CH630633A5 - Processes for the preparation of cephalosporin derivatives. - Google Patents
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Classifications
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel I
COOH
(I)
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe und R3 eine Gruppierung der allgemeinen Formel
X-CH
I
A O
U
Y-CH2-C-
II
A
O II
-c-
oder
O
Z-S(0)m-CH2-C-
darstellt, wobei X eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, For-
50
55
<5
(CHR1)n-S02Ri
45
mamido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 3-Fluor-4-hydroxyphenyl-gruppe, A eine Amino, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Sulfon-säuregruppe darstellt oder eine Formyloxygruppe ist, wenn X eine Phenylgruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl-oder Pyridylgruppe bedeutet, m den Wert 0,1 oder 2 und n den Wert 0 bis 10 hat und ihre Salze.
Der Ausdruck «niederer Alkylrest» bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methyl- und Äthylgruppe.
Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich nach an sich bekannten Methoden verestern. Beispiele für diese Ester sind einfache Alkyl- und Arylester sowie die leicht hydrolytisch spaltbaren Ester, wie der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxy-methyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenyl-glycyloxymethyl- und Thienylglycyloxymethyl-ester. Wenn der Rest A eine Carboxylgruppe bedeutet, so kann auch diese Gruppe in ähnlicher Weise verestert sein. Die Erfindung betrifft die Herstellung sämtlicher derartigen Ester.
630 633
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 ien Wasserstoffatom, n hat einen Wert von 1 bis 5, R2 ist eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe, R3 ist eine Gruppierung der allgemeinen Formel
O
X-CH-C-
0
1
Y-CH2-C-
oder
O
Z-S(0)m-CH2-C-
10
15
20
X bedeutet eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Forma-mido-, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 3-Fluor-4-hydroxyphenyl-gruppe, A bedeutet eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Cyano-, 25 Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl- oder Pyridylgruppe und m hat den Wert 0,1 oder 2.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, n den Wert 30 1 bis 5 hat, R2 eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino-oder Di-(nieder)-AlkyIaminogruppe, X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, A eine Amino- oder Hydroxylgruppe, Y eine Thienylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluor-methyl- oder Trifluoräthylgruppe bedeutet und m den Wert 3S 0,1 oder 2 hat.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, n den Wert 1 bis 5 hat, R2 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, X eine Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe, A eine Amino- oder 40 Hydroxylgruppe, Y eine Thienylgruppe und Z eine Trifluor-methylgruppe bedeutet und m den Wert 0 hat. Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Acylaminoreste R3NH in der 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend aufgeführt:
a-Hydroxyphenylacetamido-,
a-Aminophenylacetamido-,
a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido-,
Trifluormethylthioacetamido-,
Methylthioacetamido-,
2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido-,
Thienylacetamido-,
Tetrazolylacetamido-,
Cyanoacetamido-,
a-Carboxythienylacetamido-,
a-Carboxyphenylacetamido-,
a-Sulfophenylacetamido-,
Methylsulfonylacetamido-,
Cyanomethylthioacetamido-,
a-Amino-4-carboxymethylaminophenylacetamido-, a-Amino-3-fluor-4-hydroxyphenylacetamido-,
3-Sydnonacetamido-,
4-Pyridylthioacetamido- und 2-Aminomethylphenylacetamidogruppe.
45
50
55
1 -Sulfomethyltetrazolyl-,
1 -(2-Sulfoäthyl)-tetrazolyl-,
l-(2-SulfamoyIäthyl)-tetrazolyl-, 1 -(3-Sulfopropyl)-tetrazolyl-, l-(3-Sulfamoylpropyl)-tetrazolyl-, 1 -(5-Sulfopentyl)-tetrazolyl- und l-(5-Sulfamoylpentyl)-tetrazolylgruppe.
Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
7-D-Mandelamido-3-( 1 -sulfomethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthiome-thyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-[l-(5-sulfopentyl)-tetrazol-5-ylthiome-thyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthio-
methyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthio-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthio-
methyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Trifluormethylthioacetamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-
ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäureund
7-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(2-suIfamoyl-
äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Cephalosporin-Derivate mit Acylresten der vorstehend beschriebenen Art in der 7-Stellung sind bekannt. Die Substitution durch einen substituierten S-heterocyclischen Thio-methylrest (-CH2SHet) in der 3-Stellung des Cephemkerns ist ebenfalls bekannt und in der NL-OS 69.16151 beschrieben, in den dort beschriebenen Verbindungen bedeutet Het unter anderem eine mit einer Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxyalkyl-aminocarbonyl- oder Dialkylaminoallcylamino-carbonyl-gruppe substituierte Tetrazolylgruppe. In der JAPS 7 205 550 sind Cephalosporin-Derivate dieser Art beschrieben, in der Het eine Tetrazolylgruppe darstellt, die durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -(CH2)nR3 substituiert ist, in der n den Wert 0,1,2 oder 3 hat und R3 unter anderem eine Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, N-Alkoxy-alkylcarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe bedeutet. In der US-PS 3 819 623 sind Cephalosporine beschrieben, die in der 7-Stellung eine Heterocycloacetamido- oder Heterocyclo-thioalkylacetamidogruppe tragen und in der 3-Stellung unter anderem eine Thiomethyltetrazolylgruppe aufweisen, die durch eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbo-nylalkylgrupe substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem entsprechend geschützten Acylierungsmittel und anschliessende Substitution der Acetoxygruppe in der 3-Stellung durch das entsprechend substituierte 5-Mercaptotetrazol der allgemeinen Formel II
60
65
Besonders bevorzugte substituierte Tetrazolylgruppen sind die
(II)
-S0«R n L
630633
und anschliessende Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen herstellt.
