CH630914A5 - Process for the preparation of new m-dioxane compounds - Google Patents

Process for the preparation of new m-dioxane compounds Download PDF

Info

Publication number
CH630914A5
CH630914A5 CH805879A CH805879A CH630914A5 CH 630914 A5 CH630914 A5 CH 630914A5 CH 805879 A CH805879 A CH 805879A CH 805879 A CH805879 A CH 805879A CH 630914 A5 CH630914 A5 CH 630914A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dioxane
radical
formula
methylamine
compounds
Prior art date
Application number
CH805879A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Nolan Booher
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CH630914A5 publication Critical patent/CH630914A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen m-Dioxanderivaten sowie deren Säureadditionssalzen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen besitzen starke analgetische Eigenschaften.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen m-Dioxanverbindungen der Formel I
CH, CH,
\3/ 3
V
I
ai-ch-g: inch
/CHa-O^
CHa
R®l
H CH,
V
I XHs~Ov Ar-CH-C( ^CHa I CH-—0 R*l R°
(III)
io in welcher einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und R3 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxy-phe-ls nylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenylrest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest oder der 3-Pyridylrest ist,
bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der 20 Formel II
in welcher einer der Reste
R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und R3 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und
Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxy-phe-nylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenylrest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest oder der 3-Pyridylrest ist,
bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
NHa I
25
Ar-C-
H ft8l
^CHa-O^
CK—0'
CH»
(II)
R"
30 in welcher
R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III,
mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, und dabei Verbindungen der Formel I
. NHa I yCHa-Ov Ar-Cr-a )CHa
.'4 I;CH—O'
RI
(II)
35
40
CH, CH,
\3/ 3
V
I
Ar-CH-C^
inch
R*l Ra
CHa-0,
\
■Ô.
CHa
45
in welcher
R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der Formel I sollen insbesondere als Wirkstoffe zur Herstellung analgetischer Mittel eingesetzt werden. Wenn man die Verbindungen in Form ihrer Salze isoliert, dann werden vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können einer partiellen Entme-thylierung mit Diäthylazodicarboxylat unterworfen werden, wobei man dann ebenfalls neue Verbindungen erhält, die sich von denjenigen der Formel I dadurch unterscheiden, dass an das Stickstoffatom nur eine Methylgruppe gebunden ist, während die andere Methylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen m-Dioxanverbindungen der Formel III
erhält, und diese dann einer partiellen Entmethylierung mit Diäthyl-azo-dicarboxylat unterwirft, und die erhaltenen Verbindungen der Formel III in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
so Die nach diesem zuletzt genannten Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II weisen im wesentlichen die gleichen antiallergischen Eigenschaften auf, wie die Verbindungen der Formel I. Auch in diesem Fall sollen dann, wenn die Verbindungen der Formel III in Form von Salzen isoliert 55 werden, vorzugsweise annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II können mit Vorteil aus einem entsprechenden Keton durch Umsetzung 60 mit Hydroxylamin und Reduktion des Oximes hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I, bzw. III, sollen insbesondere als Wirkstoffe zur Schmerzbekämpfung eingesetzt werden. Bei der Testung der neuen Verbindungen der For-65 mein I und III bezüglich ihrer analgetischen Wirksamkeit hat es sich herausgestellt, dass diejenigen Verbindungen, in welchen Ar ein Halogenphenylrest, ein Methoxyphenylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenylrest, ein Ace-
630914
toxyphenylrest oder ein Benzyloxyphenylrest ist, in welchen die entsprechenden Substituenten sich in der Orthostellung oder der Parastellung des Phenylkernes befinden, eine wesentlich bessere analgetische Wirksamkeit aufweisen als diejenigen Verbindungen der Formel I, bzw. III, in welchen entsprechende Substituenten am Phenylrest in der Metastel-lung zu finden sind. Dementsprechend sind von den neuen Verbindungen der Formel I, bzw. III, mit Ar in der Bedeutung der genannten substituierten Phenylreste diejenigen bevorzugt, in welchen die fraglichen Substituenten ausschliesslich in der Orthostellung oder der Parastellung des Phenylkernes zu finden sind.
Bei der Schmerzbekämpfung weisen Morphin und die synthetischen Ersatzstoffe dafür, wenn sie in äquianalgetischen Dosierungen eingesetzt werden, etwa die gleichen Gefahren bezüglich einer Gewöhnung an diee Stoffe und das gleiche Ausmass an unerwünschten Nebeneffekten auf. Trotzdem gibt es Patienten, bei denen bei einem dieser Medikamente Nebenerscheinungen auftreten, während sie bei anderen derartigen Medikamenten fehlen. Aus diesem Grunde sind die Ersatzstoffe für das Morphin wertvolle Ergänzungen bei der therapeutischen Behandlung. Wenn ein Schmerz vermutlich nur von kurzer Dauer ist, beispielsweise bei diagnostischen Verfahren, bei der Cystoscopie und bei orthopädischen Eingriffen und ähnlichen Behandlungen, dann kann ein Medikament, das zu einer kürzer dauernden Schmerzlinderung führt, vorteilhafter sein als Morphin oder Methadon.
Verschiedene Verbindungen, die ein 1,3-Dioxolan-Grund-gerüst in ihrem chemischen Aufbau enthalten, werden in der Literatur als Verbindungen mit analgetischer Wirksamkeit beschrieben. Dexoxadrol, d-2,2-Diphenyl-4-(2-piperidyl)-1,3-dioxolan-Hydrochlorid ist ein mildes Analgetikum, das eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von psycho-tomimetischen Nebeneffekten aufweist, wie dies von Lasagna und Pearson in Proc. Soc. Exp. Biol. M.Y. 118,352 (1965) beschrieben ist. N,N,2-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-me-thylamin ist ebenfalls ein mildes Analgetikum mit cholinergi-schen Nebeneffekten, wie dies von McClure in Arch. int. Pharmacodyn. 179,154 (1969) beschrieben wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amine werden nach der Bezeichnungsweise benannt, die in Chemical Abstracts, «The Naming and Indexing of Chemical Compounds», Abschnitt 259, empfohlen wird. Cyclische Verbindungen, bei denen die Aminogruppe von dem Ring, nämlich dem Dioxanring, durch eine aliphatische Kette getrennt ist, werden unter Verwendung eines zusammengesetzten chemischen Namens benannt, wie dies beispielsweise beim m-Dioxan-5-methylamin der Fall ist. Der griechische Buchstabe a wird verwendet, um die Stellung zu bezeichnen, die der Aminogruppe am nächsten ist.
