CH631701A5 - Process for preparing N-substituted 2-amino-cyclopent-1-ene-1-dithiocarboxylic acids - Google Patents

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CH631701A5
CH631701A5 CH1582477A CH1582477A CH631701A5 CH 631701 A5 CH631701 A5 CH 631701A5 CH 1582477 A CH1582477 A CH 1582477A CH 1582477 A CH1582477 A CH 1582477A CH 631701 A5 CH631701 A5 CH 631701A5
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acid
cyclopent
amino
dopamine
dithiocarboxylic
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Gyoergy Dr Matolcsy
Piroska Bartok-Berencsy
Bela Kiss
Eva Dr Palosi
Egon Dr Karpati
Laszlo Dr Szporny
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

631701
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Ami-no-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren der allgemeinen Formel I
KH-R
worin
R eine unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Carb-oxyl-und/oder Aminogruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel II
NH2-R /II/
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, N-sub-stituierten 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren, die als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die neuen, N-substituierten 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren der allgemeinen Formel I
HH-R
C-SH /X/
worin
R eine unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Carb-oxyl- und/oder Aminogruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, eine vorteilhafte dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirkimg haben.
Nach den gegenwärtigen Kenntnissen üben die die Nervenfunktionen beeinflussenden Substanzen ihre Wirkung fast ausschliesslich durch die Beeinflussung der Reizübertragung aus. Diese Vorgänge sind ziemlich gut bekannt; auf Grund dieser Kenntnisse besteht die Möglichkeit zur Herstellung von solchen Verbindungen, mit welchen man diese Vorgänge mehr oder minder gesteuert beeinflussen kann. Durch das Eingreifen in die elementaren Nervenfunktionen wird aber nicht nur das Nervensystem, sondern auch die durch das Nervensystem gesteuerten Vorgänge bèéinflusst. Zu den diesbezüglichen Bestrebungen der letzten Jahre gehören die sich mit Dopamin-ß-hydroxylase und mit den dieses Enzym hemmenden Mitteln befassenden Forschungen.
Durch Dopamin-ß-hydroxylase wird der letzte enzymati-sche Schritt der Biosynthese von Noradrenalin, die Überführung von Dopamin in Noradrenalin katalysiert. Da Noradrenalin ein wichtiger Reizübertrager des sympathischen s Nervensystems ist, spielt seine Konzentration eine grundlegend wichtige Rolle in den normalen Nervenfunktionen und in den durch Nerven gesteuerten Vorgängen. Die das Dopamin-ß-hydroxylase hemmenden Substanzen bieten eine Möglichkeit zum Eingreifen in die noradrenergen Funk-lo tionen. Diese Möglichkeit ist sowohl aus dem Gesichtspunkt der Forschung, als auch für die Therapie von grosser Bedeutung; für die Forschung deshalb, weil die durch Dop-amin-ß-hydroxylasehemmung verursachte Herabsetzung des Noradrenalinspiegels das Untersuchen der Konsequenzen 15 der teilweisen oder völligen Ausschaltung der Noradrenalin-funktionen ermöglicht, während in der Therapie durch die Anwendung von solchen, die Funktion von Dopamin-ß-hydroxylase hemmenden Mitteln die Hyperfunktion des noradrenergen Systems kompensiert werden kann. Auf Grund 20 der gegenwärtigen Kenntnisse können die Dopamin-ß-hydroxylase-Inhibitoren zur Behandlung von hohem Blutdruck und in der Therapie der Parkinson-Krankheit verwendet werden.
Es ist bekannt, dass Benzyloxyamin und Benzylhydrazin 25 das Dopamin-ß-hydroxylase hemmen [vgl. van der Schoot usw.: Advances in Drug Research, Bd. 2. S. 47, Harper and Simmons; Nikodijevic, usw.: J. Pharm. Exp. Therap. 140, 224 (1963)], wegen ihrer Wirkungsdauer aber in der Therapie nicht verwendet werden. Auch das Disulfiram und sein 30 Reduktionsmetabolit, das Diäthyldithiocarbamat [Goldstein, usw.: Life Sei. 3, 763 (1964)], sowie zahlreiche N, N-di-substituierte Dithiocarbamate [Maj usw.: Eur. J. Phar-macol., 9,183 (1970); Lippmann usw.: Arch. Int. Pharmaco-dyn. Ther. 189,348 (1971)] zeigen starke dopamin-ß-35 hydroxylase-hemmende Wirkungen. In vitro zeigt auch 2,2-Dipyridyl gute Hemmwirkung [Green, Biochim. Biophys. Acta 81,394 (1964)]. Bis-/l-Methyl-4-homopiperazinyl-thio-carbonyl/-disulfid ist eines der in vivo wirksamsten dop-amin-ß-hydroxylase-hemmenden Mitteln [Florvall usw.: 40 Acta Pharmaceut. Sulcica, 7,7 (1970)]. Auch zahlreiche aromatische und aliphatische Thiocarbamidderivate haben lang dauernde dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirkungen [Johnson usw.: J. Pharm. Exptl. Ther. 171, 80 (1970)].