Die Carboxylgruppe des verfahrensgemäss eingesetzten Acylierungsmittels wird gewöhnlich nach üblichen Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umwandlung in das gemischte Anhydrid, Säurechlorid, Säureimidazolid oder einen aktivierten Ester. Ferner kann ein Reagenz, wie Dicy-clohexylcarbodiimid, verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie die Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Tri-chloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzyl-
estergruppe geschützt ist. Wenn der Rest A eine Aminogruppe bedeutet, wird die a-Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren üblichen Schutzgruppe, wie der tert.-Butoxycarbonyl-, s Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, dem Acetessigsäuremethylesteraddukt oder ähnlichen Gruppen geschützt, wie sie zur Peptidsynthese verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch Jo durch Acylierung einer entsprechenden 7-Amino-3-substitu-ierten Tetrazolylthiomethylcephalosporinverbindung der allgemeinen Formel III
hergestellt werden, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkyl-amino- oder Di-(nieder)-alkylaminogruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe bedeutet und n den Wert 1 bis 10 hat, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel und anschliessende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen hergestellt werden.
Die Schutzgruppen können nach üblichen Methoden abgespalten werden, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, wenn als Schutzgruppen die tert.-Butyl- oder tert.-Butoxycarbonyl-gruppe verwendet wird. Das entstandene Salz wird in das zwitterionische Produkt oder in die freie Säure mittels eines basischen Ionenaustauscherharzes, wie eines Polystyrol-amin-Ionenaustauscherharzes (Amberlite IR-45), oder durch Alkalischmachen einer wässrigen Lösung des Salzes umgewandelt.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Acylierungsmittel sind ' entweder bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung einer 7-Acylamino-, vorzugsweise von 7-Formamidoccphalosporansäure, hergestellt durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, mit einem substituierten 5-Mecap-totetrazol der allgemeinen Formel II und gegebenenfalls anschliessende Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, zur Abspaltung der Acyl-, z.B. Formylgrupe hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R2 eine Hydroxyl-, niedere Alkylamino- oder Di-(nieder)-Alkyl-aminogruppe bedeutet, können durch Umsetzung eines N-AIkyldithiocarbamats, wie 2-Sulfoäthyldithiocarbamin-säuremethylester oder 3-(N-tert.-Butylsulfamoylpropyl)-di-thiocarbaminsäuremethylester oder ihres entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem Azid, wie Natrium-azid, hergestellt werden. Die N-Alkyldithiocarbamate können durch Behandlung einer Aminoalkansulfonsäure wie 2-Aminoäthansulfonsäure, oder eines Amino-(N-alkyl- oder N,N-dialkyl)-sulfonamids, wie 3-Aminopropan-N-tert.-butylsulfonamids oder seines entsprechenden Salzes, mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalogenid, wie Methyl-jodid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, hergestellt werden.
Die Amino-(N-alkyl- oder N,N-dialkyl)-sulfonamide können durch Umsetzung eines N-Alkyl- oder N,N-Dial-
III Ì
(CHR1)r«S02R2
25 kylphthalimidoalkylsulfonamids (hergestellt durch Behandlung eines Phthalimidoalkylsulfonylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids), mit einem Alkyl- oder Dialkylamin und anschliessend mit Hydrazin hergestellt werden. Die Phthali-midoalkylsulfonylhalogenide sind entweder bekannt oder 30 werden nach dem in J. Amer. Chem. Soc., Bd. 69 (1947), S. 1393 und J. Chem. Soc., (1952), S. 3354 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Wenn der Rest R2 eine Aminogruppe darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Abspaltung 35 des N-Alkylrestes, der gleichzeitig als Aminoschutzgruppe dient, aus dem entsprechenden N-Alkylsulfamoylalkylte-trazol-5-thiol, vorzugsweise einem N-tert.-Butylsulfamoylal-kyltetrazol-5-thiol, mit beispielsweise Anisol und Trifluoressigsäure hergestellt werden.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammoniumsalze. Wenn der Rest A eine Aminogrupe bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwitterion oder entweder als Salz einer Säure oder einer Base existieren. Diese Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der a-Stellung der 7-Acetamidogruppe, wenn R3 die Gruppierung
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45
50
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65
o II
X-CH-C-
darstellt, und eines in der Tetrazolseitenkette potentiell vorliegenden asymmetrischen Kohlenstoffatoms können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in optischen Isomeren (Epimeren) existieren. Die Epimeren bzw. Diastereo-meren werden bei Verwendung der optisch aktiven Seitenket-tensäuren bzw. der optisch aktiven 5-Mercaptotetrazole erhalten. Die optisch aktiven Seitenkettensäuren werden nach üblichen Verfahren zur Racematspaltung gewonnen. Die Erfindung umfasst die Herstellung sämtlicher Isomeren und deren Gemische.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegenüber gram-positiven als auch
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10 III
0.70
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IV
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>50
15.7
-
V
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0.26
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VI
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-
1.56
-
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Tabelle!!
EDso in vivo (mg/kg)
Verbindung E. coli 12140
Kleb, pneumo. 4200
Tabelle III
20
Verbindung Name der Verbindung Nr.
25
30
35
40
45
I 7-D-Mandelamido-3-(l -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
II 7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfoäthyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
III 7-D-Mandelamido-3-[l-(2-fulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure
IV 7-D-Mandelamido-3-[l-(5-sulfopentyl)tetrazol-5-ylthiomethyI]-3-cephem-4-carbonsäure
V 7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-sulfomethylte-trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
VI 7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-sulfo-äthyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure
VII 7-Trifluormethylthioacetamido-3-(l-sulfo-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure
. VIII 7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-
tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure
IX 7-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(2-sulfa-
moyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind breit-so spektrale Antibiotika und zeigen vorteilhaft hohe Serumwerte und Halbwertszeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form üblicher Arzneipräparate vorzugsweise parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär oder intravenös verab-S5 folgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-D-Mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthio-60 methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 112 g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid und 111 g (1,0 Mol) Aminomethansulfonsäure in 250 ml Wasser wird bei 25°C mit 71 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt und danach mit 65 250 ml Äthanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgefäss mit einem Rückflusskühler versehen und das Reaktionsgemisch mit 62 ml (1,0 Mol) Methyljodid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Sobald sich das Reaktionsgemisch
' 630633
auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das ausgefällte feste Beispiel 3
Produkt abfiltriert. Der Feststoff wird mit heissem Methanol 7-D-Mandelamido-3-[ 1 -(2-sulfamoyIäthyl)-tetrazol-5-ylt-
extrahiert und der Methanolextrakt eingedampft. Es hinter- hiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure bleibt das Kaliumsalz des Sulfomethyldithiocarbaminsäure- Eine Lösung von 2,73 g (0,01 Mol) 2-Phthalimidoäthansul-methylesters. s fonylchlorid in 20 ml Chloroform wird bei 5°C in eine
Ein Gemisch von 45,3 g (0,19 Mol) des erhaltenen Kalium- Lösung von 2,19 g (0,03 Mol) tert.-Butylamin in 20 ml Chlo-salzes und 16,9 g (0,26 Mol) Natriumazid in 425 ml Wasser roform eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumwird 43Ä Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wird das Reak- temperatur erwärmt und weitere 3 Stunden gerührt. Danach tionsgemisch auf eine mit Amberlite IR-120H gefüllte Aus- wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat zur tauscherkolonne gegeben und mit Wasser eluiert, bis der io Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit pH-Wert des Eluats 3,5 beträgt. Das Eluat wird mit Diäthylä- einem Gemisch von Chloroform und Methanol (19:1) chro-ther extrahiert und die wässrige Lösung zur Trockne einge- matographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es dampft. Es wird das 1 -Sulfomethyltetrazol-5-thiol erhalten. hinterbleibt das 2-N-tert.-Butylphthalimidoäthansulfon-
Das 1 -Sulfomethyltetrazol-5-thiol wird in Aceton gelöst amid.