Unter dem Ausdruck «Halogenphenyl» versteht man Phenylreste, die mit Halogenatomen substituiert sind, wie zum Beispiel der 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlor-phenyl- und der 4-Fluorphenyl-rest. Unter dem Ausdruck «Methylphenyl» versteht man Phenylreste, die als Substituenten Methylgruppen aufweisen, wie zum Beispiel die 2-Me-thylphenyl-, oder4-Methylphenyl-reste. Unter dem Ausdruck «Trifluormethyl-phenyl» versteht man Phenylreste, die Trifluormethylgruppen als Substituenten tragen, wie zum
Beispiel die Reste 2-Trifluormethylphenyl und 4-Trifluor-methylphenyl.
Der Ausdruck «Methoxyphenyl» bezieht sich auf Phenylreste, die als Substituenten Methoxygruppen tragen, wie zum 5 Beispiel der 4-Methoxyphenylrest.
Als Beispiel für einen Acetoxyphenylrest sei der 4-Acetoxyphenylrest genannt.
Ein bevorzugtes Beispiel für einen Benzyloxyphenylrest ist I0 der 4-Benzyloxyphenylrest.
Wie bereits erwähnt wurde, können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der Formel I bzw. III auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Dabei 15 sind unter dem Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze» diejenigen Salze zu verstehen, die mit solchen Säuren gebildet werden, die die Toxizität der gesamten Verbindung gegenüber warm-blütigen Tieren nicht erhöhen. Ansonsten ist im allgemeinen die Art der salzbil-20 denden Gruppe nicht kritisch, obwohl in manchen Fällen ein bestimmtes Anion zu bestimmten Vorteilen führen kann, beispielsweise zu einer leichten Löslichkeit der Verbindung, zu einer leichten Kristallisierbarkeit der Verbindung und ähnlichem. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare 25 Säuren sind Mineralsäuren, wie zum Beispiel die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, sowie ferner auch Carbonsäuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure und ähnliche Säuren. 30 Wie bereits erwähnt wurde, können die Ausgangsmaterialien der Formel II mit Vorteil dadurch hergestellt werden, dass man das weiter vorne angegebene Keton der Formel IV mit Hydroxylamin zu dem entsprechenden Oxim umsetzt und reduziert, z. B. in Anwesenheit eines Hydrierungskataly-35 sators. Wenn in den Ausgangsmaterialien der Formel II ferner der Rest R2 ein Wasserstoffatom ist und der Rest R3 die Bedeutung einer Methylgruppe aufweist, dann erfolgt also diese Herstellung so, dass man als Keton der Formel IV das 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan verwendet und dieses mit 40 Hydroxylamin umsetzt. Dabei kann natürlich der Phenylrest dieser 5-Benzoylverbindung entsprechende Substituenten tragen, d. h. er hat die Bedeutung des Restes Ar wie er in Formel I angegeben wurde, d. h. dieser Rest kann ein unsub-stituierter Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxy-45 phenylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenylrest, ein Acetoxyphenylrest oder ein Benzyloxyphenylrest sein. Die so erhaltenen Oximderivate des gegebenenfalls im Benzoylteil sustituierten 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxanes werden reduziert, z. B. in Anwesenheit eines Hydrierungska-50 talysators und Wasserstoff, wobei man die entsprechenden a-Aryl-5-methyl-m-dioxan-5-methylamine erhält.
Die Umsetzung dieser Ausgangsmaterialien der Formel II unter Bildung der am Stickstoffatom dimethylierten Verbindungen der Formel I mit Formaldehyd und Ameisensäure 55 wird zweckmässigerweise unter den Bedingungen der Eschweiler-Clarke-Reaktion durchgeführt, wobei man die a-Aryl-N,N-5-trimethyl-m-dioxan-5-methylamineder Formel I erhält. Die Reaktionsfolge wird an dem unten angegebenen Schema veranschaulicht:
r* /—\
Ar*0H^V-o>
hcho/hcooh ,
Ra=H, R°=CHa'
CHa. -CHa
I /"-0. Ar-CH-
(via Eschwôller-Clarko)
'TW
CHa
630914
Aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen Ar die im Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung besitzt, können dann die Verbindungen der Formel III hergestellt werden, indem man eine partielle Ent-methylierung am Stickstoffatom durchführt. Bei dieser partiellen Entmethylierung werden die nach dem obigen Reak-
CHov /Mo l
Ar-CH
tionsschema als Endprodukte erhaltenen cc-Aryl-N,N,5-tri-methyl-m-dioxan-5-methylamine, in denen natürlich der Arylrest Ar die in Formel I angegebenen Substituenten tragen kann, mit Diäthylazodicarboxylat umgesetzt. Diese 5 Reaktion sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
CHa
Entmethylierung via Diäthyl-azo-dicarboxylat
Gemäss der hier erläuterten speziellen Ausführungsart werden solche Ausgangsmaterialien der Formel II, in welchen R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Methylgruppe ist, wobei der Rest Ar die Bedeutung eines unsubstituierten Phenylrestes besitzt, hergestellt» indem man Propiophenon und Paraformaldehyd in Anwesenheit von Bortrifluorid-ätherat umsetzt, wobei man das entsprechende Keton der Formel IV, nämlich das 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan erhält. Dieses so hergestellte 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan wird dann mit Hydroxylamin in Äthanol umgesetzt, wobei man das Oxim des 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxans erhält. Dieses Oxim wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert, wobei man nach einer Isolation durch Säure-Basen-Extraktion das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II, nämlich das 5-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin erhält.
Dieses Amin der Formel II wird dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit Formaldehyd und Ameisensäure unter den Bedingungen der Eschweiler-Clarke-Reaktion umgesetzt, wobei man das N,N.5-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin erhält, das als Hydrochloridsalz isoliert wird.
Man sieht, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und die daraus durch partielle Entmethylierung erhältlichen Verbindungen der Formel III mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, das von dem entsprechend substituierten Methylamin (einer der Substituenten des Methylam-ines ist der Rest Ar, der andere der Rest des m-Dioxanes) stammt. Dementsprechend sind zwei verschiedene Formen jeder dieser Verbindungen der Formel I, bzw. III, möglich, die ein enantiomeres Paar darstellen, wobei diese beiden Enantiomeren unter Gewinnung der entspechenden Dextro-Form und Levo-Form getrennt werden können. Wenn die Substitution an einer unsymmetrischen Stellung des m-Dioxan-Kernes auftritt, nämlich der 4-Stellung, also Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in welchen der Rest R2 die Bedeutung einer Methylgruppe aufweist, dann weisen diese Verbindungen zwei zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome auf. In diesem Fall sind acht verschiedene Formen jeder einzelnen Verbindung möglich. Die optische Auftrennung derartiger Mischungen führt dann zu analgetisch aktiven reinen Enantiomeren. Die optische Auftrennung einer analgetisch wirksamen Verbindung, die drei asymmetrische Zentren aufweist, ist eine schwierige Aufgabe, die zur Trennung von vier diastereoisomeren Paaren führt. Obwohl es vorzuziehen ist, zu analgetischen Zwecken reine isomere Formen heranzuziehen, so sind dennoch die racemi-schen Mischungen zu den hier erwähnten Zwecken in Übereinstimmung mit dem entsprechenden Gehalt an Analgetika gut geeignet. Alle nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen in Form ihrer racemi-schen Mischungen eine analgetische Wirksamkeit. Für den 20 Fachmann ist es klar, dass in derartigen Mischungen die pharmakologische Aktivität häufig in einem grösseren Aus-mass oder überhaupt vollständig auf eine der in dieser Mischung enthaltenen stereoisomeren Formen zurückzuführen ist.