Unter den auf mikrobiologischem Weg herstellbaren 45 Stoffen zeigen besonders die Fusarsäure /5-Butyl-picolin-säure/ und deren Derivate [vgl. z.B. Hidaka usw.: Molec. Pharmacol. 9,172 (1973)] sowie das Oosponol [Umezawa usw.: J. Antibiotics, 25,239 (1972)] und das Dopastin [Iinu-ma usw.: J. Agr. Biol. Chem. 38,2107 (1974)] das Dopamin-50 ß-hydroxylasehemmende Wirkungen. .
Auch von einigen der bekannten und schon in Verkehr gebrachten Arzneimitteln, so z.B. von Hydralazin, Me-thimazol und Amphetamin wurde nachträglich festgestellt, dass sie das Dopamin-ß-hydroxylase hemmen. 55 Die meisten der oben erwähnten Verbindungen haben aber den gemeinsamen Nachteil, dass sie zwar das Dopamin-ß-hydroxylase wirksam hemmen, aber /besonders bei längerer Behandlungsdauer/ ziemlich toxisch wirken und deshalb in der Therapie nicht oder nur in sehr beschränktem Mass 60 verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen zeigen ebenfalls starke dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirkung, sind aber wesentlich weniger toxisch, als die be-^ kannten, ähnlich wirksamen Verbindungen.
Die dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde durch die folgenden Versuche nachgewiesen:
3
631 701
Es wurden männliche Wistar-Ratten mit 150 bis 200 g Körpergewicht verwendet. Die dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde auf Grund der Veränderungen der Noradrenalin-, Dopamin- und Adrenalinkonzentration im Gehirn, im Herz, in der Milz bzw. in der Nebenniere ermittelt. Es wurde auch die Konzentration von Serotonin und von 5-Hydroxy-indo-lylessigsäure im Gehirn gemessen. Die Bestimmungen wurden auf die folgende Weise durchgeführt:
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren intraperitoneal verabreicht, nach 4 Stunden wurden die Tiere decapitiert, Gehirn, Herz, Milz und Nebenniere wurden rasch entfernt, auf mit Trockeneis gekühlte Metallplatten gelegt und gefrieren gelassen. Die gefrorenen Organe wurden höchstens über Nacht gelagert, bei -20 °C.
Zur Bestimmung der Adrenalinkonzentration in der Nebenniere wurden die Nebennieren vom Fett gereinigt und in 3,0 ml 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisa-te wurden bei 0 °C mit 3200 U./min 10 Minuten lang zen-trifugiert. In der überstehenden Flüssigkeit wurde die Konzentration von Adrenalin unmittelbar, durch die Methode von Laverty u. Mitarb. [Anal. Biochem. 22,269 (1968)] bestimmt.
