CH631186A5 - Process for preparing derivatives of 3alpha,5alpha-cyclo-6-beta-alkoxy-delta(22)-25-hydroxysterol - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxy-A22-25-hydroxy-sterinderivaten der Formel

&1

(II)

OR

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl darstellen,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid der Formel

R

AP

R

worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil eines Wittig-Reagenses und R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl darstellen, mit einem 3a,5ct-Cyclo-6ß-alkoxybisnor-cholanaldehyd der Formel

•CHO

OR

worin R weiter oben definiert ist, umsetzt.

Es wurde ein neues Verfahren zur Synthese von 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxy-25-hydroxy-sterinderivaten gefunden. Diese erfindungsgemäss herstellbaren Sterine können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 25-Hydroxy-cholesterin-Derivaten und 25-Hydroxy-Vitamin-D-Metabo-liten und deren Analogen verwendet werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf

(Ii)

OR

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl darstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid der Formel

1

R

(v)

AP ^ 2

r^oe

• 3

R

worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil eines Wittig-Reagenses und R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl darstellen, mit einem 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxybisnor-cholanaldehyd der Formel

HO

OR

worin R weiter oben definiert ist, umsetzt.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Verbindung der Formel V kann hergestellt werden, indem man ein Methylphosphoran der Formel ap = ch2 (in;

worin A den gegenüber dem Reaktionsmedium inerten Teil eines Wittig-Reagenses bedeutet, mit einem Epoxid der Formel

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V

I

(IV)

R R

worin R1, R2und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel

(V)

Unter einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-rest und deren Isomere verstanden. Beispiele für Isomere sind der Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und 2,3-Di-methylbutylrest.

Das Betain der Formel V kann durch Umsetzung eines Methylphosphorans der Formel III mit einem Epoxid der Formel IV gebildet werden.

Die Gruppe A des Phosphorans ist in Wittig-Reagenzien üblich, siehe zum Beispiel Tripett, Quart.Rev. XVII, Nr. 4, S. 406 (1963) und House, «Modern Synthetic Reactions», 2. Aufl., S. 682-709. Die Gruppierung muss gegenüber dem Reaktionsmedium im wesentlichen inert sein. Beispiele für derartige Gruppierungen sind Triphenyl, durch 1 bis 3 Alkyl-reste an jedem Phenylring substituiertes Triphenyl, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können. Ferner kann A aus einem monosubstituierten Phenyl und zwei unsubstituierten Phe-nylresten bestehen, zum Beispiel (Phenyl)2, p-Carboxy-phenyl. Weitere geeignete Phosphorane sind zum Beispiel das Dimethylaminoethylenphosphoran (Me2N)3P=CH2.

Phosphoran und Epoxid werden gewöhnlich bei Raumtemperatur oder bei einer beliebigen zweckmässigen Temperatur von etwa 0 bis etwa 40°C miteinander umgesetzt, wobei gelegentlich auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden können. Man verwendet vorzugsweise ebenfalls ein inertes organisches Lösungsmittel. Bezüglich geeigneter Lösungsmittel sei auf Tripett und House, loc.sit. verwiesen.

Beispiele solcher Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Diethyläther, Hexan, Pentan, Benzol, Heptan, Octan, Toluol und Dioxan.

Sobald das Betain zubereitet ist, kann es mit konventionellen Reagenzien und unter konventionellen Bedingungen in das Ylid der Formel I überführt werden, beispielsweise durch Einwirkung einer starken Base. Beispiele für Reagenzien, die zur Umwandlung des Betains in das Ylid geeignet sind, sind Organo-lithiumVerbindungen wie zum Beispiel die Alkyllithiumverbindungen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid und dergleichen. Bei der Reaktion werden gewöhnlich an sich bekannte Bedingungen angewandt, das bevorzugte Reagens besteht aus n-Butyllithium.

Das Ylid der Formel V wird dann erfindungsgemäss mit dem 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxybisnorcholanaldehyd unter Bildung der Verbindung der Formel II umgesetzt. Die Temperatur dieser Umsetzung ist nicht besonders wichtig. Man kann Temperaturen von etwa 0 bis etwa 40°C anwenden, und der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei etwa 15 bis etwa 26°C. Es sei beachtet, dass das Kation gewöhnlich aus dem Metall der Base besteht, die zur Umwandlung des Betains in das Ylid verwendet wurde.