und mit einer 30%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat 15 2,10 g (6,78 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in in Isopropanol versetzt. Hierbei scheidet sich das Natrium- 20 ml Äthanol suspendiert und mit 0,344 g Hydrazin-hydrat salz von 1 -Sulfomethyltetrazol-5-thiol aus und wird abfil- versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rück-triert. fluss erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rück-
Ein Gemisch von 27,4 g (0,062 Mol) 7-D-Mandelamidoce- stand wird in 45 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter phalosporansäure-methanolat, 10,2 g (0,047 Mol) 1-Sulfo- 20 Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Die saure methyltetrazol-5-thiol-natriumsalz und 9,2 g (0,109 Mol) Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne einge-Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser wird 1 Stunde auf 70°C dampft. Es hinterbleibt das 2-Aminoäthan-N-tert.-butylsul-erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad fonamid-hydrochlorid.
abgekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 1,25 g (5,78 mMol) der erhaltenen Verbindung werden zu angesäuert. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, fil- 25 einer Lösung von l,17g(ll,56mMol)Triäthylaminin20ml triert und an einer mit Amberlite XAD-8 gefüllten Ionenaus- Äthanol gegeben. Nach Zusatz von 0,44 g (5,78 mMol) tauschersäule mit Wasser, das zunehmende Mengen an Me- Schwefelkohlenstoff wird das Gemisch 90 Minuten bei 25°C thanol enthält, als Laufmittel eluiert. Das Eluat wird einge- gerührt, sodann mit einer Lösung von 0,82 g (5,78 mMol) dampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung. Methyljodid in 5 ml Äthanol versetzt und verneut 90 Minuten
Die Titel verbindung wird in Methanol gelöst und mit einer 30 gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, 5%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol bis zu der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure einem pH-Wert von 7,0 versetzt. Nach Zugabe von Äthanol auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das wässrige scheidet sich das Dinatriumsalz aus. Es wird abfiltriert, in Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
3s Es hinterbleibt der 2-(N-tert.-Butylsulfamoyl)-äthyldithio-C18H16N6O8S3 • 2 Na • 1,75 H2O carbaminsäuremethylester.
Die erhaltene Verbindung wird 35 Minuten mit Natrium-Ber.: C 34,98 H 3,18 N 13,59 azid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Es wird das l-(2-N-tert.-
Gef.: C 35,09 H 3,17 N 13,27 Butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
40 1,0 g der erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Anisol suspendiert und mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Beispiel 2 Lösung wird 3 V2 Stunden auf 56°C erwärmt und sodann
7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-( 1 -sulfomethyltetrazol- abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure Petroläther gewaschen. Es wird das 1 -(2-Sulfamoyläthyl)-
Eine Lösung von 7,58 g (0,015 Mol) 7-(D-a-tert.-Butoxy- 45 tetrazol-5-thiol erhalten. carbonylaminophenyIacetamido)-cephalosporansäure, Eine Suspension von 0,272 g (1 mMol) 7-Aminocephalo-
l,96g(0,01 Mol) l-Sulfomethyltetrazol-5-thiolund2,52g sporansäure in 5 ml Wasser und 2,5 ml Aceton wird bei 15°C (0,03 Mol) Natriumbicarbonatin 125 ml Wasser wird 5 mit einer Lösung von 0,210 g (2,5 mMol) Natriumbicarbonat
Stunden bei 60°C gerührt. Dabei wird der pH-Wert durch in 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird auf 45°C erwärmt, Zugabe von Natriumbicarbonat auf7,0 bis 7,2 eingestellt. so mit einer Lösung von 0,314 g (1,5 mMol) l-(2-Sulfamoyl-Danach wird das Gemisch gekühlt und mit Äthylacetat extra- äthyl)-tetrazol-5-thiol in 10 ml Aceton versetzt und 2 Stunden hiert. Die wässrige Phase wird mit 3n Salzsäure auf einen unter Rückfluss erhitzt. Dabei wird der pH-Wert durch pH-Wert von 2,5 angesäuert und die saure Lösung erneut mit Zusatz wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 bis 7,6 Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird hierauf mit gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und mit verdünnter 5%iger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,1 ss Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Die entstan-eingestellt, auf eine mit XAD-4-Ionenaustauscher gefüllte dene Fällung der 7-Amino-3-[l (2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-Säule gegeben und mit Wasser und Methanol eluiert. Das ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert.
Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das Dinatriumsalz 2,1 g (5 mMol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer der 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3- Lösung von 1,26 g (15 mMol) Natriumbicarbonat in einem ( 1 -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon- 60 Gemisch von 75 ml Aceton und 50 ml Wasser bei 5°C säure. gegeben. Die Lösung wird auf -10°C abgekühlt und mit
Das erhaltene Dinatriumsalz wird 2XA Stunden bei 25°C einer Lösung von 1,55 g (5,5 mMol) D-O-Dichloracetylman-mit einem Gemisch von 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml deloylchlorid in 25 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsge-1,3-Dimethoxybenzol gerührt. Danach wird das Gemisch zur misch wird 30 Minuten in der Kälte gerührt. Dabei wird der Trockne eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther ver- 6s pH-Wert durch Zusatz wässriger Natriumbicarbonatlösung setzt und die ausgefällte Titelverbindung abfiltriert, mit Di- auf 7,2 eingestellt. Sodann wird das Gemisch weitere 90 äthyläther gewaschen, 2 Stunden in Acetonitril verrührt, Minuten bei 25°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit erneut abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase mit 5%iger Natri-
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umcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9,3 eingestellt und 90 Minuten bei 25°C gerührt. Danach wird das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der pH-Wert auf 4,5 eingestellt und die Lösung erneut mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther und Petrol-äther verdünnt. Hierbei fällt die Titelverbindung aus, die abfiltriert wird.
Beispiel 4
7-D-Mandelamido-3-[l-(2-N-tert.-butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei der Umsetzung einer äquivalenten Menge l-(2-N-tert.-Butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol mit 7-Aminocephalo-sporansäure gemäss Beispiel 3 wird die 7-Amino-3-[l-(2-N-tert.-butylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Die Acylierung der erhaltenen Verbindung mit D-O-Di-chloracetylmandeloylchlorid gemäss Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.
Beispiel 5
7-D-Mandelamido-3-[l-(2-N-methylsulfamoyläther)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung von Methylamin bei der Umsetzung mit 2-Phthalimidoäthansulfonylchlorid gemäss Beispiel 3 und den weiteren dort beschriebenen Reaktionsstufen wird das 1 -(2-N-Methylsufamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit 7-Aminocepha-losporansäure gemäss Beispiel 3 und anschliessender Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-[l-(2-N-methylsulfamoyl-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäuremit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-[l -(2-sulfa-moyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 7,82 g (0,015 Mol) 7-(D-a-tert.-Butoxy-carbonyl-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure, 4,6 g (0,022 Mol) l-(2-Sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol und Natriumbicarbonat wird gemäss Beispiel 2 umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit frischem Äthylacetat versetzt und mit 6n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,8 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxyphenylacetamido)-3-[l-(2-suIfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure.
Die erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 45 g (0,8 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser wird bei 25°C mit 50 g (0,4 Mol) 2-Aminoäthansul-fonsäure und sodann mit 24,4 ml (0,4 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 2lA Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die warme Lösung mit Äthanol versetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 57 g (0,4
Mol) Methyljodid versetzt und 90 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus heissem Äthanol mit 3% Wasser umkristallisiert. Es wird das Kaliumsalz des 2-Sulfo-äthyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten.
Ein Gemisch von 21,5 g (0,087 Mol) Kaliumsalz des 2-Sul-foäthyldithiocarbaminsäuremethylesterhemihydratsund 0,716 g (0,11 Mol) Natriumazid in 200 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung auf 25CC abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Amberlite IR-120H Ionenaustauscher behandelt, mit Diäthyläther gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt das l-(2-Sul-foäthyl)-tetrazol-5-thiol. Die erhaltene Verbindung wird in Isopropanol gelöst, mit Cyclohexylamin bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 und danach mit Acetonitril versetzt. Dabei fällt das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol als Dicyclo-hexylaminsalz aus.
Die erhaltene Verbindung wird in Wasser gelöst und mit Amberlite IR-120H Ionenaustauscher behandelt. Es wird das l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
Eine Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Wasser wird mit 6,4 g (0,015 Mol) Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure und 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird 214 Stunden auf 70°C erwärmt und gerührt, sodann abgekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äthylacetat und Diäthyläther extrahiert, auf einen pH-Wert von 0,9 angesäuert und an einem XAD-8 Ionenaustauscher mit Wasser als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die durch Behandlung mit Natri-ummethylat gemäss Beispiel 1 in das Dinatriumsalz überführt wird.
Ci9HisN60sS3 • 2 Na • 2 HzO;
Ber.: C 35,85 H 3,48 N 13,20 Gef.: C 36,21 H 3,29 N 12,96
Beispiel 8
7-D-Mandelamido-3-(l-sulfamoylmethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 15,1 g (0,136 Mol) Aminomethansul-fonsäureund 14,2 g (0,145 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 48 ml Essigsäure wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Sodann werden 21,4 g (0,145 Mol) Phthalsäureanhydrid eingetragen, und das Gemisch wird 2Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Essigsäure und Äthanol gewaschen. Es hinterbleibt das Kaliumsalz der Phthalimidomethansulfonsäure.
41,7 g (0,15 Mol) der erhaltenen Verbindung in 220 ml wasserfreiem Benzol werden mit 22,5 g (0,132 Mol) Phosphor-pentachlorid versetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, sodann mit weiteren 22,5 g Phosphorpentachlorid versetzt und weitere 90 Minuten erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit zerstossenem Eis versetzt und die Aufschlämmung filtriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen. Es wird das Phthalimidomethansul-fonylchlorid erhalten.
Bei Verwendung dieser Verbindung im Verfahren von Beispiel 3 wird das N-tert.-Butylphthalimidomethansulfonamid erhalten, das auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise in das 1 -N-tert.-Butylsulfamoylmethyltetrazol-5-thiol überführt wird. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Trifluoressig-
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säure gemäss Beispiel 3 liefert das 1-Sulfamoylmethylte-trazol-5-thiol.
Die Umsetzung dieser Verbindung mit 7-Aminocephalo-sporansäure und die Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-( 1 -sulfamoylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid gemäss Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.
Beispiel 9
7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-[l-(2-N,N-dimethylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Durch Umsetzung von Dimethylamin mit 2-Phthalimido-äthansulfonylchlorid und anschliessende Umsetzung des erhaltenen Produkts gemäss Beispiel 3 wird das l-(2-N,N-Dimethylsulfamoyläthyl)-tetrazol-5-thiol erhalten. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit 7-(D-a-tert.-Butoxycar-bonyl-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure gemäss Beispiel 6 und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
7-D-Mandelamido-3-[l-(3-sulfopropyl)-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 3-Aminopro-pansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird das Kaliumsalz des 3-Sulfopropyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten.
