CH631173A5 - Verfahren zur herstellung neuer alkylendioxypiperazinderivate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer alkylendioxypiperazinderivate. Download PDF

Info

Publication number
CH631173A5
CH631173A5 CH131977A CH131977A CH631173A5 CH 631173 A5 CH631173 A5 CH 631173A5 CH 131977 A CH131977 A CH 131977A CH 131977 A CH131977 A CH 131977A CH 631173 A5 CH631173 A5 CH 631173A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
methanol
ethylenedioxybenzyl
piperazine
methylenedioxybenzyl
Prior art date
Application number
CH131977A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Dr Cyrus
Manfred Dr Raschack
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of CH631173A5 publication Critical patent/CH631173A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

631173
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylendioxy-piperazinderivaten der Formel I
~ Rh
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkylendioxypiperazinderivate der Formel I
- R,
(I),
wonn
Rj ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann;
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann; und R3 eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
N - R„
worin
15 R} ein Wasserstoff atom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoff atom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann;
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder 20 eine Hydroxygruppe substituiert sein kann; und R3 eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Al-25 kylendioxypiperazinderivaten der Formel I sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
worin R'2 die gleiche Bedeutung wie R2 hat oder eine Benzyl-oder Acylgruppe darstellt, wobei die Acylgruppe R'2 nach der Reduktion einem Kohlenwasserstoffrest R2 mit 1 bis 5 C-Ato-men entspricht, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls man von einer Verbindung der Formel II ausgegangen ist, worin R'2 eine Benzylgruppe derstellt, die Benzylgruppe durch Hydrierung entfernt und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rl und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, die Gruppen Rx mit der Bedeutung Diphenylmethyl, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, und/oder R2 mit der Bedeutung eines Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 5 C-Atomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, nach den Methoden der N-Alkylierung einführt.
- Rn
(II),
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkylendioxypiperazinderivate.
Es ist bekannt, dass lebensbedrohliche ventrikuläre Herzrhythmusstörungen und koronare Herzerkrankungen häufig in engem zeitlichen Zusammenhang auftreten oder ursächlich miteinander verknüpft sind [vgl. F. Nager et al. Schweiz, med. Wschr. 102,1836-1851 (1972)]. Die zur Behandlung derartiger Krankheitsbilder zur Verfügung stehenden Arzneimittel wirken entweder nur gegen Herzarrhythmien (z.B. Lidocain) oder nur bei Koronarleiden (z.B. Nitroglycerin).
worin R'2 die gleiche Bedeutung wie R2 hat oder eine Benzyl-40 oder Acylgruppe darstellt, wobei die Acylgruppe R'2 nach der Reduktion einem Kohlenwasserstoffrest R2 mit 1 bis 5 C-Atomen entspricht, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls man von einer Verbindung 45 ausgegangen ist, worin R'2 eine Benzylgruppe darstellt, die Benzylgruppe durch Hydrierung entfernt, und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u.a. in Be-50 tracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfonsäure.
Die Reduktion der Piperazinonderivate zu den entsprechenden Piperazinen lässt sich mit komplexen Hydriden wie 55 z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Dibutylaluminiumhydrid in Äthern, vorzugsweise Diäthyl- oder Diisopropyläther oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Es empfiehlt sich, bei höheren Temperaturen vorzugsweise den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel 60 zu arbeiten.
Die Alkylierung des Piperazin-Ring-Systems mit substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylhalogeniden findet spezifisch am Stickstoff in Position 1 statt. Als Halogenide finden vorzugsweise die Bromide und Chloride Ver-65 Wendung, als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol oder niedrigsiedende Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diisobutyl-keton. Geeignet sind auch z.B. Dimethylformamid und Hexa-
3
631173
methylphosphorsäuretriamid; die Temperaturen liegen vorzugsweise zwischen 25 und 130°C. Es empfiehlt sich der Zusatz von basischen Kondensationsmitteln, wie tertiäre organische Basen oder Alkalicarbonat, wie Kalium- oder Natrium-carbonat.