Beispiel 1

3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxy-26,27-bisnorcholest-22-en

17,9 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden unter s Stickstoff in 150 ml Tetrahydrofuran, welches 15 ml Hexa-methylphosphorsäuretriamid enthält, eingerührt. Dann werden 35 ml einer 1,5-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft, wobei eine leuchtend rote Lösung entsteht. Diese wird 30 Min. stehengelassen, dann werden ca. io 5,0 g Ethylenoxid zugesetzt. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und die Temperatur wird 1 Std. auf 35 °C erhöht. Zu diesem Zeitpunkt wird der Stickstoffeinlass eingesetzt und das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff durchspült, um überschüssiges Ethylenoxid zu entfernen. Das Reaktionsgemisch 15 ist dann blassgelb. Es werden weitere 35 ml n-Butyllithium zugesetzt, wodurch eine leuchtend rote Färbung entsteht. Mit fortschreitender Zugabe erhöht sich die Temperatur auf 35°C. 15 Min. nach beendeter Zugabe wird eine Lösung von 17,0 g 3a,5a-Cyclo-6ß-methoxybisnorcholanaldehyd in 20 150 ml Hexan zugetropft, bis die Färbung des Ylids verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographieren an neutraler Tonerde das gewünschte Produkt. Beim Umkristallisieren 2s aus Acetonitril erhält man Plättchen vom F. 104 bis 105°C.

NMR(CDCb): 0,3-0,67 m; 0,73 s (3H); 1,01 s (3H); 1,01 d, J = 6 Hz (3H); 2,77 b.t. (1H); 3,30 s (3 H); 3,601 (J-6Hz) (2H); 5,37 m (2H).

Rn (5% CH3OH/CHCI3) 0,58

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Beispiel 2

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden.

35 l.R' = H,R2 = R3 = CH3

Vorprodukt der in der US-PS 3 786 062 beanspruchten Verbindungen

2. R1 = R2 = R3 = CH3

40 Vorprodukt für 25-OH-D2-Derivate

3. R1 = H, R2 = R3 = CH3 Vorprodukt für 25-HCC

45 Beispiel 3

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden weitere Verbindungen vorstehender Formeln hergestellt, worin R den Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- oder 2,3-Dimethylbutylrest und R1, R2 50 und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Es sei beachtet, dass Verbindungen der Formel II, in einem wässrigen Medium wie Wasser oder nach gewöhnlichen Aufarbeitungsverfahren hydrolysiert werden können. Diese Verbindungen können auch leicht gesättigt werden unter Bil-55 dung von i-Ätherderivaten von 25-Hydroxycholesterin und dessen Analogen.

Beispiel 4

3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxy-cholest-22-en 60 Zu einer Suspension von 3,57 g Methyltriphenylphospho-niumbromid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6,3 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Dann wird noch 30 Min. gerührt und danach ein 65 Überschuss an Isobutylenoxid zugesetzt. Nach einer Stunde wird der Kolben mit einem Stickstoffstrom durchspült, dann werden weitere 6,3 ml der n-Butyllithiumlösung zugesetzt. 30 Minuten später wird eine Lösung von 3,40 g Bisnorcholanal-

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dehyd in 30 ml Hexan zugegeben. Anschliessend wird das Beispiel 5

Reaktionsprodukt einer Hydrolyse unterworfen und man Auf gleiche Weise erhält man Analoge der Verbindung von extrahiert mit Ethylacetat. Die Extrakte werden mit Wasser Beispiel 4, worin R den Ethyl-, Propyl-, tert.-Butyl- oder Isogewaschen, getrocknet und zu einem halbkristallinen Rück- hexylrest darstellt, während R1 Wasserstoff und R2 und R3 stand eingeengt. Dieser wird an neutraler Tonerde (Hersteller s Methyl, R1 Methyl und R2 und R3 Wasserstoff oder R1 und R2 Woelm, Sorte IV) chromatographiert, wobei man die Titel- Wasserstoff und R3 Methyl bedeuten.

Verbindung erhält, die nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 133 bis 135°C schmilzt.