Die Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumazid gemäss Beispiel 7 liefert das l-(3-Sulfopropyl)-tetrazol-5-thiol.
Die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure liefert die Titelverbindung. Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1 in das entsprechende Natriumsalz überführt.
Beispiel 11
7-D-Mandelamido-3-[l-(3-sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung von 3-Phthalimidopropansulfonylchlorid im Verfahren gemäss Beispiel 3 wird das 3-N-tert.-Butyl-phthalimidopropansulfonamid erhalten, das auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise in das l-(3-N-tert.-Butylsulfa-moylpropyl)-tetrazol-5-thiol überführt wird. Die Umsetzung dieser Verbindung gemäss Beispiel 3 mit Trifluoressigsäure liefert das l-(3-Sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-thiol.
Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 7-Amino-cephalosporansäure und die anschliessende Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-[l -(3-sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit D-O-Dichlorace-tylmandeloylchlorid gemäss Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.
Beispiel 12
7-D-Mandelamido-3-[l-(5-suIfopentyl)-tetrazoI-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 5-Aminopen-tansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird das Kaliumsalz des 5-Sulfopentyldithiocarbaminsäuremethylesters erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumazid gemäss Beispiel 7 liefert das l-(5-Sulfopentyl)-tetrazol-5-thiol.
Ein Gemisch von 4,55 g (0,010 Mol) Natriumsalz der 7-D-Mandelamidocephalosporansäure und 3,25 g (0,011 Mol) Dinatriumsalz des l-(5-Sulfopentyl)-tetrazol-5-thiols in 80 ml Wasser wird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt und 4'A Stunden auf 65°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 3n Salz630 633
säure auf einen pH-Wert von 1,6 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt und die Lösung an einem XAD-4 Ionenaustauscher und mit Wasser sowie anschliessend mit Methanol als Laufmittel chromatogra-phiert. Das Eluat wird eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung mit Äthanol versetzt. Hierbei fällt die Titelverbindung als Dinatriumsalz aus.
C22H24N6O8S3 • 2 Na • 1,5 H2O • 0,75 C2H6O;
Ber.: C 40,08 H 4,50 N 11,93 S 13,65 Gef.: C 40,01 H 4,20 N 10,71 S 13,54
Das erhaltene Dinatriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die Titel verbindung überführt.
Beispiel 13
7-D-Mandelamido-3-[l-(5-sulfamoylpentyl)-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung von 5-Aminopentansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 8 und anschliessende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Phosphorpentachlorid wird das 5-Phthalimidopentansulfonylchlorid erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung im Verfahren gemäss Beispiel 3 liefert das l-(5-N-tert.-Butylsulfamoylpentyl)-tetrazol-5-thiol. Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 3 liefert das l-(5-Sulfamoylpentyl)-tetrazol-5-thiol.
Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 7-Amino-cephalosporansäure und die anschliesende Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-[l-(5-sulfamoylpentyl)-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit D-O-Dichlorace-tylmandeloylchlorid gemäss Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.
Beispiel 14
7-Trifluormethylthioacetamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 2,18 g (10,0 mMol) Natriumsalz des l-Sulfomethyltetrazol-5-thiols, 0,840 g Natriumbicarbonat und 5,45 g (12,5 mMol) Natriumsalz der 7-TrifluormethyI-thioacetamidocephalosporansäure in 60 ml Wasser wird 5 Stunden bei 70 bis 75°C gerührt. Dabei wird der pH-Wert durch Zusatz von 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf 6,8 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat versetzt und mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, sodann mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und an XAD-4 Ionenaustauscher mit Wasser und Methanol als Laufmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung als Dinatriumsalz erhalten.
C13H11F3N6O7S4 • 2 Na • 2,25 H2O;
Ber.: C 24,59 H 2,46 N 13,23 Gef.: C 24,54 H 2,18 N 12,85
Eine wässrige Lösung des erhaltenen Dinatriumsalzes wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Amberlite IR-120H Ionenaustauscher behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 15
7-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(3-sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge des Natriumsalzes von 1 -(3-Sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-thiol im Ver- s fahren von Beispiel 14 wird das Natriumsalz der Titelverbindung hergestellt. Aus dem Natriumsalz wird die freie Carbonsäure auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten.
Beispiel 16 io
7-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 2,18 g (5 mMol) Natriumsalz der 7-Tri-fluormethylthioacetamidocephalosporansäure und 1,75 g (8 mMol) l-(2-Sulfamoyläthyl))-tetrazol-5-thiolin50ml Wasser is wird 3 Stunden auf 60 bis 70°C erhitzt. Dabei wird der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesi- 20 umsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Diäthyläther versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Petroläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und in Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer 5%igen 2s Lösung von Natriummethylat in Methanol bis zu einem pH-Wert von 7,1 versetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die entstandene Fällung abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten. 30
Das Natriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die freie Carbonsäure überführt.
Beispiel 17
7-D-Mandelamido-3-[l-(10-sulfodecyl)-tetrazol-5-ylthio- 35 methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 56 g (1,0 Mol) Kaliumhydroxid und 118,7 g (0,5 Mol) 10-Aminodecansulfonsäurein 170 ml Wasser wird 30 Minuten bei 25°C gerührt. Sodann werden 40 g (0,52 Mol) Schwefelkohlenstoff und 80 ml Äthanol zuge- 40 geben, und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 25°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden gelinde unter Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt. Anschliessend wird eine Lösung von 71 g (0,3 Mol) Methyljodid in 130 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 12 45
Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der feste Rückstand wird abfiltriert. Es wird der 10-Sulfodecyldithiocarbaminsäuremethylester erhalten.
31,4 g (0,096 Mol) der erhaltenen Verbindung werden mit so 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid auf die vorstehend beschriebene Weise umgesetzt. Es wird das l-(10-Sulfodecyl)-tetrazol-5-thiol erhalten.
4,84 g (15 mMol) der erhaltenen Verbindung werden langsam zu einer Lösung von 3,36 g (40 mMol) Natriumbi- ss carbonat in 100 ml Wasser gegeben. Nach Zusatz von 4,20 g (10 mMol) 70-D-Mandelamidocephalosporansäure wird das Gemisch 3 Vi Stunden auf 65°C erhitzt. Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert und die wässrige Lösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und 60 erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 18
7-D-Mandelamido-3-[l-(10-sulfamoyldecyl)-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung von 10-Aminodecansulfonsäure im Ver-
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fahren von Beispiel 8 und anschliessende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Phosphorpentachlorid wird das 10-Phthalimidodecansulfonylchlorid erhalten.
Bei Verwendung dieser Verbindung im Verfahren gemäss Beispiel 3 wird das l-(lO-N-tert.-Butylsulfamoyldecyl)-tetrazol-5-thiol erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Trifluoressigsäure liefert das l-(lO-Sulfamoyldecyl)-tetrazol-5-thiol. Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 7-Aminocephalosporansäure und die anschliessende Acylierung der erhaltenen 7-Amino-3-[l-(10-sulfamoyl-decyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäuremit D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid gemäss Beispiel 3 liefert die Titelverbindung.
Beispiel 19
7-D-Mandelamido-3-[l-(2-sulfo-l-methyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Aminopro-pansulfonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird das Kaliumsalz des (2-Sulfo-l-methyl)-äthyldithiocarbaminsäure-methylesters erhalten.
Die Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumazid gemäss Beispiel 7 liefert das l-(2-Sulfo-l-methyläthyl)-tetrazol-5-thiol.
Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 7-D-Man-delamidocephalosporansäure in Gegenwart von überschüssigem Natriumbicarbonat gemäss Beispiel 7 liefert die Titelverbindung.
Beispiel 20
Die Umsetzung der Natriumsalze von 7-(2,2,2-Trifluor-äthylthioacetamido)-cephalosporansäure, 7-Methylthioace-tamidocephalosporansäure bzw. 7-n-Propylthioacetamidoce-phalosporansäure mit dem Natriumsalz von l-(2-Sulfamoyl-äthyl)-tetrazol-5-thiol gemäss Beispiel 14 liefert folgende Verbindungen: 7-(2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido)-3-[ 1 -(2-sul-famoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure;
C15H17F3N7O6S4 • Na • 0,5 CH4O;
Ber.: C 30,24 H 3,11 N 15,92 Gef.: C 30,62 H 3,00 N 15,32
7-Methylthioacetamido-3-[l-(2-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Beispiel 21
7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Die Umsetzung von 2,18 g (0,01 Mol) Natriumsalz von l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol mit 5,23 g (0,012 Mol) Natriumsalz der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure und 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat gemäss Beispiel 14 liefert die Titelverbindung als Dinatriumsalz.
C16H14N6O7S4 • 2 Na • 0,75 CzHeO;
Ber.: C 34,81 H 3,09 N 13,56 Gef.: C 34,41 H 3,03 N 13,76
Das erhaltene Dinatriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die Titelverbindung überführt.
Beispiel 22
7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-sulfoäthyl)-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Die Umsetzung von 5,68 g (0,01 Mol) Cyclohexylaminsalz
11
630 633
von l-(2-Sulfoäthyl)-tetrazoI-5-thiol mit 5,23 g (0,0125 Mol) Natriumsalz der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporan-säure in 80 ml Wasser, das Natriumcarbonat in ausreichender Menge enthält, um den pH-Wert bei 7,0 zu halten, gemäss Beispiel 14 liefert die Titel Verbindung.
Beispiel 23
7-Amino-3-( I -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 97 g (200 ml; 2,1 Mol) über wasserfreiem Kupfersulfat destillierte Ameisensäure und 37,5 ml (0,4 Mol) Essigsäureanhydrid wird mit 25,0 g (0,1 Mol) 7-Aminocepha-losporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird die 7-Formamidocepha-losporansäure erhalten.
Ein Gemisch von 1,0 g (3,3 mMol) 7-Formamidocephalo-sporansäure und 0,7 g (2,6 mMol) Dinatriumsalz von 1-Sul-fomethyltetrazol-5-thiol in 15 ml Wasser wird 3 Stunden bei 65 bis 70°C gerührt. Der pH-Wert wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat und/oder Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit 30 bis 40 ml Isopropanol und Äthanol versetzt, die Lösung erneut filtriert und das Filtrat mit 100 ml Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C10H12O6N6S3 • 0,33 CsHsO • HCl • 2 H2O
Ber.: C 27,0 H 3,50 N 16,95 Gef.: C 26,96 H 3,23 N 16,55
Beispiel 24
7-(4-Pyridylthioacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
0,53 g (2,8 mMol) (4-Pyridylthio)-acetylchlorid werden in ein Gemisch von 1,0 g 7-Amino-3-(l-sulfomethyItetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Gemisch von Natriumsalz, freier Säure und Natriumchlorid) sowie 0,9 g (9,0 mMol) Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem Dimethylfor-mamid eingetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten bei — 10°C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 weitere Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 200 ml eines Gemisches von Diäthyläther und Petroläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und in warmem Methanol gelöst. Die Methanollösung wird filtriert und das Filtrat auf 10 ml eingedampft. Das Konzentrat wird mit 50 ml Äthanol versetzt und die entstandene Fällung abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es wird die Titelverbindung als Natriumsalz erhalten. Weitere Mengen des Natriumsalzes werden nach Zugabe von Diäthyläther zum Filtrat erhalten.
C17H16N7O7S4 • Na • NaCl • CeHisN;
Ber.: C 37,23 H 4,21 N 15,10 Gef.: C 36,84 H 4,48 N 15,43
Das erhaltene Natriumsalz wird auf die vorstehend beschriebene Weise in die freie Carbonsäure überführt.