2s Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsart der Erfindung wird das dl-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin wieder gelöst, um analgetisch aktives 1-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin herzustellen, und zwar indem man die Trennung unter Verwendung von 30 Dibenzoyl-l-weinsäure-monohydrat durchführt. Das dl-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin wird in Essigsäureäthylester gelöst und diese Lösung wird mit einem halben molaren Äquivalent an Dibenzoyl-l-weinsäure-monohydrat, ebenfalls in Essigsäureäthylester gelöst, behan-35 delt. Sofort fällt das Salz aus der Lösung aus. Das Umkristallisieren wird erreicht, indem man Methanol zugibt und im Wasserbad erwärmt. Man lässt vollständig auskristallisieren, indem man über Nacht stehenlässt. Das Salz der Weinsäure wird dann isoliert und aus Essigsäureäthylester unter Ver-40 wendung der geringst möglichen Menge an Methanol, die zur Durchführung der Lösung benötigt wird, umkristallisiert. Das kristalline Salz wird isoliert und man kristallisiert noch einmal um, um das reine Salz des l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamins mit der Dibenzoyl-1-Weinsäure zu 45 isolieren. Dieses Salz des l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamins der Dibenzoyl-1-Weinsäure wird dann in destilliertem Wasser suspendiert und man macht alkalisch, indem man eine Ammoniumhydroxidlösung zugibt. Die basische Mischung wird mit Äther extrahiert. Der ätherische so Extrakt wird gewaschen und getrocknet und schliesslich eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Feststoff ist das entsprechende 1-Amin und dieses wird in Äther aufgenommen und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei man nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essig-55 säureäthylester das l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid in reiner Form erhält.
Die analgetische Aktivität typischer nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellter Verbindungen wurde nach zwei standardisierten Tierversuchverfahren geprüft. Das 60 sogenannte Testverfahren der sich krümmenden Mäuse wurde in der Weise modifiziert, dass die Häufigkeit der Krümmungen [Hendershot und Sorsaith, J. Pharm. Exp. Ther. 125,237 (1959)] nach intraperitonealer Verabreichung von 0,6%iger Essigsäure [Koster et al., Fed. Proc. Soc. Expt. 65 Biol. 18,412 (1959)] beobachtet wurde. Die Mäuse waren Cox Normalmännchen mit einem Gewicht von 20 bis 22 g. Die Zahl der Krümmungen (Kontorsionen) wurde für jeweils 5 Mäuse während einer Periode von 5 bis 15 Minuten nach der
630914
6
Essigsäurebehandlung bestimmt. Die prozentuale Verminderung der Reaktionsfähigkeit, die auf die Drogenbehandlung zurückzuführen war, wurde durch Vergleiche mit Mäusen eines Kontrollversuches bestimmt.
Die andere analgetische Testmethode war der Ratten- 5 schwanz-Zuckungstest, der von Robbins, J. Amer. Pharm. Assoc. Sei.,Ed., 44,497 (1955) beschrieben worden ist. Die Ratten waren Sprague-Dawley-Weibchen mit einem Gewicht von 70 bis 90 g. Der Test lässt sich kurz wie folgt beschreiben: Der Rattenschwanz wurde auf einem Schwanzhalter io bekannter Temperatur in der Nähe eines Nichrom-Wieder-standsdrahtes, durch welchen ein Strom fliessen konnte, gehalten. Ein Schalter wurde benützt, um den Stromfluss einzuleiten und somit die Hitzeentwicklung im Draht, und gleichzeitig wurde eine Stoppuhr in Gang gesetzt. Wenn eine is Zuckung des Schwanzes durch den Versuchsleiter festgestellt wurde, wurde der Schalter wieder geöffnet und die Latentzeit der physischen Reaktion wurde aufgezeichnet und als «Reaktionszeit» benannt. Der Schwanz der Ratten wurde in der Nähe des Hitzedrahtreizes während einer maximalen Zeit 20
von 30 Sekunden belassen. 20 Ratten wurden in Gruppen in zufälliger Auswahl getestet. Mindestens 5 Ratten wurden für jede Behandlung eingesetzt, und jede Ratte wurde nur einmal mit der Droge behandelt und auch nur einmal getestet.
Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse typischer erfin-dungsgemässer Verbindungen in ihrer Wirkung als Analgetika, charakterisiert durch die oben angeführten Verfahren.
Die ersten vier Kolonnen der Tabelle 1 beschreiben die im einzelnen gestesteten Verbindungen. Die nächsten 8 Kolonnen geben die Mäuse-Kontorsionsresultate und die Rattenschwanz-Zuckungstestresultate sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. Die Kolonnen mit der Überschrift PT («Zeit des maximalen analgetischen Effektes»; «Peak Analgesie Time») gibt die Zeit in Minuten an, welche nach der Verabreichung verstreicht, bis die maximale analgetische Wirkung gegenüber Reizen gemessen wird. Die Kolonnen mit der Überschrift «ED50 (mg/kg)» geben die Dosierungen (EDso) in mg pro kg Körpergewicht (mg/kg) an, welche einen signifikanten, bis zu einem Maximum steigenden analgetischen Effekt bei 50% der Testtiere erzeugen.
Tabelle 1
In vivo-Test der analgetischen Wirksamkeit von m-Dioxan-5-methylaminen
Salz
Formel
Mäuse-Kontorsion
Rattenschwanz-Zuckung
Subkutan
Oral
Subkutan
Oral
Form
Ar
Salz
PT*(min.) ED50 (mg./kg.) PT(min.)
EDso (mg./kg.) PT(min.)
EDso (mg./kg.) PT(min.)
EDso (mg./kg.)
dl
CûHs
HCl
15
15
45
28
15
4,5
15
27
1
CsHs
HCl
15
6
15
16
15
7,0
15
10to20
dl
4-CH3-C6H4
Maleate
30
20
45
110
30
8,0
45
60
dl
3-Pyridyl
2HC1
30
10
30
25
15
7,0
15
7,0
* PT ist diejenige Zeit, die bis zur maximalen analgetischen Wirkung verstreicht.