Eine Alkylierung am Stickstoffatom in der 4-Stellung kann in analoger Weise erfolgen. Bei Verwendung von Alkyl-chloriden bzw. -bromiden empfiehlt sich jedoch der Zusatz von Natrium- oder Kaliumjodid und die Anwendung eines geringen Überdrucks von etwa 1,5 bis 10 atü.
Es besteht weiterhin die Möglichkeit, das Piperazin-Ring-system mit Acylhalogeniden, Anhydriden oder Estern an dem Stickstoffatom in Stellung 4 zu acylieren und die Acylierungs-produkte in aliphatischen oder cyclischen Äthern — wie Di-äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran — mittels komplexer Hydride zu den entsprechenden Alkylderivaten zu reduzieren.
Eine Methylgruppe kann auch an das Stickstoffatom in der 4-Stellung gebracht werden, indem man die Piperazine in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, in Gegenwart einer Base vorzugsweise Triäthylamin mit einem Halogenameisensäureester bei niedrigen Temperaturen umsetzt. Das so erhaltene Acylierungsprodukt lässt sich sehr leicht in bekannter Weise mit komplexen Hydriden reduzieren.
Die Umsetzung mit den Acylierungsmitteln kann auch bereits mit den Piperazinonen erfolgen. Bei der Reduktion der CO-Gruppe in der 2-Stellung wird der Carbalkoxyrest in der 4-Stellung ebenfalls reduziert und in eine Alkylgruppe umgewandelt.
Die Piperazinderivate lassen sich weiter mit Alkylenoxi-den am Stickstoffatom in der 4-Stellung hydroxyalkylieren. Als Lösungsmittel dienen Gemische aus niedrig siedenden Alkoholen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methanol und Benzol im Verhältnis 2 : 1. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei 25-80°C und bei einem Druck von 3-5 Atmosphären durchgeführt.
Bei diesen Reaktionen am Stickstoffatom 4 muss das Stickstoffatom 1 entweder bereits durch den Rest Rt substituiert oder durch eine Schutzgruppe, die später wieder abgespalten wird, geschützt sein, weil sonst am Stickstoffatom 1 dieselbe Reaktion wie am Stickstoffatom 4 stattfinden würde.
Die neuen Verbindungen besitzen eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit. Darüber hinaus antagonisieren sie am arteriellen Gefässmuskel bereits in geringen Dosen die kon-striktorischen Effekte von Calcium-Ionen. Sie eignen sich daher besonders zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen.
Weiter hemmen die neuen Verbindungen — wie die nachfolgenden Tabelle zeigt — die gefässverengenden Effekte zahlreicher biogener Amine und anderer Vasokonstriktoren, so dass sie zur Behandlung von Gefässerkrankungen, wie z.B. Bluthochdruck, periphere und cerebrale Durchblutungsstörungen, in Betracht kommen.
TABELLE 1
Substanz
Dosis (M)
A B Histamin Adrenalin Calcium
C
Serotonin
I
io-7
-41% -
83%
- 30%
- 40%
II
10 7
- 27% -
58%
-26%
- 27%
III
io-7
-43% -
56%
- 16%
- 6%
IV
io-7
- 12% -
65%
- 20%
- 50%
TABELLE 1 (Fortsetzung)
(M) Histamin Adrenalin Calcium Serotonin
Vincamin io-6
- 5%
+
6%
+ 3%
0%
Piribedil io-8
- 4%
+
9%
- 2%
+
4%
Pentoxyfyllin io-6
+ 1%
—
5%
- 2%
+
3%
I = (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-
-4-methylpiperazin
II = (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-
-4-methylpiperazin
III = (L)-l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylen-
dioxybenzyl)-4-methylpiperazin
IV = (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methy-
lendioxybenzyl)-4-methylpiperazin.