Beispiel 25
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden noch folgende Verbindungen hergestellt:
7-(l-Tetrazolylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
C13H12N10O7S3 • 2 Na;
Ber.: C 27,76 H 2,15 N 24,90 Gef.: C 27,55 H 3,21 N 23,00
7-(3-Sydnonacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
C14H10N8O9S3 • 2 Na • 3 H2O • 2 CH4O;
Ber.: C 27,59 H 3,72 N 16,08 Gef.: C 27,59 H 3,02 N 15,67
7-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(4-sulfobutyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
C16H17F3N6O7S4 • 2 Na • H2O;
Ber.: C 29,36 H 2,93 N 12,84 Gef.: C 29,31 H 3,33 N 12,76
7-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(4-sulfobutyl)-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
C19H20N6O7S4 • 2 Na • 2 H2O • 2 C2H6O;
Ber.: C 34,85 H 3,69 N 12,83 S 19,59 Gef.: C 34,52 H 3,88 N 13,54 S 19,09
7-(2-Thienylacetamido-3-[l-(5-sulfopentyl)-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
C20H22N6O7S4 • 2 Na • 2,5 H2O • 1,75 C2H6O;
Ber.: C 36,33 H 4,77 N 11,29 S 17,23 Gef.: C 36,46 H 4,30 N 11,63 S 17,30
Beispiel 26
In eine Lösung von 112 g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid und 111 g (1,0 Mol) 1-Aminomethansulfonsäure in 250 ml Wasser wurden bei 25° 71 ml Schwefelkohlenstoff eingegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 12 Stunden gerührt und 250 ml Äthanol wurden eingegeben. Auf das Reaktionsge-fäss wurde ein Rückflusskondensator aufgesetzt und 62 ml (1,0 Mol) Methyljodid wurden eingegeben. Nach Abkühlung der Exothermreaktion auf Raumtemperatur wurde das Produkt durch Filtrieren in Form eines Feststoffes aufgefangen, der mit warmem Methanol extrahiert wurde, wobei Konzentrieren des Extraktes Methylsulfomethyldithiocorbamat in Form des Kaliumsalzes ergab.
Eine Mischung von 45,3 g (0,19 Mol) Methylsulfomethyl-dithiocarbamatkaliumsalz und 16,9 g (0,26 Mol) Natriumazid in 425 ml Wasser wurde während 4,75 Stunden bei 80° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine «Amberlite IR-120H»-Ionenaustauscherharzkolonne geführt und mit Wasser eluiert, bis das pH des Eluates 3,5 betrug. Das Eluat wurde mit Äther extrahiert und die wässerige Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, wobei 1-Sulfomethylte-trazol-5-thiol erhalten wurde.
l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol wurde in Aceton gelöst und eine 30%ige Lösung von Natrium 2-Äthylhexanoat in Isopro-
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panol wurde eingegeben, wobei eine Mischung der Mono-und Dinatriumsalze von l-Sulfomethyltetrazol-5-thiol gefällt und durch Filtrieren aufgefangen wurde. Das Dinatriumsalz wurde durch Kristallisation isoliert.
Eine Lösung von 5,3 g (20 mMol) o-(N-t-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenylessigsäure, 2,77 ml Triäthylamin und 4 Tropfen N-Methylmorpholin in 150 ml Tetrahydrofuran wurde auf — 10°C abgekühlt und mit 2,72 g (20 mMol) i-Butylchloroformat behandelt. Die resultierende Lösung wurde während 10 Minuten gerührt und dann eine eiskalte Lösung von 5,44 g (20 mMol) 7-Aminokephalosporansäure und 2,77 ml Triäthylamin in 100 ml 1:1 Tetrahydrofuran-Wasser wurde derart allmählich eingegeben, dass die Temperatur von -10° aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde ohne Kühlung während 3 Stunden gerührt, die organischen Lösungsmittel wurden dann durch Destillation entfernt und 100 ml Wasser wurden eingegeben. Die Lösung wurde mit Triäthylamin auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat geteilt, mit 3N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,3 eingestellt und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit frischem Äthylacetat erneut extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet, wobei Entfernung des Lösungsmittels in Vakuum 6,0 g Öl ergab.
In eine Lösung von 0,49 g Natriumbicarbonat in 75 ml Wasser wurden 3,0 g (5,0 mMol) des vorstehend genannten Produktes eingegeben. Nach vollständiger Lösung wurde l-Sulfomethyltetrazol-5-thioldinatriumsalz eingegeben. Die Lösung wurde auf 60° erwärmt und gerührt, wobei das pH durch Eingabe einer 5% wässerigen Natriumbicarbonatlösung zwischen 7,0 und 7,2 gehalten wurde. Nach 4,75 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Lösung wurde auf pH 7,0 eingestellt und dann durch eine 5,8 cm • 86,4 cm «Amberlite XAD-7»-Harzkolonne geführt, die zuerst mit Methanol und dann mit Wasser vorgewaschen wurde. Das Produkt wurde bei einem Durchfluss von 10 ml/ Min. mit Wasser aus der Kolonne eluiert und die produkthal-tigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wobei 1,6 g N-t-Butoxycarbonyl geschütztes Produkt erhalten wurden.
In eine eiskalte Mischung von 20 ml Trifluoressigsäure und 20 ml Dimethoxybenzol wurden unter Rühren die vorstehend genannten 1,6 g N-t-Butoxycarbonyl geschütztes Produkt eingegeben. Die Kühlung wurde unterbrochen und die Reaktionsmischung wurde während 20 Minuten gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde in Vakuum entfernt und die verbleibende Flüssigkeit wurde gerührt, während frischer Äther eingegeben wurde. Das Präcipitat wurde aufgefangen, mit Äther gewaschen, mit 100 ml Acetonitril während 2 Stunden intensiv gerührt, aufgefangen und mit frischem Acetonitril gewaschen, wobei 880 mg 7-(o-Aminomethylphenylaceta-mido)-3-( 1 -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoroacetatsalz erhalten wurden.
fluoroacetates mit Aceton trituriert, wobei die freie Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 27
s In eine Mischung von 87 g (200 ml, 2,1 Mol) aus wasserfreiem Kupfersulfat erhaltener Ameisensäure und 37,5 ml (0,4 Mol) Essigsäureanhydrid wurden 25,0 g (0,1 Mol) 7-Aminokephalosporansäure eingegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 0,5 Stunden gerührt io und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung wurde filtriert, bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther-Petroläther rekristallisiert, wobei 7-Formamidoke-phalosporansäure erhalten wurde.