Andere Verbindungen der Formel I, bzw. III, haben ver- Dosierungen bis zum erwünschten Grad des therapeutischen gleichbare analgetische Aktivität, obwohl die Dosis die benö- Resultates angewandt werden. Bei der oralen Verabreichung tigt wird um analgetische Wirkung zu erzielen, von Verbin- kann die Verbindung in verschliessbare Gelatinkapseln ent-dung zu Verbindung schwankt. Darüber hinaus ist die Zeit so weder mit oder ohne übliche pharmazeutische Träger- oder für die maximale analgetische Wirkung etwas von der Art der Streckmaterialien eingebracht werden. Die Verbindungen Verbindung abhängig. Viele der hier zur Verfügung gestellten können ebenso vermischt mit verschiedensten Trägermateria-Verbindungen sind kurze Zeit wirksam und dies ist ein Vor- lien und pharmazeutischen Hilfsstoffen, Bindern und ähnteil wenn Schmerzen kurzer Dauer erwartbar sind. Die hier lichem in Tabletten verpresst werden. Darüber hinaus ist es beschriebenen Verbindungen sind von relativ geringer Toxi- 55 ebenso möglich, die Verbindungen oral in Form einer wäss-zität bis nicht-toxisch in ihren analgetisch wirksamen Dosie- rigen Suspension ihrer Säureaadditionssalze zu verabreichen, rungen, da diese tief sind gegenüber der Dosierung, bei Typische Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Ver weicher toxische Effekte auftreten. Bei manchen der Verbin- fahren hergestellte Verbindungen der Formel I sind die fol-dungen bildet sich nur langsam ein Gewöhnungseffekt genden:
heraus, und die physische Abhängigkeitsbildung (Suchtbil- ^
dung) ist minimal. a-(4-Acetoxyphenyl)-N,N-dimethyl-m-dioxan-5-methyl-
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten amin,
Verbindungen der Formel I, bzw. die daraus erhältlichen a-(4-Benzyloxyphenyl)-N,N-dimethyl-m-dioxan-5-methyl-
Verbindungen der Formel III, sind bei oraler Verabreichung amin,
wirksam und deshalb ist diese Verabreichungsform bevor- 6S N,N-Dimethyl-a-(4-chlorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin, zugt. Diese Verbindungen können bei nicht-toxischen Dosie- N,N-Dimethyl-a-(2,4-dichlorphenyl)-m-dioxan-5-methyl-rungen zwischen etwa 1 und 200 mg pro Kilogramm Körper- amin,
gewicht in einer einzigen Dosis oder in Form wiederholter N,N-Dimethyl-a-(4-trifluormethylphenyl)-m-dioxan-5-
7
630914
methylamin,
N,N-Dimethyl-a-(4-fluorphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin,
N,N.-Dimethyl-a-(3-methoxyphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin,
N,N,4-Trimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N,5-Trimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin,
sowie die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel III, die durch partielle Entmethylierung entsprechender Verbindungen der Formel I erhältlich sind, sind die folgenden Verbindungen:
N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, N-Methyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin,
bzw. die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von N,N,5-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
A) 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan:
9 g Paraformaldehyd (0,30 Mol) wurden in 100 ml Acetoni-tril unter Erwärmen gelöst und es wurden 13,4 g (0,10 Mol) Propiophenon zu der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde sodann in einem Eisbad gekühlt und es wurden 15 g (0,10 Mol) Bortrifluorid-ätherat tropfenweise bei ca. 0°C zugesetzt. Die Lösung wurde trübe. Die trübe Mischung wurde durch Aufkochen während etwa 15 Minuten auf dem Wasserbad geklärt. Die gekochte Lösung wurde in eine Mischung aus Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Die bernsteinfarbene Schicht wurde von der wässrigen Schmelze abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 17 g eines Öles erhielt. Das Öl wurde destilliert und die Fraktion mit einem Siedepunkt von 120 bis 130°C (0,40 Torr) wurde gesammelt. Eine wieder destillierte Fraktion mit einem Siedepunkt von 118 bis 122°C (0,40 Torr) kristallisierte. Die Ausbeute an 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan betrug nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,1 g und zeigte einen Schmelzpunkt von 84°C.
Die Elementaranalyse zeigte die folgenden Ergebnisse: C12H14O3:
Ber.: C 69,88; H 6,84 Gef.: C 70,08; H 6,62
B) 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan-oxim:
2 g 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan und 2 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml Äthanol und 10 ml Pyridin wurden während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde sodann zur Trockne im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser behandelt. Das Oxim wurde gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 1,5 g 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxanoxim erhielt, das einen Schmelzpunkt von etwa 144°C zeigte. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
C12H15NO3:
Ber.: C 65,14; H 6,83 Gef.: C 65,36; H 6,93
C) 5-Methyl-<x-phenyl-m-dioxan-5-methylamin:
1,37 g Lithiumaluminiumhydrid (0,036 Mol) wurden mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran überschichtet. 4,0 g 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan-oxim (0,018 Mol) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu der Hydridsuspension unter Rühren zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren während etwa einer Stunde unter Rückfluss erhitzt und sodann abgekühlt. Anschliessend wurde die Mischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt und die wässrige Phase wurde dekantiert. Der Rückstand wurde zweimal mit Äther behandelt. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand wurde nochmals mit Äther aufgenommen. Das Hydrochloridsalz wurde dadurch hergestellt, dass man die ätherische Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelte. Das Salz wurde in Wasser gelöst und die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase und die Waschwässer wurden vereinigt und mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung wurde nun mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich mit gasförmigem Chlor-Wasserstoffbehandelt, um das Salz des Produktes zu erhalten. Die Ausbeute an 5-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid betrug 2,26 g nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Essigester und das Produkt zeigte einen Schmelzpunkt von etwa 235°C.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: C12H17NO2HCI:
Ber.: C 59,13; H 7,44 Gef.: C 59,07; H 7,56
D) N,N,5-Trimethyl-cc-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid:
5 g 5-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydro-chlorid wurden in die freie Base durch Lösen des Salzes in Wasser, anschliessendes Basisch-Steilen mittels Ammoniumhydroxid und Extrahieren der basischen Lösung mit Äther übergeführt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man dampfte ein, um die freie Base in Form eines Öles zu erhalten. Das Öl wurde in 25 ml kalter 90%iger Ameisensäure aufgenommen. 25 ml 38%iger wässrige Formaldehydlösung wurde zu der kalten Reaktionsmischung zugesetzt und die Mischung wurde sodann auf dem Wasserbad während etwa 12 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde sodann auf eine Mischung aus Eis und Wasser aufgegossen und man stellte basisch mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung. Die basische wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen erhielt man ein Öl. Das Salz wurde dadurch hergestellt, dass man eine ätherische Lösung des Öles mit gasförmigem Chlorwasserstoffbehandelte. Die Ausbeute an N,N,5-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid betrug nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Essigester 3,0 g und zeigte einen Schmelzpunkt von etwa 195°C.
Die Elementaranalyse zeigte die folgenden Resultate: C14H21NO2HCI:
Ber.: C 61,87; H 8,16; N 5,15 Gef.: C 61,74; H 8,41; N 4,98
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630914
Beispiel 2
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
A) 5-Benzoyl-m-dioxan:
60 g (0,5 Mol) Acetophenon und 150 g (5,0 Mol) Parafor-maldehyd wurden zu 500 ml Acetonitril zugefügt. 213 g Bor-trifluorid-ätherat (1,5 Mol) wurden tropfenweise zu der Reaktionsmischung unter Rühren zugegeben. Die Mischung erreichte die Temperatur, bei welcher Rückfluss eintrat, etwa bei der Hälfte der Bortrifluorid-ätheratzugabe. Die Zugabe wurde vollständig ausgeführt und die Reaktionsmischung wurde sodann während 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde sodann in eine Mischung aus Eis, Wasser und gesättigter Natriumbicarbo-natlösung eingerührt. Die so erhaltene Schmelze wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein Öl als Rückstand erhalten wurde. Das Öl wurde destilliert und die Fraktion, welche einen Siedepunkt von 115 bis 120°C bei einem Druck von 0,5 Torr aufwies, wurde gesammelt und man erhielt eine Ausbeute von 40 g an 5-Benzoyl-m-dioxan. Diese Verbindung wurde mittels NMR-Spektroskopie charakterisiert.
B) 5-Benzoyl-m-dioxan-oxim:
Es wurde das in Beispiel 1 B) beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch wurde statt des dort eingesetzten 5-Ben-zoyl-5-methyl-m-dioxanes das gemäss dem obigen Schritt A) erhaltene 5-Benzoyl-m-dioxan mit dem Hydroxylaminhy-drochlorid umgesetzt.
C) a-Phenyl-m-dioxan-5-methylamin:
Das nach dem Schritt B) erhaltene Oxim wurde nach dem in Beispiel 1 C) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man als Produkt das a-Phenyl-m-dioxan-5-methylamin erhielt.
D) N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Das nach dem Arbeitsschritt C) erhaltene a-Phenyl-m-dioxan-5-methylamin wurde nach dem in Beispiel 1 D) beschriebenen Verfahren methyliert. Dabei erhielt man als Produkt das N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin-hydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Essigester einen Schmelzpunkt von 172°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieses Produktes ergab die folgenden Werte:
C13H19NO2HCI
Ber.: C 60,58; H 7,82; N 5,43 Gef.: C 60,83; H 7,90; N 5,58
Beispiel 3
Auftrennung von dl-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin in die optischen Antipoden
A) Herstellung des Dibenzoyl-1 -tartrats des Amins:
1106,5 g dl-N,N-Dimethyl-cc-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin (5,0 Mol) wurden in 4 Litern Essigester gelöst. 940,8 g (2,5 Mol) Dibenzoyl-1-tartrat-Monohydrat wurden in 4 Litern Essigester unter Erwärmung gelöst. Die warme weinsaure Lösung wurde zu der Aminlösung zugegeben und es bildete sich sofort ein Öl. Sodann wurden 300 ml Methanol zu der Mischung zugegeben, und das Öl kristallisierte bei Behandlung auf dem Wasserbad. Durch Stehenlassen über Nacht wurde die Kristallisation vervollständigt. Sodann wurde das Salz gesammelt und aus 5 Liter Essigester umkristallisiert, wobei eine minimale Menge Methanol, die zur Lösung notwendig war, zugesetzt wurde. Das kristalline Salz wurde gesammelt und es wurde erneut umkristallisiert, wodurch man 548 g l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-dibenzoyl-1-weinsäuresalz erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 132 bis 133°C und eine optische Drehung von [a]o +61,40° (c= 1, Äthanol) aufwies.
B) l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid:
543 g l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-dibenzoyl-l-tartrat wurden in destilliertem Wasser suspendiert und es wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die basische Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich bis zu einem festen Rückstand eingedampft. 210 g des Feststoffes wurden in Äther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoffbehandelt. Das Salz wurde gesammelt und aus einer Mischung aus Methanol und Essigester umkristallisiert, wodurch man eine Ausbeute von 156 g l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid erhielt, das einen Schmelzpunkt von etwa 202 bis 203°C und eine optische Drehung von [a]^ -92.6 (c=51.825 mg./5 ml., Wasser) aufwies.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
C13H19NO2HCI
Ber.: C 60,58; H 7,82; N 5,43; Cl 13,75 Gef.: C 60,83; H 7,58; N 5,51; Cl 13,67
Beispiel 4
Herstellung von N,N,4-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid:
A) 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan:
30 g Phenylpropenyl-iceton (0,2 Mol) und 18 g (0,20 Mol) s-Trioxan wurden in 300 ml Chloroform unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurden 20 ml Bortrifluoridätherat zu der Reaktionsmischung zugesetzt. Sofort trat eine exotherme Reaktion auf und es wurde die Wärmezufuhr so lange unterbrochen, bis die anfängliche Reaktion zu Ende gegangen war. Anschliessend wurde während etwa 15 Minuten bis zur Rückflusstemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde sodann auf eine Mischung aus Eis und gesättigter Natriumcarbonatlösung aufgegossen. Die so erhaltene Schmelze wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man dampfte ab, um als Rückstand ein Öl zu erhalten. Das Öl wurde destilliert und die Fraktion, die einen Siedepunkt von 100 bis 110°C bei einem Druck von 0,50 Torr aufwies, wurde gesammelt wodurch man 15g 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan erhielt und diese Verbindung wurde mittels NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Es wurden nun die in Beispiel 1 unter B), C) und D) beschriebenen Arbeitsschritte durchgeführt, wobei man dadurch aus dem gemäss dem obigen Verfahren A) erhaltenen 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan das N,N-4-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid erhielt. Dieses Produkt wies nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Essigester einen Schmelzpunkt von etwa 213°C auf.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Resultate:
C14H21NO2HCI:
Ber.: C 61,87; H 8,16; N 5,15 Gef.: C 61,63; H 8,13; N 5,25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630914
Beispiel 5
Herstellung von N-Methyl-a-phenyI-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
Anhand dieses Beispieles wird die Herstellung der im Titel genannten Verbindung durch Abspaltung einer Methyl- s grappe aus dem gemäss Beispiel 2 hergestellten N,N-Dimethyl-cc-phenyl-m-dioxan-5-methylamin erläutert.
5,5 g N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin (0,025 Mol) und 4,5 g (0,025 Mol) Diäthylazodicarboxylat werden über Nacht in 100 ml Benzol stehengelassen. Die i« Reaktionsmischung wurde sodann im Vakuum eingedampft und 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden zu dem Rückstand zugefügt. Sodann wurde ausreichend Äthanol dem Rückstand zugesetzt, um eine homogene Lösung zu erhalten, und man behandelte die Mischung wäh- is rend 5 Stunden auf dem Wasserbad. Die gekühlte Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man dampfte 20 im Vakuum ein, um ein Öl zu erhalten. Das Öl wurde auf einer Kolonne, die mit Silikagel beschickt war, Chromatographien, indem man eine Mischung von Essigester und Benzol im Verhältnis 1:4 als Eluens verwendete. Etwa 3 g des Aus-gangsmateriales wurden zuerst eluiert. Fortschreitende Elu- 2s tion mit Essigester ergab 2 g eines Öles. Das Salz wurde dadurch hergestellt, dass man eine ätherische Lösung des Öles mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelte, wodurch man 1,1g N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydro-chlorid erhielt, welches nach dem Umkristallisieren aus einer 30 Mischung aus Methanol und Essigester einen Schmelzpunkt von 183 bis 184°C zeigte.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
abgekühlt und man trennte vom Katalysator ab und dampfte den Rückstand im Vakuum ein, wobei man als Produkt ein Öl erhielt. Dieser Rückstand wurde in Essigsäureäthylester aufgenommen und man setzte Oxalsäure zu, wodurch man das Oxalatsalz des a-(3-Pyridyl)-m-dioxan-5-methylamines erhielt, das einen Schmelzpunkt von 189-190°C aufwies. Dieses Produkt wurde in einer Ausbeute von 2,3 g erhalten.
Eine Menge von 0,3 g des nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Zwischenproduktes wurde in Wasser aufgelöst und man machte die Lösung unter Verwendung von Natriumhydroxid alkalisch. Diese basische Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das als Rückstand erhaltene Öl wurde in 5 ml Ameisensäure gelöst und auf etwa 0°C abgekühlt.
Eine Menge von 5 ml an 38prozentigem wässrigem Formaldehyd wurde dann zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Verwendung eines Rückflusskühlers auf dem Dampfbad 16 Stunden lang erwärmt. Anschliessend wurde die Mischung gekühlt und unter Verwendung von Natriumhydroxid basisch gemacht und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb. Dieses Öl wurde dann in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man 0,16 g an dem N,N-Dimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid erhielt. Dieses besass einen Schmelzpunkt von 196-197°C.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse waren wie folgt:
C12H17NO2HCI:
35 C12H20CI2N2O2
Ber.: C 59,13; Gef.: C 58,90;
H 7,44; H 7,51;
N 5,75 N 5,64
Ber.: C 48,82; Gef.: C 48,73;
H 6,83; H 6,67;
N 9,46 N 9,33
Beispiel 6
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid:
Eine Menge von 12 g an (m-Dioxan)-(3-pyridyl)-keton wurde zu 60 ml Pyridin, 60 ml an denaturiertem Äthanol und 12 g an Hydroxylamin-Hydrochlorid zugegeben. Man liess die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 3 Tage lang stehen. Anschliessend wurden weitere 12 g an Hydroxylamin-Hydrochlorid zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend liess man die Mischung abkühlen und die flüchtigen Teile wurden unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und filtriert.
Das so erhaltene Filtrat wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und man erhielt 11 g an einem öligen Feststoff, der unter Verwendung von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisieren gelassen wurde. Dabei erhielt man 6,6 g an dem (m-Dioxan)-(3-pyridyl)-keton-oxim, das einen Schmelzpunkt von 130-135°C aufwies.
Eine Menge von 4,5 g des nach dem obigen Verfahren erhaltenen Zwischenproduktes wurde in 50 ml denaturiertem Äthanol und 25 ml wasserfreiem Ammoniak bei einem Druck von 35 atm. Wasserstoff und 80°C während 6 Stunden reduziert, wobei diese Hydrierung in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde dann
40 Beispiel 7
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(2-chlorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Nach den in den Beispielen 1 bzw. 6 beschriebenen Verfahrensweisen wurde das 5-(2-Chlorbenzoyl)-m-dioxan mit 45 Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete und dieses wurde zu dem entsprechenden Amin reduziert und anschliessend das Amin mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung des N,N-Dimethyl-a-(2-chIor-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorides umgesetzt. 50 Dieses Produkt besass einen Zersetzungsschmelzpunkt von 220°C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
C13H18CINO2.HCI
55 Ber.: C 53,44; Gef.: C 53,62;
H 6,55; H 6,79;
N 4,79 N 4,97
Beispiel 8
60 Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(4-chlorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Nach den in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweisen wurde das 5-(4-Chlorbenzoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin unter Bildung des entsprechenden Oximes 65 umgesetzt und dieses Oxim wird dann unter Bildung des entsprechenden freien Amines umgesetzt. Das Amin lässt man schliesslich mit Formaldehyd und Ameisensäure reagieren, wobei sich das N,N-Dimethyl-ct-(4-chlorphenyl)-m-dioxan-
630914
10
5-methylamin-Hydrochlorid bildet, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 219°C besitzt.
Die Elementaranalyse für diese Verbindung ergab die folgenden Werte:
CbHISCINOZ-HCI
Ber.: C 53,44; H 6,55; N 4,79 Gef.: C 53,37; H 6,62; N 4,67
Beispiel 9
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(2,4-dichlorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Nach den in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweisen wurde das 5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete, und dieses Oxim wurde dann zum entsprechenden Amin reduziert. Schliesslich wurde das Amin mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung des N,N-Dimethyl-a-(2,4-dichlorphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorides umgesetzt, das einen Zersetzungsschmelzpunkt von 230°C besass.
Die Elementaranalyse dieses Produktes ergab die folgenden Werte:
C bH 17CI2N O2 • HCl
Ber.: C 47,95; H 5,26; N 4,30; Cl 32,66 Gef.: C 48,05; H 5,49; N 4,16; Cl 32,42
Beispiel 10
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(4-fluorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Nach der in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Ver- • fahrensweise wurde das 5-(4-Fluorbenzoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete, und dieses Oxim wurde dann zu dem entsprechenden Amin reduziert. Schliesslich wurde das so erhaltene Amin mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung des N,N-Dimethyl-a-(4-fluorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorides umgesetzt, welches einen Schmelzpunkt von 195-196°C besass.
Die Elementaranalyse des so erhaltenen Produktes lieferte die folgenden Werte:
CBHi8FN02-HCI
Ber.: C 56,62; H 6,95; N 5,08 Gef.: C 56,75; H 7,22; N 5,30
Beispiel 11
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(4-methoxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Nach dem in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde das 5-(4-Methoxybenzoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete, und dieses Oxim wurde dann unter Bildung des entsprechenden Amines reduziert. Das so erhaltene Amin wurde schliesslich mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung des N,N-Dimethyl-a-(4-methoxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorides umgesetzt und dieses Produkt besass einen Schmelzpunkt von 194-195°C.
Die Elementaranalyse des so hergestellten Produktes ergab die folgenden Werte:
CmH2IN03-HC1
Ber.: C 58,43; H 7,71; N 4,87 Gef.: C 58,55; H 7,69; N 4,73
Beispiel 12
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(2-methylphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Unter Anwendung des in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahrens wurde das 5-(2-Methylben-zoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete, und dieses Oxim wurde dann zu dem entsprechenden Amin reduziert. Das Amin wurde anschliessend mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung des N,N-Dimethyl-a-2-methylphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorides umgesetzt, welches einen Zersetzungsschmelzpunkt von 230°C aufwies.
