cefalexin. Dieses wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf ein pH 4 mit Ammoniak unter Erhitzen bei 60° C neutralisiert, während 5 h gerührt und gekühlt. Die sich abgeschiedenen Kristalle werden dann filtriert,-mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhält 0,26 g an Cefalexinmonohydrat mit F von 192° C.
Beispiel 11:
Es wird Penicillin-G-l-oxid statt von Penicillin-V-l-oxid auf die in Beispiel 10 beschriebene ähnliche Weise behandelt und man erhält dasselbe Cefalexinmonohydrat.
Beispiel 12:
Zu einer Lösung von 1,10 g von Benzyl-7ß-(a-phenyl-x-p-meth-oxybenzyloxycarbonylacetamido)-3-methyl-1 -oxadethio-3-cephem-4-carboxylat in 24 ml Methylenchlorid werden 2,4 ml Anisol und eine Lösung von 2,58 g Aluminiumchlorid in 12 ml Nitromethan bei 0° C zugesetzt. Nach Rühren während 15 min bei 0° C wird das Gemisch in 100 ml einer kalten wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und der sich abgetrennte Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 2N-Chlorwasserstoffsäure auf ein pH von 2,6 angesäuert und durch eine Säule, gefüllt mit 60 ml hochporösem Polymeradsorbens Diaion HP-20, erhalten durch Mitsubishi Chemical Ind. Ltd., geleitet. Die Säule wurde dann mit 300 ml Wasser gewaschen und mit Methanol entwickelt. Nach Einengen des Eluats wurde der erhaltene Rückstand mit Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und konzentriert. Man erhält schliesslich 573 mg 7ß-(a-Phenyl-a-carboxy-acetamido)-3-methyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver mit F bei 115 bis 120° C (Zers.).
Beispiel 13:
Zu einer Lösung von 295 mg Benzyl-7ß-(a-phenyl-a-carbobenz-oxyaminoacetamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in 6 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 267 mg Aluminiumchlorid in 3 ml Nitromethan und unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Rühren während 2 h bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und mit einer wässrigen 5%igen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
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mit Äthylacetat nochmals extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhält schliesslich 167 mg, das ist 91,4%, an 7ß-(a-Phenyl-glycinamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure. s
Beispiel 14:
1) Zu einem Gemisch von 13,0 g Natriumhydroxid in 14,2 g Wasser und 300 ml Benzol werden 45,0 g D-Phenylglycin zugesetzt und das Gemisch wird während 10 min bei 76° C gerührt. Dann wer- io den 45 ml a-Acetyl-Y-butyrolacton zum Gemisch bei 60° C zugeführt und das Gemisch wird während 10 h, unter gleichzeitigem Entfernen von Wasser, bei Rückfluss behandelt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird das Gemisch in 300 ml Aceton gelöst und zu 51 kaltem Äther innerhalb von 30 min zutropfen gelassen. Nach Ablauf 15 von 10 min werden aus dem Gemisch die sich abgeschiedenen Kristalle filtriert, mit 500 ml Äther gewaschen und getrocknet und man erhält 82,42 g, das ist 97,74% aud Enamin von Phenylglycin und von a-Acetyl-y-butyrolacton.
2) Zu einer Lösung von 50 g Benzyl-7ß-Phenoxyacetamido- 20 deacetoxycephalosporanat in 1,51 Benzol werden 16,05 ml Pyridin und 35,6 g Phosphorpentachlorid bei 50° C in Stickstoff zugefügt.
Nach Rühren während 2 h wird das Gemisch mit Eiswasser gekühlt und mit 750 ml kaltem Isobutanol vermengt. Nach Rühren während
1 h bei Zimmertemperatur wird das Gemisch auf 10° C gekühlt, mit 25 750 ml kaltem Wasser verdünnt und bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in einem Gemisch von 400 ml Benzol und 100 ml Wasser gelöst und geschüttelt. Die Benzolschicht wird mit zweimal 50 ml 2N-Chlorwas-serstoffsäure angesäuert und die wässrige Schicht wird abgetrennt 30 und mit 200 ml Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wird dann mit 11 Äthylacetat bedeckt, auf ein pH von 6,5 mit 2N-Natrium-hydroxid gebracht, geschüttelt und es wird die organische Schicht abgetrennt. Diese Schicht wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit 70 ml Toluol vermischt und filtriert; man erhält 32,06 g, das 35 ist 92,37%, an Benzyl-7ß-aminodeacetoxycephalosporanat mit F von 129 bis 130° C.
3) Eine Lösung von 20,0 g des gemäss Abschnitt 2) erhaltenen Produktes in 150 ml Methylenchlorid wird bei — 33° C zu einer Lösung eines gemischten Anhydrides von Phenylglycin zugesetzt und 40
bei —33° C während 1 h, dann bei 0° C während 1 h und schliesslich bei 20° C während 0,5 h gehalten. Das genannte Phenylglycin wurde aus dem Enamin von D-Phenylglycin und 29,72 g a-Acetyl-f-butyro-lacton und 8,64 ml Äthylchloroformiat in 225 ml Äthylacetat in Gegenwart von 0,435 ml N-Methylmorpholin bei — 35° C während 10 min präpariert. Das oben erhaltene Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert, in 150 ml Äthylacetat bei 55° C gelöst und auf 3° C gekühlt, wobei sich Kristalle abschieden, welche filtriert, mit 90 ml kaltem Äthylacetat und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden, wobei sich 34,28 g des Cefalexin-benzylesters des Amino ergaben, das in Form von Enamin mit Ace-tyl-y-butyrolacton geschützt ist. Diesen Ester erhält man in 95,27%iger Ausbeute mit einem F von 232 bis 238° C (Zers.).
4) Zu einer Lösung des im Abschnitt 3) erhaltenen Produktes in 112,5 ml Anisol werden 21,9 g an gepulvertem Aluminiumchlorid bei 3° C zugefügt und das Gemisch wird während 8 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch mit Eiswasser gekühlt und es werden 415 ml Wasser zum Gemisch tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird dann mit 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vermengt, bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt, durch eine Schicht von Hyflo-Super Cell filtriert und die wässrige Schicht abgetrennt. Die Schicht wird dann mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit einem pH von 3,044N-Natriumhydroxid vermengt und in einer Säule, gefüllt mit 500 ml hochporösem Polymer HP-20 adsorbiert. Nach Waschen mit Wasser bis zum negativen Aluminiumion wird die Säule mit 850 ml 30%igem, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuertem Aceton gewaschen. Die das Cefalexin enthaltenden Eluate werden unterhalb 30° C auf 30 g eingeengt, mit 100 ml N,N-Dimethylformamid verdünnt, mit 2,8 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak auf ein pH von 6,9, zwecks Abscheidung von Kristallen, neutralisiert, dann mit Eiswasser während 30 min gekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden dann mit 20 ml N,N-Dimethylformamid und zweimal mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet und es ergeben sich 12,30 g eines Komplexes von N,N-Dimethylformamid und Cefalexin 2:1. Die Ausbeute betrug 60,65%.
In einem anderen Durchgang bildete sich Cefalexin im Reaktionsgemisch in 84,7%iger Ausbeute und kristallisierte in 77,5%iger Ausbeute.
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