Zur Bestimmung des Noradrenalingehalts im Herz und in der Milz wurden beide Organe im gefrorenen Zustand abgewogen und dann in 0,05% Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz und 0,1 % Na2S205 enthaltender 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisate wurden in der oben beschriebenen Weise zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und mit 0,1 M Tris-puffer /2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol/, welcher mit 20 g/1 NaOH und 25 g Äthylendiamintetraessig-säure-dinatriumsalz versetzt wurde, auf 8,0 + 0,1 pH eingestellt. Die Muster wurden dann mit je 100 mg vorpräpariertem Aluminiumoxyd [vgl. Anton usw.: J. Pharm. The-rap. 138, 360 (1962)] versetzt und 20 Minuten lang mechanisch geschüttelt. Das Aluminiumoxyd wurde mit je 10 ml destilliertem Wasser zweimal gewaschen und dann wurde das Noradrenalin mit 1,0 ml 0,05 N Perchlorsäure eluiert. Das Noradrenalin wurde in 0,5 ml Eluat bestimmt. Die Bestimmung wurde nach der Methode von Shellenberger u. Mitarb. [Anal. Biochem. 39,356 (1971)] durchgeführt, mit den folgenden Abänderungen: 0,5 ml Eluat wurde mit 0,5 ml 0,1 M Na-K-phosphat-Puffer (enthaltend 9 g/1 Äthylen-diamintetraessigsäure-dinatriumsalz) versetzt. Die anwesenden Catecholamine (im Herz und in der Milz ist nur Noradrenalin anwesend; im Gehirn wird bei der später unten beschriebenen ähnlichen Bestimmung auch das Dopamin mit erfasst) wurden mit 0,1 ml einer 0,1 N Jodlösung (in 5% KJ) oxydiert. Nach genau 2 Minuten wurde die Oxydation durch die Zugabe von 0,25 ml 2,5%iger Natriumsulfitlösung (in 4,4 N Natronlauge) unterbrochen. 2 Minuten nach der Zugabe der alkalischen Natriumsulfitlösung wurden die Muster mit 0,2 ml konz. Essigsäure versetzt, wodurch der pH-Wert auf 4,4-4,5 herabgesetzt wurde. Die Muster wurden dann 5 Minuten lang in einem auf 100 °C aufgeheizten Ofen gehalten und anschliessend im Eiswasser abgekühlt. Die Fluoressenz von Noradrenalin wurde mit einem OPTON Spektrophoto-fluorometer bei 390 nm Anregungs- und 490 nm Emissionswellenlänge gemessen.
Zur Bestimmung von Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und 5-Hydroxy-indolylessigsäure im Gehirn wurden die Gehirne in 10 Vol.-Teilen 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisate wurden über Nacht bei — 20 °C gelagert, dann aufgetaut und in der oben beschriebenen Weise zentrifugiert. 0,5 g Gehirn enthaltende Homogenisatmengen wurden entnommen und mit dem oben beschriebenen 0,1 M Tris-Pufferlösung auf 8,0 + 0,1 pH eingestellt. Die
Muster wurden dann in ähnlicher Weise weiter behandelt, wie es oben bei der Bestimmung von Noradrenalin im Herz und in der Milz beschrieben wurde, nur mit dem Unterschied, dass das Eluieren mit 1,5 ml 0,05 N Perchlorsäure durchgeführt wurde. Der Noradrenalin- und Dopamingehalt wurde ebenfalls in 0,5 ml des Eluats, nach der oben beschriebenen fluorometrischen Methode bestimmt, nur wurden zum Ablesen der Fluoressenz von Noradrenalin Muster von 0,5 ml Volumen verwendet. Der Rückstand wurde 50 Minuten bei 100 °C gehalten, dann im Eiswasser abgekühlt; die Fluoressenz von Dopamin wurde bei 325 nm Anregungsund 380 nm Emissionswellenlänge abgelesen.
In weiteren Versuchen wurden ausser dem Noradrenalin und Dopamin aus den selben Mustern auch die anwesenden Mengen von Serotonin und 5-Hydroxy-indolylessigsäure bestimmt. Dabei wurden die Gehirne in 10 ml 75%igem Äthanol homogenisiert und die Homogenisate mit 0,2 ml einer 10% Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz und 5% Ascorbinsäure enthaltenden wässrigen Lösung versetzt.
Dann wurden die Homogenisate über Nacht bei — 20 °C gehalten und auf die oben beschriebene Weise zentrifugiert. 0,5 ml der überstehenden Flüssigkeit wurde mit dem gleichen Volumen destillierten Wasser verdünnt und auf gepufferte, Amberlite CG-30 Ionenaustauscherharz (200-400 mesh) enthaltende Säulen (0,5 x 1,5 cm) gegossen. Nach dem Durchmessen dieser Lösung wurden die Säulen mit 5 ml destilliertem Wasser und dann mit 1,0 ml 0,2 N Salzsäure gewaschen. /Die durchfliessende Flüssigkeit und das zum Waschen verwendete destillierte Wasser wurden gesammelt und zum Beistimmen der 5-Hydroxy-indolylessigsäure verwendet/. Das Noradrenalin, Dopamin und Serotonin wurden dann mit weiterer 1,2 ml 0,2 N Salzsäure eluiert. Die Bestimmungen wurden mit je 0,3 ml Eluat durchgeführt.
Noradrenalin und Dopamin wurden nach der Methode von Shellenberger u. Mitarb. (s. oben) bestimmt; die Bestimmung von Serototonin wurde nach der Methode von Curzon u. Mitarb. [vgl. Brit. J. Pharmacol. 39, 653 (1970)] mit den folgenden Abänderungen durchgeführt: 0,5 ml der Serotonin enthaltenden Muster wurden mit 0,6 ml einer frisch bereiteten 0,01%igen o-Phthal-/di/aldehydlösung (eine 0,5%ige Lösung von o-Phthal-/di/aldehyd in abs. Äthanol wurde mit 10 N Salzsäure 50fach verdünnt) versetzt, dann wurden die Muster 10 Minuten in siedendem Wasserbad gehalten und dann sofort in Leitungswasser abgekühlt. Die Fluoressenzwerte wurden bei 360 nm Anregungs- und 490 nm Emissionswellenlänge abgelesen.
Zu der Bestimmung von 5-Hydroxy-indolylessigsäure wurden die in der oben beschriebenen Weise gesammelten und mit dem Waschwasser vereinigten durchmessenden Flüssigkeiten mit 10 ml destilliertem Wasser und 0,2 ml konz. Salzsäure versetzt und die so erhaltenen Muster wurden auf mit Sephadex G-10 Herz gefüllte Säulen von 0,8 x 4,0 cm gegossen. Nach dem Durchmessen wurden die Säulen mit je 15 ml 0,1 N Salzsäure, dann mit 1,8-2,0 ml 0,02 N wässriger Ammoniumhydroxydlösung gewaschen, dann wurde die 5-Hydroxy-indolylessigsäure mit weiterer 2,0 ml Ammoniumhydroxydlösung eluiert. Die Bestimmung von 5-Hydroxy-indolylessigsäure wurde von je 0,5 ml der Eluate nach der Methode von Korf u. Mitarb. [Biochem. Pharmacol. 20, 659 (1971)] durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Als Vergleichssubstanzen wurden Disulfiram, 2,2-Dipyridyl, bis (l-Methyl-4-homopiperazinyl-thiocarbonyl)-disulfid, Natrium-diäthyldi-thiocarbamat und N-Phenyl-N'-(2-thiazolyl)-thioharnstoff eingesetzt. Die in der Tabelle angegebenen Werte sind auf die in den paralellen Kontroll-Versuchen gefundenen Amin-werte bezogene Prozentwerte.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631 701
4
Verbindung
Verab
Dosis
Zahl der
Gehirn
Herz
Milz
Nebenniere
reichung mg/kg
Tiere
NA
DA
SE
5-HIAA
NA
NA
AD
M-l i.p.
100
6
63,4
106,8
116,0
—
106,1
77,1
105,6
i.p.
200
12
64,2
122,0
106,8
140,6
110,0
109,5
91,5
M-2
i.p.
100
6
78,6
107,6
118,3
-
81,3
74,5
103,4
i.p.
200
6
71,1
119,3
109,4
-
122,8
89,9
71,9
M-3
i.p.
100
6
75,2
103,3
108,4
—
86,9
48,2
86,2
i.p.
200
6
68,8
113,6
98,2
—
131,3
135,1
73,5
M-4
i.p.
100
6
65,4
109,5
110,0
85,0
81,4
82,7
i.p.
200
5
41,6
126,5
122,4
131,8
75,4
98,4
93,4
M-5
i.p.
100
6
81,7
100,2
110,0
-
98,4
76,4
69,4
i.p.
200
5
69,3
101,6
113,7
141,4
75,0
67,1
70,7
M-6
i.p.
200
6
40,7
107,4
101,2
149,9
92,7
98,1
94,9
M-7
i.p.
200
6
65,8
105,9
99,7
153,4
95,6
85,3
79,5
M-8
i.p.
200
6
75,6
97,3
102,0
134,8
99,9
71,3
88,4
DS
i.p.
200
22,5
111
122
—
98
—
52
400
24,1
112
117
—
102
—
66
DDC-Na i.p.
400
64,1
120
—
—
2,2-D
i.p.
37,5
79,5
116
—
—
104
100
80
75
41,2
95
100
—
58
—
63
FLA-63
i.p.
50
24,6
118
124
134
96
58
43
U-14624
Lp.
200
31,6
121
137
175
106
111
72
Die in der Tabelle angegebenen Abkürzungen vertreten die folgenden Verbindungen: M-1:2-(2-Methoxy-äthyl)-amino-cyclopent-1 -en-1 -di-
thiocarbonsäure, M-2:2-Allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure, M-3:2-Isoamylamino-cyclopent-l -en-1 -dithiocarbonsäure, M-4:2-Hydroxyäthylamino-cyclopent-l-en-l -dithiocarbonsäure,
M-5:2-[N-(4-Carboxy-4-amino-butyl)-amino]-cyclopent-l-
en-1 -dithiocarbonsäure, M-6:2-Cyclohexylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbon-säure,
M-7:2-[N-(5Carboxy-5-amino)-pentyl]-cyclopent-1 -en-1 -
dithiocarbonsäure,
M-8:2-Phenylamino-cyclopent-l -en-1 -dithiocarbonsäure, DS: Disulfiram,
DDC-Na: Natrium-diäthyldithiocarbamat, 2,2-D: 2,2-Dipyridyl,
FLA-63: bis(l-Mehtyl-4-homopiperazinyl)-thiocarbonyl-di-sulfid,
U-14624: N-Phenyl-N'-(2-thiazolyl)-thioharnstoff. NA: Noradrenalin DA: Dopamin SE: Serotonin
5-HIAA: 5-Hydroxy-indolylessigsäure
Wie es aus den Daten der obigen Tabelle ersichtlich ist, verursachen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen im Gehirn eine starke 50 bis 70%ige Senkung des Noradrenalingehaltes, wobei gleichzeitig eine erhebliche, 20 bis 30%ige Erhöhung des Dopamingehaltes beobachtet werden konnte. Die Erhöhung des Serotoningehalts ist weniger bedeutsam; die Erhöhung der Menge der 5-Hydroxy-indolylessigsäure hat dagegen in einigen Fällen sogar 50 bis 90% erreicht.
Der Noradrenalingehalt im Herzen und in der Milz, sowie der Adrenalingehalt in der Nebenniere wurden durch die neuen Verbindungen ebenfalls herabgesetzt, die Senkung war aber in den meisten Fällen, und zwar auch bei den im Gehirn eine starke Senkung des Noradrenalingehalts verursachenden Verbindungen viel weniger signifikant. Dieser Umstand kann wahrscheinlich dadurch erklärt werden, dass in diesen Organen der Catecholaminumsatz langsam ist, wobei in der Nebenniere verhältnismässig grosse Vorräte von 30 Catecholaminen (Noradrenalin, Adrenalin) vorhanden sind, und der fehlende Noradrenalingehalt der Milz und des Herzens durch den Kreislauf rasch ersetzt wird. Auch bei der Untersuchung der Wirkungen von bekannten dopamin-ß-hydroxylase-hemmenden Verbindungen kann keine ein-35 deutige Senkung des Catecholamingehalts in diesen Organen festgestellt werden.
Die Toxizitäten der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben:
Tabelle 2
Verbindung
Tierart
Verab
LDS0 mg/kg
45
reichung
M-l
Maus i.p.
~ 400
M-2
Maus i.p.
~ 500
M-4
Maus i.p.
~ 800
so M-5
Maus i.p.
~ 700
M-6
Maus i.p.
>1000
M-7
Maus i.p.
~ 900
M-8
Maus i.p.
>1000
FLA-63
Maus i.p.
~ 150
55 2,2-D
Maus i.p.
280
Ratte i.p.
150
Hydrazalin
Maus i.p.
83
DS
Ratte p.o.
8600 + 370
Hase p.o.
1800 + 130
60 Dopastin
Maus i.p.
250-500
i.p.
460
p.o.
750
Fusarsäure
Maus p.o.
230 + 25
Chlor-fusarsäure
Maus p.o.
470 + 85
65 Oosponol
Maus i.p.
40
p.o.
280
U-14624
Maus i.p.
~ 680
p.o.
>1000
Aus diesen Daten ist es ersichtlich, dass die Toxizitäts-werte der neuen Verbindungen äusserst günstig sind, so dass diese Verbindungen auch durch längere Zeit ohne schädliche Nebenwirkungen verabreicht werden können.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure oder ein Salz desselben mit einem Amin der allgemeinen Formel II
NH2-R (II)
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Diese Reaktion kann auf die in der Literatur [vgl. B. Bor-däs u. Mitarb., J. Org. Chem. 37,1727 (1972)] für ähnliche Verbindungen beschriebene Weise durchgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem gegebenenfalls wässrigen Alkohol, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Sowohl die als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure, als auch die Amine der allgemeinen Formel II sind schon bekannte Produkte.
Die näheren Einzelheiten des Verfahrens werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
2-Allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure
7,1 g (0,04 Mol) 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocar-bonsäure-ammoniumsalz werden in 60 ml Methanol suspendiert und mit 6,0 g (0,2 Mol) Allylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 180 ml Wasser verdünnt, mit Aktivkohle geklärt, filtriert, mit 12 ml Essigsäure angesäuert, das gefällte 2-Allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure durch Filtrieren getrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Exsiccator getrocknet. Das in 48%iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 100-104 °C.
Analyse:
berechnet: S 32,2 N 7,03%;
gefunden: S 31,5 N 6,7%.
Beispiel 2
2-[N-(4-Carboxy-4-amino-butyl)-amino]-cyclopent-l-en-1-dithiocarbonsäure
3,36 g(0,02 Mol) L-Ornithin-hydrochlorid und 5,0 g (0,06 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden im Gemisch von 50 ml Methanol und 15 ml Wasser suspendiert und 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann werden 20 ml Methanol und anschliessend 3,52 g (0,02 Mol) 2-Amino-cy-clopent-l-en-l-dithiocarbonsäure-ammoniumsalz zugegeben und das Gemisch weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit 25 ml Essigsäure angesäuert. Das gefällte 2-[N-(4-Carboxy-
631701
4-amino-butyl)-amino]-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das in 15%iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 155 °C.
Analyse:
berechnet: S 23,40 N 10,20%;
gefunden: S 26,04 N 7,86%.
Beispiel 3
2-Isoamylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure
Die Lösung von 12,6 g (0,08 Mol) 2-Amino-cyclopent-l-en-1-dithiocarbonsäure in 120 ml Methanol wird mit 17,0 g (0,2 Mol) Isoamylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 360 ml Wasser versetzt, abfiltriert und dann mit 12 ml Essigsäure angesäuert. Das gefällte Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Dann wird das noch feuchte Produkt im Gemisch von 30 ml Wasser und 20 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonat-lösung aufgenommen. Die unlösliche Substanz wird abfiltriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert, das gefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das in 3,62% Ausbeute erhaltene 2-Isoamyl-amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure schmilzt bei 65-79°C.
Analyse:
berechnet: S 27,9 N 6,1%;
gefunden: S 27,5 N 6,17%.
Beispiel 4
2-(2-Methoxy-äthyl)-amino-cyclopent-l-en-l-dithiocar-bonsäure
12,6 g (0,08 Mol) 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocar-bonsäure-ammoniumsalz werden in 120 ml Methanol suspendiert und mit 15,0 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-äthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 360 ml Wasser verdünnt, die opalisierende Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und die erhaltene hellrote Lösung mit 12 ml (0,2 Mol) Essigsäure angesäuert. Die gefällte gelbliche, amorphe Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Exsiccator getrocknet. Um das Produkt zu reinigen werden 6,1 g rohes Produkt in 50 ml Wasser aufgenommen, mit 20 ml 10%iger Natronlauge versetzt, einige Minuten gerührt, dann wird der unlösliche Teil durch Filtrieren entfernt, mit wenig Wasser nachgewaschen und das erhaltene klare Filtrat mit Essigsäure bis zum völligen Ausscheiden des Produkts angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das in 35,7%iger Ausbeute erhaltene 2-(2-Methoxy-äthyl)-amino-cyclopent-l-en-1-dithiocarbonsäure schmilzt bei 64-70 °C.
Analyse:
berechnet: S 29,4 N 6,45%;
gefunden: S 29,4 N 5,81%.
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CH1582477A 1976-12-30 1977-12-21 Process for preparing N-substituted 2-amino-cyclopent-1-ene-1-dithiocarboxylic acids CH631701A5 (en)

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