Das so erhaltene Produkt lieferte bei der Elementaranalyse die folgenden Werte:
Cl4H2lN02-HCl
Ber.: C 61,87; H 8,16; N 5,15 Gef.: C 61,90; H 8,42; N 4,97
Beispiel 13
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(4-benzyloxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Nach dem in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde das 5-(4-Benzyloxybenzoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete, und dieses Oxim wurde unter Bildung des entsprechenden Amines reduziert. Das so erhaltene Amin wurde mit Formaldehyd und Ameisensäure umgesetzt, wobei man das N,N-Dimethyl-a-(4-benzyloxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid erhielt, welches einen Zersetzungsschmelzpunkt von 210°C besass.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
C20H25NO3-HC1
Ber.: C 66,02; H 7,20; N 3,85 Gef.: C 66,07; H 7,12; N 3,81
Beispiel 14
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-(4-acetoxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid
Unter Verwendung der in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wurde das 5-(4-Acetoxybenzoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin unter Bildung des entsprechenden Oximes umgesetzt, und dieses Oxim wurde unter Herstellung des entsprechenden Amines reduziert. Das so erhaltene Amin wurde dann mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung des N,N-Dimethyl-a-(4-acetoxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorides umgesetzt, welches einen Schmelzpunkt von 182-183°C besass.
Die Elementaranalyse dieses Produktes ergab die folgenden Werte:
C15H21NO4.HCI
Ber.: C 57,05; H 7,02; N 4,44 Gef.: C 57,08; H 7,06; N 4,61
Beispiel 15
Herstellung von N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Nach dem in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde das 5-Benzoyl-m-dioxan mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete.
Dieses Oxim wurde dann zu dem entsprechenden Amin reduziert und mit Formaldehyd und Ameisensäure umgesetzt, wobei man das N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin erhielt. Dieses Produkt wurde dann entmethyliert,
wobei man das N-Methyl-cc-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 155-157°C aufwies.
Dieses Produkt lieferte bei der Elementaranalyse die folgenden Ergebnisse:
C12H17NO2.HCI
Ber.: C 59,13; H 7,44; N 5,75 Gef.: C 58,91; H 7,43; N 5,82
Beispiel 16
Herstellung von d-N-Methyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin-Maleat
Unter Verwendung des in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahrens wurde das 5-(3-pyridyl)-(m-dioxan)-keton mit Hydroxylamin umgesetzt, wobei sich das entsprechende Oxim bildete. Dieses Oxim wurde dann reduziert, wobei man das entsprechende Amin erhielt und das so erhaltene Amin anschliessend mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung des N,N-Dimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamines umgesetzt. Schliesslich wurde das so erhaltene Produkt entmethyliert, wobei man das gewünschte d-N-Methyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin-Maleat erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 142-143°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieses Produktes lieferte die folgenden Werte:
CllHl6N202-C4H404
Ber.: C 55,55; H 6,22; N 8,64 Gef.: C 55,80; H 6,47; N 8,68
Beispiel 17
Herstellung von N,N-Dimethyl-cc-(4-methylphenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Maleat
Unter Anwendung des in Beispiel 1, bzw. Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahrens wurde das 5-(4-Methylben-zoyl)-m-dioxan mit Hydroxylamin unter Bildung des ent630914
sprechenden Oximes umgesetzt, und dieses Oxim wurde dann zu dem entsprechenden Amin reduziert. Das Amin wurde schliesslich mit Formaldehyd und Ameisensäure reagieren gelassen, wobei sich das N,N-Dimethyl-a-(4-methyl-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin-Maleat bildete.
Die Elementaranalyse dieses Produktes lieferte die folgenden Ergebnisse:
Cl4H2lN02-C4H404
Ber.: C 61,52; H 7,17; N 3,99 Gef.: C 61,60; H 7,38; N 3,80
Die nach den vorangegangenen Beispielen hergestellten Verbindungen wurden in einem in vivo Test auf ihre analgetische Wirksamkeit geprüft. Die fraglichen Verbindungen wurden dabei subkutan verabreicht und es wurde das weiter vorne beschriebene Testverfahren der sich krümmenden Mäuse, also der Mäusekontorsionstest, angewandt.
Tabelle 2
Verbindung hergestellt gemäss Beispiel ED50, mg/kg Nr.
6
10
7
47
8
32
9
50
10
30
11
50
12
39
13
50
14
8
15
23
16
11
17
20
In den oben angegebenen Verbindungen bedeutet einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, während der andere dieser beiden Reste entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und Ar ist ein Phenyl-, Halogenphenyl-, Methoxyphenyl-, Methylphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Acetoxyphenyl- oder Benzyloxyphenyl-rest, oder der 3-Pyridylrest.
Sowohl die Diamine als auch die Monoamine und deren Salze werden als Analgetika verwendet.
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
B

Claims (3)

    630914
  1. (1 yCHa
    Ô I CH——0 R°I
    (II)
    2o in welcher einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und R3 entweder ein Wasser-stof fatom oder eine Methylgruppe ist, und Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxy-phe-25 nylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenylrest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest oder der 3-Pyridylrest ist,
    bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    30
    in welcher
    R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
    mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen herstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I das N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin ist.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I das N,N-4-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin ist.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-5-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-chlor-phenyI)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(2,4-dichlor-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-fluor-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-benzyl-oxyphenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    35
    NHa
    I XHa-0v Ar-C-(T )CH«
    à
    fil rb
    (II)
    in welcher
    40 R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III,
    mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, und dabei Verbindungen der Formel I
    45
    50
    CH, CH,
    \3/ 3
    NN-
    I
    Ar-CH-C:
    I CH
    ^CHs-0^
    I
    iGHsä
    R3!
    -or erhält, und diese dann einer partiellen Entmethylierung mit
    55 Diäthyl-azo-dicarboxylat unterwirft, und die erhaltenen Verbindungen der Formel III in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert.
    14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form
    60 von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen herstellt.
    15. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel III das N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin ist.
    65 16. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel III das N-Methyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen m-Dioxanver-bindungen der Formel I
    CH, CH,
    \ / 3
    N T
    I >CH a Ar-CH-Cf ^CHa I CH—0 R3I Ra in welcher einer der Reste
    R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und R3 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und
    Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxy-phe-nylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenylrest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest oder der 3-Pyridylrest ist,
    bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    11. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-acetoxy-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch s gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-methyl-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
    13. Verfahren zur Herstellung von neuen m-Dioxanver-bindungen der Formel III
    10
    15
    H CH,
    V
    I .CHs-0v Ar-CH-CT }CHa
    I CH—"0 R8!
    Re
    (III)
    NHs
    I .CHa-CX
  3. 3
    630914
CH805879A 1972-12-08 1979-09-06 Process for the preparation of new m-dioxane compounds CH630914A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31322172A 1972-12-08 1972-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH630914A5 true CH630914A5 (en) 1982-07-15

Family

ID=23214841

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1720973A CH605903A5 (de) 1972-12-08 1973-12-07
CH1720873A CH619219A5 (en) 1972-12-08 1973-12-07 Process for the preparation of novel m-dioxane compounds
CH17977A CH614439A5 (en) 1972-12-08 1973-12-07 Process for the preparation of novel m-dioxane compounds
CH805879A CH630914A5 (en) 1972-12-08 1979-09-06 Process for the preparation of new m-dioxane compounds

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1720973A CH605903A5 (de) 1972-12-08 1973-12-07
CH1720873A CH619219A5 (en) 1972-12-08 1973-12-07 Process for the preparation of novel m-dioxane compounds
CH17977A CH614439A5 (en) 1972-12-08 1973-12-07 Process for the preparation of novel m-dioxane compounds

Country Status (27)

Country Link
JP (2) JPS5734835B2 (de)
AR (3) AR206306A1 (de)
AT (2) AT332396B (de)
BE (1) BE808340A (de)
BG (4) BG22386A3 (de)
CA (2) CA1014560A (de)
CH (4) CH605903A5 (de)
CS (3) CS193480B2 (de)
CY (1) CY1017A (de)
DD (3) DD109625A5 (de)
DE (1) DE2361340C2 (de)
DK (1) DK134717B (de)
ES (4) ES421290A1 (de)
FR (1) FR2209578B1 (de)
GB (2) GB1455998A (de)
HK (1) HK60479A (de)
HU (2) HU168620B (de)
IE (1) IE40226B1 (de)
IL (1) IL43773A (de)
KE (1) KE2976A (de)
MY (1) MY8000064A (de)
NL (1) NL7316839A (de)
PH (2) PH15197A (de)
SE (3) SE403377B (de)
SU (4) SU578001A3 (de)
YU (3) YU35447B (de)
ZA (1) ZA739207B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9376409B2 (en) * 2012-05-09 2016-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for making oxetan-3-ylmethanamines
LV14983B (lv) * 2013-10-15 2015-06-20 Olainfarm, A/S Fenibuta ra&zcaron;o&scaron;anas starpproduktu ieg&umacr;&scaron;anas pa&ncedil;&emacr;miens

Also Published As

Publication number Publication date
FR2209578A1 (de) 1974-07-05
AR212012A1 (es) 1978-04-28
FR2209578B1 (de) 1977-09-02
ATA1026173A (de) 1976-01-15
JPS4987680A (de) 1974-08-22
JPS4987681A (de) 1974-08-22
ZA739207B (en) 1975-07-30
BG26205A4 (bg) 1979-02-15
ES421291A1 (es) 1976-07-01
HU168620B (de) 1976-06-28
DE2361340A1 (de) 1974-06-12
CS193480B2 (en) 1979-10-31
DK134717C (de) 1977-05-31
AR212416A1 (es) 1978-07-14
AT332396B (de) 1976-09-27
BG22386A3 (bg) 1977-02-20
MY8000064A (en) 1980-12-31
IE40226B1 (en) 1979-04-11
PH15197A (en) 1982-09-17
SU648081A3 (ru) 1979-02-15
CH619219A5 (en) 1980-09-15
HK60479A (en) 1979-08-31
SE417196B (sv) 1981-03-02
SU663305A3 (ru) 1979-05-15
IE40226L (en) 1974-06-08
HU168763B (de) 1976-07-28
IL43773A0 (en) 1974-03-14
DD110864A5 (de) 1975-01-12
YU109380A (en) 1981-04-30
SU587861A3 (ru) 1978-01-05
DK134717B (da) 1977-01-03
PH14923A (en) 1982-01-29
CH605903A5 (de) 1978-10-13
IL43773A (en) 1979-05-31
GB1455997A (en) 1976-11-17
ATA1026073A (de) 1975-10-15
SU578001A3 (ru) 1977-10-25
BE808340A (fr) 1974-06-07
AR206306A1 (es) 1976-07-15
YU36171B (en) 1982-02-25
BG21409A3 (bg) 1976-05-20
AT330773B (de) 1976-07-26
ES444911A1 (es) 1977-09-01
CY1017A (en) 1979-11-23
YU35447B (en) 1981-02-28
AU6321773A (en) 1975-06-05
GB1455998A (en) 1976-11-17
ES421290A1 (es) 1976-07-01
JPS5734835B2 (de) 1982-07-26
NL7316839A (de) 1974-06-11
YU36020B (en) 1981-11-13
DD109625A5 (de) 1974-11-12
CA1014560A (en) 1977-07-26
SE403377B (sv) 1978-08-14
YU318573A (en) 1981-06-30
CS222209B2 (en) 1983-05-27
KE2976A (en) 1979-07-20
CA1024150A (en) 1978-01-10
SE428378B (sv) 1983-06-27
CH614439A5 (en) 1979-11-30
BG21223A3 (bg) 1976-03-20
DD115653A5 (de) 1975-10-12
ES444716A1 (es) 1977-05-16
CS222208B2 (en) 1983-05-27
SE7701796L (sv) 1977-02-17
SE7701795L (sv) 1977-02-17
DE2361340C2 (de) 1983-11-24
JPS5742633B2 (de) 1982-09-09
YU318473A (en) 1980-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2907217C2 (de) 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1643262C3 (de) i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2503002A1 (de) Substituierte piperidinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DD263980A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenyl-propylamin-derivaten
DE2800954A1 (de) Derivate des meta-trifluoromethylphenylpiperazins und deren verwendung als arzneimittel
DE2524054A1 (de) 1-cycloalkylmethyl-3a-(substituiertes-phenyl)-decahydroisochinoline
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0086416A2 (de) Corynanthein-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1793383C3 (de) 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH530401A (de) Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten
DE2348577C2 (de) 1-Amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, deren pharmakologisch verträglichen Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3630539A1 (de) Derivate von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (bzw. -1,4-benzoxazonin), verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindung enthalten
DE3101093C2 (de)
CH619219A5 (en) Process for the preparation of novel m-dioxane compounds
DE2530515C2 (de) 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE2166662C3 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2313625C2 (de) &amp;alpha;-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH644364A5 (de) 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate.
AT333757B (de) Verfahren zur herstellung von neuen m-dioxan-5-methylaminen und von deren saureadditionssalzen
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
DE2013256C (de)
DE2633890A1 (de) Neue 7-amino-6,7-dihydro- eckige klammer auf 5h eckige klammer zu -benzocyclohepten-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1545594C (de)
DE2041658C (de) 5-Phenyl-6,7-benzomorphane
DE2039232A1 (de) Substituierte Imine und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased