CH620454A5 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterinen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der hydroxylierten Vitamine D2 und D3 verwendet werden können. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf
(I)
(IV)
kondensiert,
30 b. das in Stufe a erhaltene Dien mit einer Peralkancarbon-säure mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Peraroylsäure mit einem Arylrest mit 6 bis 10 Kohlen-• Stoffatomen selektiv epoxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 einen Alkylrest mit 1 35 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen sowie
8
r3-c-o
(VI)
worin R1 weiter oben definiert ist und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a. eine Verbindung der Formel cho
(V)
und c. das in Stufe b erhaltene Epoxid in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zur Verbindung der Formel
(II)
(I)
620 454
4
worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydriert.
Die Verbindungen der Formel VI werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und diese dann mit einer Alkancarbonsäure mit einem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt, wobei das Reaktionsgemisch von Säurekatalysator im wesentlichen frei ist und R3 im Reaktionsprodukt den gleichen Alkylrest wie in der Alkancarbonsäure bedeutet.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Triarylphosphin mit einer Verbindung der Formel
Br
<
(VII)
umsetzt, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, unter Bildung des Phosphoniumsalzes der Formel
(Aryl)3P4
Br
©
(IIIA)
Dann kann das Phosphoniumsalz in das Ylen der Formel
(Aryl)3P P
R
(III)
überführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten 25-Hydroxycholeste-rine können leicht nach bekannten Verfahren in 25-Hydroxy-Vitamin D3 oder Derivate davon umgewandelt werden.
Unter einem «Alkylrest» werden in vorliegender Beschreibung und in den Ansprüchen normale und isomerisierte Alkyl-reste verstanden. Zum Beispiel fallen unter den Begriff «Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen» der Methyl-, Äthyl-, Pro-pyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopen-tyl- und 2,3-Dimethylbutylrest. Unter «Aroylsäure» wird eine Carbonsäure mit der Carboxylgruppe an einem substituierten oder unsubstituierten Phenylring verstanden. Beispiele derartiger Säuren sind die Benzoesäure, m-Toluylsäure, 2,4-DimethyI-benzoesäure, m-Chlorbenzoesäure, 2,4-Diäthylbenzoesäure und o-Chlortoluylsäure.
Das als Ausgangsmaterial der Ylen-Kondensation verwendete bromierte Buten wird gewöhnlich durch Hydrobromierung des entsprechenden Butens unter Standardbedingungen erhalten. Nach seiner Bildung wird das 3-bromierte Buten vorzugsweise mit einem Triarylphosphin umgesetzt unter Bildung des Phosphoniumbromids des Butens. Diese Umsetzung sollte so rasch als möglich nach der Bromierung des Butens erfolgen, da das Produkt dieser Reaktion relativ unbeständig ist. Als Aryl-phosphin kann man Triphenylphosphin oder ein alkylsubstitu-iertes Phenylphosphin mit Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Tritolylphosphin oder Trixylyl-phosphin, verwenden. Substituenten am Phenylrest können beliebige funktionelle Gruppen sein, die die zur Bildung des Phosphoniumsalzes oder Ylids bzw. Ylens führende Reaktion oder die Kondensation des Ylids oder Ylens mit dem Cholanal-dehyd nicht stören. Ein Beispiel eines derartigen Substituenten 5 ist die Carboxylgruppe, wobei man eine Verbindung wie zum Beispiel das Diphenyl-p-carboxyphenyl-phosphoniumderivat erhält.
Man kann beliebige Lösungsmittelsysteme, die die Reaktionsteilnehmer wesentlich lösen und gegenüber der Reaktion io inert sind, verwenden. Zu diesen Lösungsmitteln gehören unter anderen halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methylenchlorid, Dichloräthan, Chloroform und Dichlorbutan. Es ist zu beachten, dass das Phosphoniumsalz im Lösungsmittelsystem löslich bleibt und 15 nicht vorzeitig ausfällt, wie dies zum Beispiel in Diäthyläther der Fall ist.
Die Reaktion läuft vorzugsweise bei beliebigen Temperaturen von etwa 10 bis etwa 50° C ab. Höhere Temperaturen können verwendet werden, jedoch besteht in der Zersetzung 20 des Brombutens eine konkurrierende Reaktion, die die Ausbeute vermindern kann. Bevorzugte Temperaturen liegen bei etwa 20 bis etwa 30° C.
Das Phosphin wird zweckmässig mit dem tertiären Brombuten anstelle des primären Brombutens umgesetzt. Wird letztere 25 Verbindung verwendet, so sollte man sie destillieren. Die Destillation ist von spürbaren Ausbeuteverlusten durch Polymerisation und Zersetzung begleitet. Dieser Verlust kann vermindert werden, wenn man das tertiäre Brombuten einsetzt, wobei die Reaktion offenbar über eine Allylverschiebung ver-30 läuft.
Falls das Phosphoniumbromidsalz nicht bereits ausgefallen ist, kann Ausfällung aus der Lösung erfolgen, indem man ein Alkan mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Pentan oder n-Hexan zugibt. Das Ylid bzw. das Ylen kann sodann aus 35 dem Salz zweckmässig nach Standardverfahren hergestellt werden, zum Beispiel indem man das Salz mit einer Organolithium-verbindung wie n-Buty!lithium in einem Alkanlösungsmittel wie zum Beispiel n-Hexan bei Raumtemperatur in Berührung bringt.
40 Sodann wird der 3a,5a-Cyclo-6ß-aIkoxy-bis-nor-cholanal-dehyd, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, dem auf vorstehende Weise zubereiteten Ylid bzw. dem Ylen zur Kondensation zugegeben. Man verwendet gewöhnlich ein Lösungsmittelsystem, das gegenseitige Löslichkeit der Reak-45 tionsteilnehmer erlaubt und gegenüber den Reaktionsteilnehmern unter den angewandten Bedingungen inert ist. Lösungsmittel dieser Art sind z.B. Alkane mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aromaten mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen und Äther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Lösungsmittel 50 sind n-Pentan, n-Hexan, Tetrahydrofuran, Toluol und Diäthyläther. Die Temperatur der Kondensation ist nicht kritisch und kann zwischen etwa —20 und etwa +50° C und vorzugsweise bei etwa 10 bis etwa 30° C liegen. Ein bevorzugtes Lösungsmittelsystem ist das Lösungsmittel, indem man das Ylid bzw. das Ylen suspendieren kann und der Aldehyd in Lösung vorliegt, zum Beispiel ein Alkan mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Wird der Aldehyd, im gleichen Alkan gelöst, zu einer derartigen Suspension des Ylids bzw. Ylens zugesetzt, so erfolgt selektive Bildung des Steroid-diens. Das A22E-Isomer überwiegt. Diese Selektivi-60 tät vereinfacht die Aufarbeitung einschliesslich der Abtrennung des Triarylphosphins aus dem Reaktionsgemisch. Bei Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel überwiegt das A22E-Isomer nicht. Das bevorzugte Lösungsmittel besteht aus n-Hexan.
h 5
Das Steroid-dien wird selektiv zum A22E-01efin epoxidiert. Obgleich die Steroechemie dieser Verbindung am C24 noch nicht ermittelt ist, lassen die NMR-Daten darauf schliessen, dass
55
5
620 454
ein Isomer in spürbar grösserer Menge als das andere vorliegt. Zur Epoxidierung des Steroid-diens verwendet man eine Peralkancarbonsäure oder Peraroylsäure. Die Säure sollte nicht stark genug sein, um mit dem Steroidring zu reagieren. Zweckmässig werden Peralkancarbonsäure mit Alkylresten mit 1 bis 4 5 Kohlenstoffatomen verwendet. Substituierte Peralkancarbon-säuren wie zum Beispiel Trifluorperessigsäure sollten wegen konkurrierender Reaktionen mit dem Steroid vermieden werden. Peressigsäure wird im allgemeinen in gepufferter Lösung angewandt, da bei der technischen Herstellung dieser Säure eine 10 Spur Schwefelsäure zurückbleibt. Ein in geeigneter Weise puffernder Träger ist Natriumcarbonat/Natriumacetat-Puffer.
Auch Peraroylsäuren mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen können ohne weiteres verwendet werden. Unter diese Säuren fallen zum Beispiel Benzoesäure, Toluylsäure und Xylylsäuren. Diese Säu- 15 ren können durch funktionelle Gruppen, zum Beispiel Halogen, substituiert sein wie im Fall der n-Chlorperbenzoesäure. Peressigsäure wird bevorzugt.
Die Reaktion sollte in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, in welchem die Reaktionsteilnehmer löslich 20 sind. Man kann Lösungsmittel wie zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden. Beispiele hierfür sind Methylenchlorid, Chloroform und Dichloräthan.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, doch werden Temperaturen merklich oberhalb Raumtemperatur wegen des 25 labilen Charakters des Epoxy-Olefin-Produkts nicht bevorzugt. Man kann Temperaturen von etwa —20 bis etwa 40° C anwenden, wobei Werte von —10 bis 30° C bevorzugt werden.
Das Epoxy-Olefin-Produkt wird dann durch katalytische Hydrierung in die gesättigte 25-hydroxylierte Verbindung über- 30 führt. Als Katalysator verwendet man einen Edelmetallkatalysator, zum Beispiel Platin und Palladium und vorzugsweise Platin, das unter den Hydrierungsbedingungen inert ist. Der Druck bei der Hydrierung kann sehr verschiedene Werte haben, doch sollte er im allgemeinen niedriger sein als der Druck, der 35 den Cyclopropanring im Steroidgerüst öffnet, da hierdurch die Ausbeute vermindert wird. Zweckmässig werden Drucke von etwa 0,35 bis etwa 7,03 kg/cm2 angewandt, wobei Drucke von etwa 0,7 bis etwa 3,52 kg/cm2 bevorzugt werden.
Man kann ein beliebiges, unter den Hydrierungsbedingun- 40 gen inertes organisches Lösungsmittel verwenden. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind niedere Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und halogenierte niedere Alkane mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die halogenierten niederen Alkane werden bevorzugt. Beispiele für Lösungsmittel sind Äthylacetat, 45
Methylbutyrat, Dichloräthan und Methylenchlorid. Methylenchlorid wird bevorzugt.
Die in 25-Stellung hydroxylierte 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxy-Verbindung wird dann in ein 3-Acyloxy-25-hydroxy-choleste-rin-Molekül umgelagert, worin der Acyloxyrest 2 bis 6 Kohlen- 50 stoffatome aufweist, indem man eine niedere Alkancarbonsäure mit einem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zusetzt. Bevorzugt wird Essigsäure. Die Anwesenheit katalytischer Mengen einer starken Mineralsäure oder einer Lewis-Säure ist für diese Reaktion nicht erforderlich. Der Acylrest im Produkt 55 entspricht dem Acylrest der Alkancarbonsäure. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Man kann Temperaturen von 20° C bis zur Rückflusstemperatur des Systems anwenden.
In den folgenden Beispielen wurden sämtliche Rf-Werte an 60 Silikagel erhalten.
Temperatur unterhalb +5° C bleibt. Man beobachtet eine exotherme Reaktion. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 131g Triphenylphosphin, in 200 ml Methylenchlorid gelöst, bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Zusatz der ersten 50 ml hat die Temperatur 34° C erreicht und überschüssiges Isopren beginnt zu sieden. Das Gemisch wird auf 20° C abgekühlt und der Rest der Triphenylphosphinlösung wird zugegeben. Die gesamte Zugabezeit beträgt 30 Minuten. Das Gemisch wird sodann bei Raumtemperatur noch 1V2 Stunden gerührt, dann werden 60 ml Skellysolve B im Verlauf von 1 Stunde zugetropft. Es bildet sich ein voluminöser weisser kristalliner Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Das NMR-Spektrum zeigt, dass dieses Produkt ein Solvat mit V2 Mol Methylenchlorid ist. Das Methylenchlorid wird bei 65° C im Vakuum entfernt, danach beträgt der Schmelzpunkt des Produkts 238-240° C.
Beispiel 1
3a,5a-Cyclo-6ß -methoxycholesta-22t,24-dien
Zu einer Auf schlämmung von 5,0 g des gemäss dem Präparat hergestellten Phosphoniumsalzes in 60 ml Hexan werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff im Verlauf von etwa 2 Minuten 7,9 ml einer l,6n-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Man beobachtet einen exothermen Anstieg um 4° C. Während der Zugabe wird aus der weissen Aufschlämmung schnell eine backsteinrote Suspension in tiefroter Lösung, und dieses Gemisch wird 40 Minuten lang gerührt. Nach beendeter Zugabe wird eine Lösung von 3,65 g des Aldehyds in 20 ml Hexan im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Bei dieser Zugabegeschwindigkeit bleibt die Temperatur zwischen 25 und 30° C.
Das Dünnschichtchromatogramm (10% Äthylacetat in Skellysolve B) zeigt, dass die Reaktion nach beendeter Zugabe beendet ist (Rf des Aldehyds=0,25 ; R( des Diens=0,47). Während der Reaktionszeit entsteht aus dem dunklen Niederschlag eine voluminöse hellgefärbte Suspension von Triphenylphos-phinoxid. Das Gemisch wird auf 0° C abgekühlt und filtriert und die Feststoffe werden mit 80 ml Hexan gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat filtriert und im Vakuum bei 40° C zu einem öl eingeengt. Dieses wird direkt in 50 ml Methylenchlorid gelöst.