In der Tabelle 1 ist unter A angegeben, wie stark die durch Histamin (1,5 . ICH3 M) bzw. Adrenalin (3 . IO-8 M) hervorgerufene Durchflussminderung am perfundierten Kaninchenohr durch die Prüfsubs'tanz in der angegebenen Dosis gehemmt wird [Methode in Anlehnung an: Aust. J. exp. Biol. med. Sei 46, 739 (1968)]. Spalte B zeigt, in welchem Aus-mass die durch eine 5 . 10-4 M Calciumchlorid-Lösung hervorgerufene Kontraktion am Calcium-verarmten und Kalium-depolarisierten Gefässstreifen (Ratten-Aorta) gehemmt wird [Methode in Anlehnung an: Brit. J. Pharmac 36, 549 (1969)]. Unter C sind die entsprechenden Werte für den Serotonin-Antagonismus enthalten, der am Gefässstreifen in Krebs-Henseleit-Lösung gemessenen wurde. Die Werte geben an, wie stark die durch ICH M Serotonin hervorgerufene Kontraktion durch die Prüfsubstanzen gehemmt wird. Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit, wie sich durch Ermittlung der funktionellen Refraktär-zeit am isolierten linken Meerschweinchenvorhof mit der Methode von Goric zeigen lässt [vgl. J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 (1965)]. Tabelle 2 zeigt die so erhaltenen Daten. RP bedeutet die Refraktärzeitverlängerung in %.
TABELLE 2
Substanz Dosis (M) RP
I 10-5 47
II 10-5 49
III IO"5 28
IV 10-5 55 Vincamin 10~5 21 Piribedil 10~5 4 Pentoxyfyllin 10~5 0
I-IV siehe Tabelle 1.
Die neuen Verbindungen eignen daher sich gut zur Behandlung von Gefässerkrankungen wie peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen. Weiterkönnen sie wegen ihrer Calcium-antagonistischen und refraktärzeitverlängern-den Eigenschaften zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen verwendet werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631173
4
Die neuen Verbindungen und deren Salze sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die tägliche Dosis liegt bei etwa 0,1-3,0 rag/kg bei intravenöser bzw. intramuskulärer Anwendung und bei etwa 0,5-10 mg/kg bei oraler Gabe. Zur Applikation eignen sich die bekannten galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln und Lösungen.
Herstellung der Ausgangssubstanzen A
Durch Umsetzen von 3,4-Dihydroxyphenyl-a-alaninme-thylester mit Benzylbromid in Methyläthylketon unter Riick-fluss erhält man N-Benzyl-3,4-(dibenzyloxyphenyl)-a-alanin-methylested (FpHC1 = 170°C), welches in der Kälte mit wäss-riger Formaldehydlösung und Kaliumcyanid N-Benzyl-N-cya-nomethyl-3,4-dibenzyloxyphenyl-a-alaninmethylester (Fp = 107°C) bildet. Hieraus erhält man durch Hydrieren mit H2/ Eaney-Nickel unter Druck 3 -Methyl-3-(3,4-dibenzyloxyphe-nyl)-4-benzylipiperazinon-(2) (Fp = 155°C), aus dem mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur 3-Me-thyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydro-bromid (Fp = 161-163°C) erhalten wird. Setzt man diese Verbindung mit 1,2-Dichloräthan und Kaliumcarbonat in Gegenwart von Kupferpulver in Dimethylsulfoxid um, so erhält man 3-Methyl-3-(3,4-äthyIendioxybenzyl)-4-benzylpiperazi-non-(2) (Aa) Fp = 196°C.