15 Eine Mischung von 1,0 g (3,3 mMol) 7-Formamidokepha-losporansäure und 0,7 g (2,6 mMol) l-Sulfomethyltetrazol-5-thioldinatriumsalz in 15 ml Wasser wurde bei 65-70° während 3 Stunden gerührt, wobei das pH durch Eingabe von Natriumbicarbonat und/oder Chlorwasserstoffsäure bei 7,0 20 aufrechterhalten wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert, das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde 25 filtriert, 30-40 ml Isopropanol und Äthanol wurden eingegeben, die Lösung wurde erneut filtriert und 100 ml Äther wurden eingegeben. Das Präcipitat wurde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(l-sulfo-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 30 erhalten wurde.
C10H12O6N6S3 • 0,33 C3H8O • HCl • 2 H2O
Ber.: C 27,00%; 35 Gef.: C 26,96%;
H 3,50%; H 3,23%;
N 16,95% N 16,55%;
C21H22F3N7O9S3.3/4H2O
Ber.: C 36,92%; Gef.: C 36,80%;
H 3,47%; H 3,82%;
N 14,35% N 14,43%
7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-sulfomethylte-trazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoroa-cetat wurde in Wasser gelöst und eine äquivalente Menge von Natriumbicarbonat wurde eingegeben. Die Mischung wurde lyophilisiert und dann zwecks Entfernung des Natriumtri-
Eine Lösung von 5,3 g (20 mMol) o-(N-t-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenylessigsäure, 2,77 ml Triäthylamin und 4 Tropfen N-Methylmorpholin in 150 ml Tetrahydrofuran 40 wurde auf -10° abgekühlt und mit 2,72 g (20 mMol) i-Butylchloroformat behandelt. Die resultierende Lösung wurde während 10 Minuten gerührt und dann eine eiskalte Lösung von 8,2 g (20 mMol) 7-Amino-3-(l-sulfomethylte-trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 100 ml 45 Triäthylamin in 1:1 Tetrahydrofuran-Wasser wurde derart allmählich eingegeben, dass die Temperatur von -10° aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden ohne Kühlung gerührt, die organischen Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt und 100 ml Wasser 50 wurden eingegeben. Die wässerige Lösung wurde mit 3N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit wässerigem Natriumcarbonat auf pH 8,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wurde dann auf pH 7,0 55 eingestellt und durch eine «Amberlite XAD-7»-Harzkolonne geführt, wobei Wasser als Eluat verwendet wurde. Die pro-dukthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wobei 5-(o-N-t-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-60 säuredinatriumsalz erhalten wurde.
Das N-t-Butoxycarbonyl geschützte Dinatriumsalzpro-dukt wurde dann gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 deblockiert, wobei das Trifluoroacetatsalz erhalten und, wie in Beispiel 1 beschrieben, in 7-(o-Aminomethylphenylaceta-65 mido)-3-(l -sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgewandelt wurde.
B
Claims (8)
- 630 633PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel IR3NH"f fi N\^^CH2SÒOOH//(I)IJ—H(CHR1)n-S02R2in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, in der R1, R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, oder R2 eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Di- ts dessen Salz umsetzt, das Reaktionsgemisch gegebenenfalls (nieder)-Alkylaminogruppe und R3 eine Gruppierung der all- ansäuert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 dass R1 ein Wasserstoffatom und R3 eine Gruppe der allge-Y-CH2-C- meinen Formel gemeinen Formel OOX-CH-C IAoderOZ-S(0)m-CH2-C-25darstellt, wobei X eine Thienyl-, Dihydrophenyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, For-mamido, Ureido- oder Carboxymethylaminogruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 3-Fluor-4-hydroxyphenyl-gruppe, A eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Sulfon-säuregruppe darstellt oder eine Formyloxygruppe ist, wenn X eine Phenylgruppe bedeutet, Y eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Cyano-, Sydnon- oder Aminomethylphenylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Cyanomethyl-oder Pyridylgruppe bedeutet, m den Wert 0,1 oder 2 hat und n den Wert 0 bis 10 hat, und ihre Salze mit Säuren und Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-cephalosporan-säure mit einem die R3-Gruppe enthaltenden Acylierungs-mittel umsetzt und danach die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV(IV)in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz oder dessen geschütztes Derivat mit einem 5-Mercaptote-trazol-Derivat der allgemeinen Formel II(ÖHR1),,-S00R n 2(II)oIiX-CH-C-iAbedeuten, wobei A und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.3s 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Phenyl- und A eine Hydroxyl- oder Amino-gruppe bedeuten und n den Wert 1 bis 5 hat.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass A und R2 je eine Hydroxylgruppe bedeuten. 40 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R3 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekenn-45 zeichnet, dass man 7-Amino-cephalosporansäure oder eine 7-Acylamino-cephaIosporansäure, deren Acylgruppe von R3 verschieden ist, mit einem 5-Mercaptotetrazol-Derivat der allgemeinen Formel IIso,N—N.HS55-U(dHR1)n-S02Ri(II)60 in der R1, R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz umsetzt, gegebenenfalls die Acyl-Gruppe hydro-lisiert, und das so erhaltene, gegebenenfalls geschützte 7-Aminocephalosporansäure-Derivat der allgemeinen Formel III653630 633in der R1, R2 und n die vorstehende Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen FormelR3-OHin der R3 die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, das Reaktionsgemisch gegebenenfalls ansäuert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom und R3 eine Gruppe der allgemeinen FormelOIIX-CH-C-(III)n"S02R
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Phenyl- und A eine Hydroxyl- oder Amino-gruppe bedeuten und n den Wert 1 bis 5 hat. 15 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass A und R2 je eine Hydroxylgruppe bedeuten.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat.
- 11. Verfahren zur Herstellung von einem Ester einer Ver-20 bindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel I gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und die erhaltene Verbindung in einen Ester umwandelt.
- 12. Verfahren zur Herstellung von einem Ester einer Ver-25 bindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel I gemäss dem Verfahren nach Anspruch 6 herstellt und die erhaltene Verbindung in einen Ester umwandelt.30bedeuten, wobei A und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |