CH631449A5 - Forme cristalline nouvelle de l'agent antiinflammatoire : acide 2-(4-chlorophenyl-alpha-methyl-5-benzoxazolylacetique, procede pour sa preparation et application comme medicaments. - Google Patents
Forme cristalline nouvelle de l'agent antiinflammatoire : acide 2-(4-chlorophenyl-alpha-methyl-5-benzoxazolylacetique, procede pour sa preparation et application comme medicaments. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne une nouvelle forme polymorphe d'une substance à activité pharmacologique et des compositions pharmaceutiques contenant cette nouvelle forme polymorphe.
Le composé acide 2-(4-chlorophényl)-a-méthyl-5-benzoxazolylacétique auquel on se référera ci-après sous le nom générique de benoxaprofen est décrit, dans le brevet britannique N° 1435721 et dans un article du «Journal of médicinal Chemistry», 18,53 (1975), comme un agent anti-inflammatoire puissant et il subit actuellement des essais cliniques.
Aussi bien le mémoire descriptif du brevet que l'article n'indique rien en ce qui concerne les propriétés de polymorphisme du benoxaprofen. Cependant, les méthodes opératoires du laboratoire décrites dans ces publications résultent dans la formation d'une forme polymorphe cinétiquement préférée, à laquelle on se référera ci-après comme forme I du benoxaprofen. Cependant, cette forme polymorphe cinétiquement favorisée n'est pas la forme thermodynamique-ment stable à laquelle on se référera ci-après comme forme II, et par conséquent tend à subir une transformation polymorphe lors du stockage. Par exemple, des essais effectués à une température comprise entre 4 et 37° C avec des variations cycliques au hasard ont démontré une transformation de 20% de la forme I en la forme II après 2 ans. Lorsqu'on considère que les compositions pharmaceutiques contenant des substances actives de ce type sont supposées avoir une durée de conservation de l'ordre de 5 ans, on notera que la nature métastable de la forme I présente des problèmes sérieux en ce qui concerne des compositions commercialement utilisables telles que des comprimés, des crèmes et des suspensions. On se référera, pour ce qui concerne les difficultés associées à l'utilisation de formes métasta-bles de médicaments dans les compositions pharmaceutiques, à l'article publié dans le «Journal of Pharmaceutical Sciences», 58, 8, 911 (1969).
La présente invention vise par conséquent à fournir une forme polymorphe du benoxaprofen qui présente une stabilité suffisante pour être utile dans la production de compositions pharmaceutiques ayant une durée de stockage satisfaisante.
Selon la présente invention, on fournit une forme polymorphe du benoxaprofen, sous forme de cristaux présentant le schéma de diffraction de poudre lorsqu'on utilise une radiation filtrée cuivre-nickel à X = 1,5405.
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La forme II telle que caractérisée ci-dessus peut être également distinguée de la forme I par son spectre infrarouge. En utilisant un spectrophotomètre Perkin Elmer 297 avec du benoxaprofen dispersé de manière homogène dans un disque de bromure de potassium, on a observé les différences suivantes:
1. La forme I présente une bande étroite, d'intensité moyenne à 880 cm- tandis que la forme II présente une bande similaire à 885 cm-1.
2. Dans la région de 1200 à 1330 cm-1, les deux formes présentent un positionnement similaire des bandes, mais leur intensité diffère. Dans la forme I, les bandes à 1220 et 1250 cm-1 sont beaucoup plus intenses que les autres tandis que, dans la forme II, toutes les bandes sont d'intensité similaire.
3. Une bande forte proche de 1700 cm-1 est considérablement plus étroite pour la forme I que pour la forme II.
L'analyse infrarouge, qui constituera la méthode habituelle pour des essais de matière commerciale, est suffisamment sensible pour détecter une quantité aussi faible que 10% en poids de la forme I dans des échantillons de matière de la forme II. Des échantillons de la forme II étudiés par cette méthode spectrale d'analyse sont apparus tout à fait satisfaisants dans les compositions pharmaceutiques telles que les comprimés, les capsules ou les suspensions, ces compositions ne subissant pas de dommages au stockage.
Par conséquent, selon un autre aspect de l'invention, celle-ci porte sur des composés de la forme II contaminés par moins de 10% en poids de la forme I.
L'invention s'étend également à une composition pharmaceutique comportant, comme matière active, un composé de la forme II associé à des supports pharmaceutiquement acceptables.
La forme polymorphe II dans la composition ci-dessus devra être déclarée pure lors d'une détermination par une technique d'essai à l'infrarouge décrite ci-dessus, c'est-à-dire qu'elle contiendra moins de 10% en poids de la forme I.
La forme II peut être préparée au départ de la forme I en chauffant cette dernière à une température dans une plage de 90 à 170° C. Par exemple, la forme I peut être transformée en la forme II par chauffage dans un sécheur à lit fluidisé à une température
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d'approximativement 115° C, jusqu'à 3 h. Plus la température utilisée est élevée, plus la transformation polymorphe est rapide de la forme I vers la forme II. D'une autre manière, on peut préparer la forme II par une cristallisation lente et contrôlée de solutions de benoxaprofen dans l'acétate de n-butyle.
Des cristaux de la forme II du benoxaprofen peuvent être également obtenus par décomposition thermique à des températures dans une plage de 90 à 160°C du sel d'ammonium du benoxaprofen, selon le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4098437. Selon un aspect de ce mode opératoire, le sel d'ammonium du benoxaprofen est isolé directement lors de l'hydrolyse du 2-(p-chlorophényl)-2-méthyl-5-benzoxazolylacétonitrile sous la forme d'un précipité insoluble. Le précipité est recueilli et séché à une température dans la plage indiquée; au cours de la période de séchage, le sel d'ammonium se décompose pour produire des cristaux secs de benoxaprofen de forme II. On poursuit le séchage jusqu'à ce que la décomposition du sel d'ammonium soit pratiquement terminée. Le rendement de la matière sous la forme II est généralement de l'ordre de 95 à 98%.
D'une autre manière, il est possible de mettre le sel d'ammonium en suspension dans un solvant bouillant dans une plage de 90 à 160°C et la suspension résultante ou boue est chauffée de préférence par reflux, à savoir au point d'ébullition du solvant, jusqu'à ce que le sel d'ammonium soit essentiellement complètement décomposé en ammoniac et en acide alcanoïque libre purifié. Si l'acide purifié ainsi obtenu est pratiquement insoluble dans le solvant utilisé pour mettre en suspension le sel d'ammonium (par exemple dans le n-octane), on obtiendra le benzoxaprofen forme II comme si l'on chauffait le sel en l'absence de solvant. Si le benoxaprofen est soluble dans le solvant utilisé pour réaliser la boue du sel d'ammonium (par exemple dans l'acétate de n-butyle), un produit recristallisé sera obtenu. Avec les deux types de solvants, le benzoxaprofen peut être séparé du solvant par décantation ou filtration. Si le benzoxaprofen est soluble dans le solvant utilisé, la solution est habituellement concentrée et/ou refroidie pour accroître la cristallisation, et on obtient des cristaux supplémentaires au départ de la liqueur mère.
Les exemples non limitatifs qui suivent sont destinés à illustrer la nature de l'invention et les avantages qu'elle permet d'atteindre.
Exemple 1 :
Le procédé décrit dans «Method D», p. 55 de «Journal of Médicinal Chemistry», 18 (1975) est exactement répété. Le mode opératoire pour la recristallisation est classique, c'est-à-dire que la solution de benzoxaprofen dans l'éthanol est formée en chauffant sur un bain de vapeur et le refroidissement de la solution ainsi formée est effectué en utilisant un bain de glace.
L'analyse infrarouge et la diffraction d'une poudre aux rayons X indiquent toutes deux que l'on forme exclusivement le composé de forme I.
Exemple 2:
41 kg de 2-(4-chlorophényl)-a-méthyl-5-benzoxazolylacétonitrile sont hydrolysés dans de l'acide chlorhydrique aqueux 12N en agitant à 80° C pendant environ 2 h. Le mélange réactionnel est refroidi à environ 40° C et ensuite versé lentement sous forte agitation dans de l'eau froide. Le précipité solide d'acide 2-(4-chlorophényl)-a-benzoxazolylacétique ainsi préparé est recueilli par filtration et le gâteau de filtration est lavé par de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage ne présentent plus de réaction acide au tournesol. Le gâteau de filtration est séché à 70-80° C, rendement 40 kg (pureté 77%). Le gâteau de filtration est ensuite dissous dans 48,31 de diméthylforma-mide à 55° C et la solution résultante est diluée par environ 1801 d'acétone. La solution obtenue est filtrée, les filtrats sont recueillis et environ 111 d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 28% sont ajoutés lentement au filtrat tout en maintenant la température à environ 35° C pendant environ Vi h. Au cours de l'addition de la solution d'hydroxyde d'ammonium aqueuse, le sel d'ammonium de l'acide 2-(4-chlorophényl)-a-méthyl-5-
benzoxazolylacétique précipite lentement en formant une boue.
Après que l'addition de l'hydroxyde d'ammonium est terminée, le pH de la boue est contrôlé et est de l'ordre d'environ 9. La boue est ensuite refroidie dans un mélange eau-glace à environ 0°C et le sel d'ammonium qui précipite est séparé par filtration. Le gâteau de filtration est lavé par de l'acétone froide (0° C) et le gâteau de filtration est lavé et séché à 125°C pendant 3 h dans un sécheur à baquet. Au cours de cette période de séchage et de chauffage, le sel d'ammonium se décompose en produisant, initialement à l'acide libre, l'acide 2-(4-chIorophényl)-a-méthyl-5-benzoxazolylacétique sous forme I qui subit ensuite une conversion thermique en forme II. 29,65 kg de l'acide libre purifié sont obtenus et indiquent une pureté de l'ordre de 95%. La présence de la forme II a été démontrée en utilisant la diffraction de poudre aux rayons X et l'analyse infrarouge. En utilisant le même dispositif de séchage, les valeurs suivantes de temps et de température ont été trouvées pour produire la forme II (97% ou plus de pureté): 6hà95°C, 2,5 h à 125° C, 1,5 h à 140°C et 0,5 h à 155°C.
Exemple 3:
892 g de benoxaprofen sous forme I sont mis en suspension dans 9,8 1 d'acétate de n-butyle et la suspension agitée est chauffée à la température de reflux du solvant pour former une solution. La température de la solution est ensuite lentement réduite (10°C/h) jusqu'à atteindre la température ordinaire.
Les cristaux de benoxaprofen ainsi produits sont séparés par filtration, lavés par 892 ml d'éthanol et séchés sous vide à 80° C. Rendement 760 g.
Le spectre infrarouge et la diffraction de poudre aux rayons X des cristaux indiquent que la forme pure II a été obtenue.
Exemple 4:
Des comprimés contenant du benoxaprofen forme II ont été préparés en utilisant les constituants suivants:
Poids (mg)
Benoxaprofen forme II
100
Amidon
55,1
Polyvinylpyrrolidone
8,25
Stéarate de magnésium
1,65
La forme II et l'amidon sont mélangés et granulés avec la polyvinylpyrrolidone sous la forme d'une solution à 20% dans l'eau. De l'eau complémentaire est ensuite ajoutée ppur former un mélange de granulation convenable qui est passé dans un tamis à mailles d'acier inoxydable de 1 mm d'ouverture. Les granules obtenus sont séchés sur un plateau dans un four à vapeur à 50-60° C. Les granules séchés sont ensuite passés dans un tamis (ouverture 0,5 mm) en mélange avec du stéarate de magnésium et pastillés pour former des comprimés.
Les comprimés ainsi préparés sont stockés à 4,25 et 40° C pendant 2 ans. On n'observe pas de détérioration des caractéristiques physiques des comprimés ou de leur apparence pendant cette période.
Exemple 5:
Du benoxaprofen forme I est emballé dans des ampoules de verre (5 ml) et ensuite soumis à des variations de température cyclique pendant 2 ans. Le programme cyclique hebdomadaire utilisé est le suivant:
Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche 37° C 4°C 15° C 37° C 4°C 15°C 15°C
Ce test a été conçu pour copier des conditions de stockage réelles. Après 2 ans, le benoxaprofen a été utilisé et il est apparu (par analyse infrarouge) que pas moins de 20% en poids de la forme I avait subi une transformation polymorphique en forme II. Cet essai illustre clairement la nature métastable de la forme I.
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R
Claims (5)
1. Acide 2-(4-chlorophényI)-ix-méthyl-5-benzoxazolylacétique essentiellement sous la forme polymorphe II.
2. Acide 2-(4-chlorophényl)-«-méthyl-5-benzoxazolylacétique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient moins de 10% en poids de la forme polymorphe I.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé pour la fabrication de la forme polymorphe II de l'acide 2-(4-chlorophényl)-a-méthyl-5-benzoxazolylacétique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe la forme I de cet article à une température comprise entre 90 et 170° C.
4. Procédé pour la fabrication de la forme polymorphe II de l'acide 2-(4-chlorophényl)-a-méthyl-5-benzoxazolylacétique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on provoque une cristallisation lente et réglée de cet acide au départ d'une solution de la forme I de l'acide dans l'acétate de n-butyle.
5. Utilisation de l'acide 2-(4-chlorophényl)-a-méthyl-5-benzoxazolylacétique essentiellement sous la forme polymorphe II, selon la revendication 1, comme constituant actif dans une composition pharmaceutique contenant cet acide en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
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