Analog erhält man:
AaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2), nach Extraktion mit Chloroform Fp = 114°C (Isopropanol)
[a]D20 = —33,6° (c = 1, Methanol)
AaL) (L)-3-Methyl-(3,4-äthylendioxybenzyI)-4-benzyl-piperazinon-(2) nach Extraktion mit Chloroform Fp = 115°C (Isopropanol)
[a]D20 = +34° (c = 1, Methanol)
Ab) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2)
Fp = 167-169°C (Isopropanol)
AbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) nach Extraktion mit Chloroform Fp = 133-135°C (Isopropanol)
[a]DZ0 = —44° (c = 1, Methanol)
AbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) nach Extraktion mit Chloroform Fp = 133-135°C (Isopropanol)
[a]D20 = +44,1° (c = 1, Methanol)
B
Aus den gemäss A erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium als Katalysator in Eisessig folgende Verbindungen herstellen:
Ba) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 139-141°C (Isopropanol)
BaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piper-azinon-(2)
Fp = 81-83°C (Methanol)
[a]D20 = +27,8° (c = 1, Methanol)
BaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piper-azinon-(2)
Fp = 81-83°C (Methanol)
[a]D20 = —28° (c = 1, Methanol)
Bb) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 125°C (Diisopropyläther)
BbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piper-azinon-(2)
Fp = 112-114°C (Diäthyläther)
[a]D20 = +41,2 (c = 1, Methanol)
BbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piper-azinon-(2)
Fp = 112-114°C (Diäthyläther)
{alo20 = —41,4° (c = 1, Methanol)
C
Aus den in B angegebenen Verbindungen erhält man durch Alkylierung mit Alkyljodidin Aceton und in Gegenwart von Kaliumcarbonat die entsprechende 4-Alkylderivate:
Ca) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)
Fp = 134-136°C (Isopropanol)
CaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)
FpSci = 224°C (Isopropanol)
[a]D20 = +15,5° (c = 1, Methanol)
CaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)
FpHCI = 222°C (Isopropanol)
[a]D20 = -15,8° (c = 1, Methanol)
Cb) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiper-azinon-(2)
Fp = 144°C (Diisopropyläther)
CbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)
Fp = 101°C (Diisopropyläther)
[a]D20 = +48,5° (c = 1, Methanol)
CbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)
Fp = 100°C (Diisopropyläther)
[a]D20 = —48,0° (c = 1, Methanol)
D
Aus den 3,4-Alkylendioxybenzyl-Derivaten von 3-Methyl-piperazinon-(2) erhält man durch Reaktion mit Acylhalogeni-den die entsprechenden 4-Acylverbindungen, die sich durch Behandlung mit Natriumhydrid in Dimethylformamid imd danach mit gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Diphenylmethylbromidzu den entsprechenden 1-Diphenylme-thyl-3-methyl-3-(3,4-alkylendioxybenzyl)-4-acylpiperazinon--(2)-Verbindungen umsetzen lassen. Diese können ohne Reinigung weiter verwendet werden.
E
Aus 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyI)-4-methylpiper-azinon-(2) (Cb) erhält man durch Reaktion mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und Zugabe von p-Fluorphenyl--phenylmethylchlorid l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-me-thyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Ea) Fp = 130°C (Diisopropyläther).
F
Aus 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) (Bb) erhält man durch Umsetzen mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und anschliessende Reaktion mit Diphenyl-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
631173
methylbromid l-Diphenylmethyl-3-methyI-3-(3,4-äthylen-dioxybenzyl)-piperazinon-(2) (Fa).
Beispiel 1
20,8 g 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-benzyl-piper-azinon-(2) (Aa) werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofurair suspendiert und unter Rühren innerhalb von einer Stunde in eine siedende Suspension von 6,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran getropft und weitere 5 Stunden am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 18,2 g (91,5%) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-benzyl-piper-azin als öligen Rückstand, der nach längerem Stehen kristallisiert (Fp = 128-130°C).
18 g dieser Verbindung werden in 150 ml Eisessig gelöst, mit 2 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und mit 20%iger Ammoniumhydroxid-Lösung stark alkalisch gemacht. Die organische Phase wird dreimal mit je 40 ml Wasser extrahiert und im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und die Lösung wieder zur Trockne eingeengt, um das Wasser azeotrop zu entfernen. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 11,6 g (88,2%) 3-Methyl-3-(3,4-äthylen-dioxybenzyl)-piperazin (la) Kp = 156-158°C/0,01 Torr.
Analog erhält man:
1 aD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin Kp = 158-160°C/0,02 Torr [a]D20 = +12,6° (c = l, Methanol)
laL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin Kp = 171-173°C/0,1 Torr [a]D20 = —12,6° (c = 1, Methanol)
lb) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin Kp = 128-130°C/'0,005 Torr
1 bD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin Kp = 148-151°C/0,05 Torr [a]D20 = +15,5° (c = 1, Methanol)
lbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin Kp = 153-155°C/0,05 Tonta]^0 = -15,3° (c = 1, Methanol)
Beispiel 2
In eine siedende Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren innerhalb einer Stunde eine Lösung von 14 g 3-Methyl--3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Ca) in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wird noch weitere 3 Stunden am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser und Filtrieren wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 11,3 g (85,6%) 3-Methyl--3-(3,4-methylendioxvbenzyl)-4-methylpiperazin (2a) Kp = 143-145°C/0,01 Torr, Fp = 79°C.
Analog erhält man:
2aD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazin
Kp = 148-150°C/0,01 Torr [a]D2° = —20,3° (c = 1, Methanol)
2aL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazin
Kp = 148-150°C/0,01 Torr [a]D20 = +20,5° (c = 1, Methanol)
2b) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiper-azin
Kp = 180°C/0,01 Torr
2bD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazin
Kp = 163-166°C/0,01 Torr [a]D20 = -22,6° (c = 1, Methanol)
2bL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazin
Kp = 163-166°C/0,01 Torr [aV° = +22,8° (c = 1, Methanol)
Beispiel 3
12,4 g 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (la) werden in 200 ml trockenem Aceton gelöst, mit 20,7 g Kaliumcarbonat und 14,8 g Diphenylmethylbromid versetzt und 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Die anorganischen Salze werden abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in. 300 ml Diäthyläther aufgenommen und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasserkein Halogen mehr enthält. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird in die organische Phase Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Danach wird es in wenig Wasser suspendiert, mit 20%iger Ammoniumhydroxid-Lösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 19 g (91,6%) l-Diphenylmethyl-3-me-thyI-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (3a) Fp = 144°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man:
3 aD) (D)-1 -(Diphenylmethyl)-3 -methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = +20,0° (c = 1, Methanol)
3aL) (L)-l-(Diphenylmethyl)-3-methyl-2-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = -20° (c = 1, Methanol)
3 b) 1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3 -(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid Fp = 179-181°C (Aceton)
3bD) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +16,3° (c = 1, Methanol)
3bL) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = —16,6° (c = 1, Methanol)
3cD) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +14,3° (c = 1, Methanol)
3cL) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyI-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = —14,5° (c = 1, Methanol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6M173
3dD) (D)-l-(p-FluorphenyI-phenylmethyI)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
Md20 = +17,5° (c = 1, Methanol)
3dL) (L)-l-(p-FluorphenyI-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
Mb20 = -17,1° (c = 1, Methanol)
3e) l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthy-lendioxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid Fp = 191-193°C (Isopropanol)
3eD) (D)-l-(p,p'-DifluordiphenyImethyI)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +16,8° (c = 1, Methanol)
3eL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
M d20 = -17,0° (c = 1, Methanol)
3f) 1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-piperazin-dihydrochlorid Fp — 170°C (Isopropanol)
3fD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendi-oxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = + 15,6°(c = 1, Methanol)
3fL) (L)-l-DiphenyImethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = —15,3° (c = 1, Methanol)
3g) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methy]-3-(3,4-me-thylendioxybenzyD-piperazin-dihydrochlorid Fp = 174°C (Isopropanol)
3gD) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +11,8° (c = 1, Methanol)
3gL) (L)- l-(p-Chlorphenyl-phenylmethy])-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = -12,0° (c = 1, Methanol)
3hD) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[«]D20 = +8,6° (c = 1, Methanol)
3hL) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[aV° = —8,8° (c = 1, Methanol)
3iD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methyIendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +13,4° (c = 1, Methanol)
3iL) (L)-l -(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = —13,5° (c = 1, Methanol)
3j) l-(p,p'-DifIuordiphenyImethyl)-3-methyl-3-(3,4-me-thylendioxybenzyl)-piperazin-hydrochlorid Fp = 174°C (Isopropanol)
3jD) (D)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +12,0 (c = 1, Methanol)
3jL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = -12,2 (c = 1, Methanol)
Beispiel 4
15 g l-Diphenylmethyl-3-methyI-3-(3,4-äthylendioxyben-zyl)-piperazin (3a) werden in 200 ml Aceton gelöst, mit 10 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. 5,6 g Methyljodid in 50 ml Aceton werden im Verlauf von 2 Stunden zugetropft. Nach weiteren 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen, mit Wasser halogenfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,9 g (83%) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-me-thylpiperazin (4a) Fp = 118-120°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man:
4aD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = -15,7° (c = 1, Methanol)