Beispiel 2
3a,5a-Cyclo-6ß-methoxycholest-22t-en-24,25-oxid
Zu einer Lösung des in Beispiel 1 erhaltenen Öls in 50 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 3,14 gpulverförmiges wasserfreies Natriumcarbonat und dann 1,5 ml einer Peressig-säurelösung zugegeben, deren Konzentration 43,3% (Gewicht/ Volumen) und 2% (Gewicht/Volumen) bezüglich Natriumace-tat ausmacht. Nach 40 Minuten bei Raumtemperatur zeigt das Dünnschichtchromatogramm in 10% Äthylacetat in Skellysolve B die Anwesenheit von Ausgangsmaterial an, so dass weitere 0,5 ml Persäure zugegeben werden. 30 Minuten später erfolgt Zusatz von weiteren 1,3 g Natriumcarbonat und 0,3 ml Persäure. Nach 25 Minuten wird das Gemisch filtriert und die Feststoffe werden mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit 50 ml 10%iger wässriger Natriumsulfitlösung, einmal mit 50 ml 5%iger Natriumbicarbo-natlösung und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Filtrieren durch Natriumsulfat wird die organische Lösung im Vakuum bei 40° C zu einem öl eingeengt.
Präparat
3-Methyl-2-butenyltriphenylphosphoniumbromid
60 ml Isopren werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und 65 die Lösung wird mit einem Methanol/Eisbad auf —10° C abgekühlt. Dann werden unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten Rf: 40 g HBr-Gas mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die
NMR ô 0,3-0,64 m; 0,75 s (3H); 1,03 s (3H); 1,05 d, J=6 Hz(3H); 1,27 s (3H); 1,33 s (3H); 2,77 m (IH); 3,12 d, J=7 Hz (IH); 3,32 s (3H); 5,33 Oktett aufgespalt. AB-System (2H). 10 % AcOEt/Skellysolve B = 0,2 20% AcOEt/Skellysolve B=0,53.
620 454
Beispiel 3
3a,5a-Cyclo-6$-methoxy-cholestan-25-ol
Nach der Vorreduktion von 0,37 g Platindioxid in 40 ml Äthylacetat unter 1,05 kg/cm2 Wasserstoff (ca. 15 Minuten) wird das gemäss Beispiel 3 erzeugte Epoxid, in 60 ml Äthylacetat gelöst, zugegeben und die Reduktion wird bei 1,05 kg/cm2 während 1 Stunde und 40 Minuten fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde keine weitere Wasserstoffaufnahme während mindestens 20 Minuten beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Schicht aus Celite (Diatomeenerde) filtriert und die Feststoffe werden sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen. Die Filtrate v/erden im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden sofort 20 ml Acetonitril zugegeben. Sofort tritt Kristallisierung ein und nach 1 Stunde bei 0° C wird das Gemisch filtriert und der kristalline Rückstand gesammelt.
6
NMR: Ô 0,3-0,63 m; 0,73 s (3H); 1,03 s (3H); 1,23 s (6H); 1,78 m (IH); 3,33 s (3H). F. 149-150° C (aus Methylenchlorid/Acetonitril) Rf: 20% AcOEt/Skellysolve B=0,25.
Beispiel 4 25-Hydroxycholesterylacetat
Der gemäss Beispiel 3 hergestellte i-Äther und Essigsäure io werden 3 Stunden auf 70° C erwärmt, dann wird die Lösung in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte werden zweimal mit Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und noch einmal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem 15 Einengen des Extraktes wird der feste Rückstand aus 15 ml Acetonitril kristallisiert.
C
Claims (6)
1
r
(III)
worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, unter Bildung einer Verbin-45 dung der Formel
50
worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der folgenden Formel
55
(IV)
kondensiert,
b. das in Stufe a erhaltene Dien mit einer Peralkancarbon-säure mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 65 einer Peraroylsäure mit einem Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen selektiv epoxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel
(I)
620 454
herstellt, worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, diese mit einer Alkancarbonsäure mit einem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt, wobei das Reaktionsgemisch von Säurekatalysator im wesentlichen frei ist und R3 im Reaktionsprodukt den gleichen Alkylrest wie in der Alkancarbonsäure bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Persäure Essigsäure und als Edelmetall Platin verwendet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zut Herstellung von Verbindungen der Formel
(V)
und
15
(I)
c. das in Stufe b erhaltene Epoxid in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zur Verbindung der Formel r1
worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man a. eine Verbindung der Formel cho
(i)
30
or mit einem Ylen der Formel
(Aryl)3P
(II)
35
worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydriert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a,5a,Cyclo-6ß-methoxy-cholestan-25 ol herstellt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Säure Essigsäure verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man 25-Hydroxycholesterylacetat herstellt. i mit einem Ylen der Formel
(Aryl)3P
(III)
worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, unter Bildung einer Verbindung der Formel
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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