4aL) (L)-l-DiphenylmetliyI-3-methyl-3-(3,4-äthyIendioxy-benzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = +15,8° (c = 1, Methanol)
4bD) (D)-1 -DiphenyImethyl-3 -methyl-3 -(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = —9,1° (c = 1, Methanol)
4bL) (L)-l-DiphenylmethyI-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-äthyIpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = +9,2° (c = 1, Methanol)
4cD) (D)-l -Diphenylmethyl-3 -methyl-3 -(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-n-propylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = -5,3° (c = 1, Methanol) ,
4cL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-n-propyIpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +5,4° (c = 1, Methanol)
4d) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyi)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydro-chlorid
Fp = 223-225°C (Äthanol)
4dD) (D)-l-(p-ChlorphenyI-phenyImethyI)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = -15,7° (c = 1, Methanol)
4dL) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +15,5° (c = 1, Methanol)
4eD) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthyIendioxybenzyl)-4-methyIpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = -15,1° (c = 1, Methanol)
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
631173
4eL) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyI)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D2° = +15,3° (c = 1, Methanol)
4f) l-(p-Fluorphenyl-phenyImethyI)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 189-191°C (Äthanol)
4fD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = —14,0° (c = 1, Methanol)
4fL) (L)-l-(p-FIuorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +14,l°(c = 1, Methanol)
4g) l-(p,p'-DifluordiphenylmethyI)-3-methyl-3-(3,4-äthy-lendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 224-226°C (Methanol)
4gD) (D)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyI)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = —13,6° (c = 1, Methanol)
4gL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +13,5° (c = 1, Methanol)
4h) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-
benzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid als Hydrat Fp = 195-198°C (Äthanol)
4hD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = -20,0 (c = 1, Methanol)
4hL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = +19,8° (c = 1, Methanol)
4iD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyI-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a]D20 = —12,4° (c = 1, Methanol)
4iL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-4-äthylpiperazin [a]D20 = +12,2° (c = 1, Methanol)
4jD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyI-3-(3,4-methylendi-oxybenzyl)-4-n-propylpiperazin [a]D20 = -8,1° (c = 1, Methanol)
4j L) (L)-1 -Dipheny lmethyl-3 -methyl-3 -(3,4-methylendioxy-benzyI)-4-n-propylpiperazin [a]D20 = +8,0° (c = 1, Methanol)
4k) l-(p-ChlorphenyI-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-me-thylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 193°C (Isopropanol)
4kD) (D)-l-(p-ChIorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = -21,0° (c = 1, Methanol)
4kL) (L)-l-(p-ChlorphenyI-phenyImethyl)-3-methyI-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +20,8° (c = 1, Methanol)
41D) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = —19,3° (c = 1, Methanol)
41L) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-4-methyIpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +19,5° (c = 1, Methanol)
4mD) (D)-l-(p-FluorphenyI-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = —22,4° (c = 1, Methanol)
4mL) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +22,5° (c = 1, Methanol)
4n) l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methy-lendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid als Hydrat
Fp = 201°C (Isopropanol)'
4nD) (D)-l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-
-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[m]d20 = —20,4° (c = 1, Methanol)
4nL) (L)-l-(p,p'-DifluorphenyImethyl)-3-methyl-3-(3,4-me-thylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[a]D20 = +20,6° (c = 1, Methanol)
Beispiel 5
19 g 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) (Bb) werden in 120 ml Benzol gelöst und mit 8,1 g Triäthyl-amin versetzt. Bei Raumtemperatur werden unter Rühren 8,7 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Benzol zugetropft. Nach 12 Stunden wird der Reaktionsansatz mit Wasser halogenfrei gewaschen und die organische Phase zur Trockne eingedampft. Man erhält 21 g 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-carbäthoxypiperazinon-(2) (Fp = 122-124°C) (Isopropanol), welches in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran getropft wird. Nach 4 Stunden wird vorsichtig mit Wasser zerlegt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Destillation im Hochvakuum erhält man 14,3 g (87 %) 3-Methyl-3--(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (2b) Kp = 180°C/0,01 Torr.
Analog erhält man die in Beispiel 2 beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 6
6,2 g 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazin (2a) werden analog Beispiel 3 mit 7 g Diphenyl-methylbromid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und in Diäthyläther gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff werden 11g (90%) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4--methylpiperazin-dihydrochlorid (4h) Fp = 196-198°C (Äthanol) ausgefällt.
Analog erhält man auch die übrigen in Beispiel 4 aufgeführten Verbindungen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631173
8
Beispiel 7
13,5 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-carbäthoxypiperazinon-(2) (vgl. D) werden in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine siedende Suspension von 4,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird mit Wasser zerlegt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 9,8 g (85 %) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)--4-methylpiperazin (4a) Fp = 120°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man die anderen in Beispiel 4 angegebenen Verbindungen.
Beispiel 8
3,1 g l-(p-Fiuorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Da) werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren innerhalb 30 Minuten in eine siedende Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird vorsichtig mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 2,7 g (90%) l-(p-FIuorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (4f) FpHC1 = 189 bis 191°C (Äthanol).
Analog erhält man die in Beispiel 3 aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 9
12,4 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-piperazin (3a) werden in 100 ml trockenem Benzol gelöst und mit 3,3 g Triäthylamin versetzt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 3,6 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Benzol zugetropft. Nach 12 Stunden wird die Lösung mit Wasser halogenfrei gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,1 g (90%) 1-Diphe-nylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-carbäthoxy-5 piperazin (Fp = 153-155°C, Diisopropyläther), welches in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten getropft wird. Nach 3 Stunden wird mit Wasser versetzt und fil-lo triert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 10,7 g (93%) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyI)-4-methylpiperazinFp = 118-120°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man die übrigen in Beispiel 4 genannten 15 Produkte.
Beispiel 10
6,5 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-2o benzyl)-piperazinon-(2) (Fa) werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird vorsichtig Wasser zugesetzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,6 g (89%) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4--äthylendioxybenzyl)-piperazin (3a), Fp = 143°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man die in Beispiel 3 beschriebenen Verbindungen.
30
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Tabletten, Dragées oder Ampullen verwendet werden, die auf übliche Weise hergestellt werden.
CH131977A 1976-02-07 1977-02-03 Verfahren zur herstellung neuer alkylendioxypiperazinderivate. CH631173A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762604838 DE2604838A1 (de) 1976-02-07 1976-02-07 Alkylendioxypiperazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH631173A5 true CH631173A5 (de) 1982-07-30

Family

ID=5969321

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH131977A CH631173A5 (de) 1976-02-07 1977-02-03 Verfahren zur herstellung neuer alkylendioxypiperazinderivate.
CH596081A CH631982A5 (de) 1976-02-07 1981-09-15 Verfahren zur herstellung neuer alkylendioxypiperazinderivate.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH596081A CH631982A5 (de) 1976-02-07 1981-09-15 Verfahren zur herstellung neuer alkylendioxypiperazinderivate.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4088763A (de)
JP (1) JPS52105187A (de)
AT (1) AT351035B (de)
AU (1) AU504011B2 (de)
BE (1) BE850491A (de)
CA (1) CA1100969A (de)
CH (2) CH631173A5 (de)
CS (1) CS200207B2 (de)
DD (1) DD128132A5 (de)
DE (1) DE2604838A1 (de)
DK (1) DK138894C (de)
ES (1) ES455692A1 (de)
FI (1) FI62302C (de)
FR (1) FR2340317A1 (de)
GB (1) GB1550544A (de)
HU (1) HU173482B (de)
IE (1) IE44457B1 (de)
IL (1) IL51315A (de)
LU (1) LU76707A1 (de)
NL (1) NL7700846A (de)
NO (1) NO143427C (de)
PL (2) PL108355B1 (de)
PT (1) PT66155B (de)
SE (1) SE7701186L (de)
ZA (1) ZA77245B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH679150A5 (de) * 1986-11-07 1991-12-31 Oreal

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1312427A (fr) * 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
FR1485246A (fr) * 1966-06-30 1967-06-16 Science Union & Cie Nouveaux dérivés de la piperonyl-piperazine et leur procédé de préparation
DE1670144B2 (de) * 1966-09-03 1976-08-05 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate
GB1196721A (en) * 1968-02-23 1970-07-01 Ici Ltd Piperazine Derivatives
DE2037852C3 (de) * 1970-07-30 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2050684A1 (en) * 1970-10-15 1972-04-20 CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neuroleptic 1-aralkyl-4-phenyl-piperazines prodn - by reacting ethylenediamines with oxalic acid derivs,and reducing resulting dioxo
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
GB1407552A (en) * 1973-04-02 1975-09-24 Science Union & Cie Disubstituted piperazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
FR2258838A1 (en) * 1974-01-25 1975-08-22 Buzas Andre 1-(2-Methoxy-4-amino-5-chloro-benzamido)-4-piperonyl-piperazine - prepd. by reacting piperonylpiperazine with 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
LU76707A1 (de) 1977-06-28
ZA77245B (en) 1977-11-30
ES455692A1 (es) 1978-01-01
HU173482B (hu) 1979-05-28
CS200207B2 (en) 1980-08-29
NO143427C (no) 1981-02-11
DK138894B (da) 1978-11-13
FI62302C (fi) 1982-12-10
IE44457L (en) 1977-08-07
IL51315A0 (en) 1977-03-31
JPS52105187A (en) 1977-09-03
FI770399A7 (de) 1977-08-08
IL51315A (en) 1980-06-30
FI62302B (fi) 1982-08-31
DK138894C (da) 1979-04-30
GB1550544A (en) 1979-08-15
PT66155A (fr) 1977-03-01
NO770375L (no) 1977-08-09
CA1100969A (en) 1981-05-12
AU2195377A (en) 1978-08-10
IE44457B1 (en) 1981-12-02
PL108195B1 (pl) 1980-03-31
BE850491A (fr) 1977-07-18
PT66155B (fr) 1978-07-07
FR2340317B1 (de) 1980-02-08
ATA68077A (de) 1978-12-15
DK49177A (da) 1977-08-08
NO143427B (no) 1980-11-03
FR2340317A1 (fr) 1977-09-02
DD128132A5 (de) 1977-11-02
PL108355B1 (en) 1980-04-30
US4088763A (en) 1978-05-09
SE7701186L (sv) 1977-08-08
AT351035B (de) 1979-07-10
DE2604838A1 (de) 1977-08-11
NL7700846A (nl) 1977-08-09
AU504011B2 (en) 1979-09-27
CH631982A5 (de) 1982-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2123923A1 (de) 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2830884C2 (de)
US4079137A (en) N-Benzhydryl-3-methyl-3-(dialkoxy)benzyl-piperazines
DE2702537A1 (de) Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0056866B1 (de) Phenylpiperazinderivate von Hetarylphenolen und Hetarylanilinen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE3025238C2 (de)
EP0056486B1 (de) Phenylpiperazinyl-propanole von Hetarylphenolen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0027928B1 (de) Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3423429A1 (de) Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE2107871C3 (de)
EP0030688B1 (de) Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2604838A1 (de) Alkylendioxypiperazinderivate
EP0152556A1 (de) Aminopropanolderivate von substituierten 2-Hydroxy-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE1620342C3 (de)
EP0043971B1 (de) Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0481288B1 (de) 1-Phenylpiperid-4-ylamine und diese enthaltende Arzneimittel
CH639071A5 (de) Substituierte n-iminomethylpiperidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
NO874958L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-2-propanoler.
DE2043455A1 (de) Neue l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylmethyl-carbonsäureester, sowie deren Säureadditionssalze und quarternären Ammoniumverbindungen
DE3723649A1 (de) Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2158959A1 (de) Neue Imidazohdinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH677669A5 (de)
DE1618160C3 (de) l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3alkylaminopropane, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3488356A (en) 2-aryl-2-piperidyl-tetrahydrofurans
DE1936670C3 (de) S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased