CH631966A5 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-cyclopent-1-en-1-thiocarbonyl-disulfiden. - Google Patents

Description

631966

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PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminocyclopent-l-en-l-thiocarbonyldisulfiden der allgemeinen Formel I:

NH-R

(I)

R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder durch 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen, Hydroxyl-, Carbonyl- und/ oder Aminogruppen substituierte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe, eine 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Cycloal-kylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,

sowie von physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminocyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren der allgemeinen Formel II :

NH-R

(II)

worin R die obige Bedeutung hat, oxydiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Salz überführt.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 2-Amino-cyclopent-l-en-l-thiocarbonyldisulfiden und von deren physiologisch unbedenklichen Salzen. Die erhaltenen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten verwendet werden.

Es wurde gefunden, dass die neuen erfindungsgemäss herstellbaren 2-Aminocyclopent-l-en-l-thiocarbonyldisulfiden der Formel I:

NH-R

(I)

R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder durch 1 bis 4 Kohlen-stoffatome enthaltende Alkoxygruppen, Hydroxyl-, Carbonyl- und/ oder Aminogruppen substituierte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe, eine 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Cycloal-kylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,

sowie die Salze der Verbindungen eine vorteilhafte dopamin-ß-hydroxylasehemmende Wirkung haben.

Neben den gegenwärtigen Kenntnissen über die Nervenfunktionen beeinflussenden Substanzen ihre Wirkung fast ausschliesslich durch die Beeinflussung der Reizübertragung aus. Diese Vorgänge sind ziemlich gut bekannt; aufgrund dieser Kenntnisse besteht die Möglichkeit solche Verbindungen, mit welchen man diese Vorgänge mehr oder minder gesteuert beeinflussen kann, herzustellen. Durch das Eingreifen in die elementaren Nervernfunktionen wird aber nicht nur das Nervensystem, sondern es werden auch die durch das Nervensystem gesteuerten Vorgänge beeinflusst. Zu den diesbezüglichen Bestrebungen der letzten Jahre gehören die sich mit Dopamin-ß-hydroxylase und mit den diesen Enzymhemmenden Mitteln befassenden Forschungen.

Durch Dopamin-ß-hydroxylase wird der letzte enzymatische Schritt der Biosynthese von Noradrenalin, die Überführung von Dopamin in Noradrenalin katalysiert. Da Noradrenalin ein wichtiger Reizübertrager des sympatischen Nervensystems ist, spielt seine s Konzentration eine grundlegend wichtige Rolle in den normalen Nervenfunktionen und in den durch Nerven gesteuerten Vorgängen. Die das Dopamin-ß-hydroxylase hemmenden Substanzen bieten eine Möglichkeit zum Eingreifen in die noradrenergenen Funktionen. Diese Möglichkeit ist sowohl für die Forschung, als auch für die io Therapie von grosser Bedeutung; für die Forschung deshalb, weil die durch Dopamin-ß-hydroxylasehemmung verursachte Herabsetzung des Noradrenalinspiegels das Untersuchen der Konsequenzen der teilweisen oder völligen Ausschaltung der Noradrenalinfunktionen ermöglicht, während in der Therapie durch die Anwendung von 15 solchen, die Funktion von Dopamin-ß-hydroxylasehemmenden Mitteln die Hyperfunktion des noradrenergenen Systems kompensiert werden kann. Auf Grund der gegenwärtigen Kenntnisse können die Dopamin-ß-hydroxylaseinhibitoren zur Behandlung von hohem Blutdruck und in der Therapie der Parkinson-Krankheit verwendet 20 werden.

Es ist bekannt, dass Benzyloxyamin und Benzylhydrazin Dopamin-ß-hydroxylase hemmen [vgl. van der Schoot etc.: «Advan-ces in Drug Research», Bd. 2. S. 47, Harper and Sijmons; Nikodijevic, etc.: «J. Pharm. Exp. Therap.» 140,224 (1963)], wegen 25 ihrer Wirkungsdauer aber in der Therapie nicht verwendet werden können. Auch das Disulfiram und sein Reduktionsmetabolit, das Diäthyldithiocarbamat [Goldstein, etc.: «Life Sei.» 3,763 (1964)] sowie zahlreiche N,N-disubstituierte Dithiocarbamate [Maj etc.: «Eur. J. Pharmacol.» 9,183 (1970)]; Lippmann etc.: «Arch. Int. 30 Pharmacodyn. Ther.» 189,348 (1971)] zeigen starke dopamin-ß-hydroxylasehemmende Wirkungen. In vitro zeigt auch 2,2-Dipyridyl eine gute Hemmwirkung [Green, «Biochim. Biophys. Acta» 81,394 (1964)]. Bis-(l-Methyl-4-homopipedrazinylthiocarbonyl)disulfid ist eines der in vivo wirksamsten dopamin-ß-hydroxylasehemmenden 35 Mittel [Florvall etc.: «Acta Pharmaceut. Sulcica» 7,7 (1970)]. Auch zahlreiche aromatische und aliphatische Thiocarbamidderivate haben lang dauernde dopamin-ß-hydroxylasehemmende Wirkungen [Johnson etc.: «J. Pharm. Exptl. Ther.» 171, 80 (1970)].

Unter den auf mikrobiologischem Weg herstellbaren Stoffen 40 zeigen besonders die Fusarsäure (5-Butylpicolinsäure) und deren Derivate [vgl. z.B. Hidaka etc.: «Molec. Pharmacol.» 9,172 (1973)] sowie das Oosponol [Umezawa etc. : «J. Antibiotics» 25,239 (1972)] und das Dopastin [Iinuma etc. : «J. Agr. Biol. Chem.» 38,2107 (1974)] eine Dopamin-ß-hydroxylasehemmende Wirkung.

45

Auch von einigen der bekannten und schon in Verkehr gebrachten Arzneimitteln, so z.B. von Hydralazin, Methimazol und Amphetamin, wurde nachträglich festgestellt, dass sie Dopamin-ß-hydroxylase hemmen.

50 Die meisten der oben erwähnten Verbindungen haben aber den gemeinsamen Nachteil, dass sie zwar Dopamin-ß-hydroxylase wirksam hemmen, aber, besonders bei längerer Behandlungsdauer, ziemlich toxisch wirken und deshalb in der Therapie nicht oder nur in sehr beschränktem Mass verwendet werden können. 55 Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen zeigen ebenfalls eine starke dopamin-ß-hydroxylasehemmende Wirkung, sie sind aber wesentlich weniger toxisch als die bekannten, ähnlich wirksamen Verbindungen.

Die dopamin-ß-hydroxylasehemmende Wirksamkeit der neuen 60 Verbindungen wurde durch die folgenden Versuche nachgewiesen:

Es wurden männliche Wistar-Ratten mit 150 bis 200 g Körpergewicht verwendet. Die dopamin-ß-hydroxylasehemmende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde auf Grund der Veränderungen der Noradrenalin-, Dopamin- und Adrenalin-«5 konzentration im Gehirn, im Herz, in der Milz bzw. in der Nebenniere ermittelt. Es wurde auch die Konzentration von Serotonin und von 5-Hydroxyindolylessigsäure im Gehirn gemessen. Die Bestimmungen wurden auf die folgende Weise durchgeführt:

3

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Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren intraperitoneal verabreicht; nach 4. bzw. 8 h wurden die Tiere decapitiert, Gehirn, Herz, Milz und Nebenniere wurden rasch entfernt, auf mit Trockeneis gekühlte Metallplatten gelegt und eingefroren. Die gefrorenen Organe wurden höchstens über Nacht bei — 20° C gelagert.

Zur Bestimmung der Adrenalinkonzentration in der Nebenniere wurden die Nebennieren vom Fett gereinigt und in 3,0 ml 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisate wurden bei 0°C mit 3200 U/min 10 min lang zentrifugiert. In der überstehenden Flüssigkeit wurde die Konzentration von Adrenalin unmittelbar, durch die Methode von Laverty u. Mitarb. [«Anal. Biochem.» 22,269 (1968)] bestimmt.

Zur Bestimmung des Noradrenalingehalts im Herz und in der Milz wurden beide Organe im gefrorenen Zustand abgewogen und dann in 0,05% Äthylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz und 0,1 % Na2S205 enthaltender 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisate wurden in der oben beschriebenen Weise zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und mit 0,1 M Tris-pufTer (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), welcher mit 20 g/1 NaOH und 25 g Äthylendiamintetra-essigsäuredinatriumsalz versetzt wurde, auf 8,0+0,1 pH eingestellt. Die Muster wurden dann mit je 100 mg vorpräpariertem Aluminiumoxyd [vgl. Anton etc.: «J. Pharm. Therap.» 138,360 (1962)] versetzt und 20 min lang mechanisch geschüttelt. Das Aluminiumoxyd wurde mit je 10 ml destilliertem Wasser zweimal gewaschen und dann wurde das Noradrenalin mit 1,0 ml 0,05 N Perchlorsäure eluiert. Das Noradrenalin wurde in 0,5 ml Eluat bestimmt. Die Bestimmung wurde nach der Methode von Shellenberger u. Mitarb. [«Anal. Biochem.» 39, 356 (1971)] durchgeführt, mit den folgenden Abänderungen: 0,5 ml Eluat wurde mit 0,5 ml 0,1 M Na-Phosphatpuffer (enthaltend 9 g/1 Äthylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz) versetzt. Die anwesenden Catecholamine (im Herz und in der Milz ist nur Noradrenalin anwesend; im Gehirn wird bei der später unten beschriebenen ähnlichen Bestimmung auch das Dopamin mit erfasst) wurden mit 0,1 ml einer 0,1 N Jodlösung (in 5% KJ) oxydiert. Nach genau 2 min wurde die Oxydation durch die Zugabe von 0,25 ml 2,5%iger Natriumsulfitlösung (in 4,4 N Natronlauge) unterbrochen. 2 min nach der Zugabe der alkalischen Natriumsulfitlösung wurden die Muster mit 0,2 ml konz. Essigsäure versetzt, wodurch der pH-Wert auf 4,4-4,5 herabgesetzt wurde. Die Muster wurden dann 5 min lang in einem auf 100°C aufgeheizten Ofen gehalten und anschliessend im Eiswasser abgekühlt. Die Fluoressenz von Noradrenalin wurde mit einem OPTON Spektrophotofluorometer bei 390 nm Anregungs- und 490 nm Emissionswellenlänge gemessen.

Zur Bestimmung von Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und 5-Hydroxyindolylessigsäure im Gehirn wurden die Gehirne in 10 Vol.-Teilen 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisate wurden über Nacht bei — 20° C gelagert, dann aufgetaut und in der oben beschriebenen Weise zentrifugiert. 0,5 g Gehirn enthaltende Homogenisatmengen wurden entnommen und mit dem oben beschriebenen 0,1 M Tris-Pufferlösung auf 8,0+0,1 pH eingestellt. Die Muster wurden dann in ähnlicher Weise weiter behandelt, wie es oben bei der Bestimmung von Noradrenalin im Herz und in der Milz beschrieben wurde, nur mit dem Unterschied, dass das Eluieren mit 1,5 ml 0,05 N Perchlorsäure durchgeführt wurde. Der Noradrenalin-und Dopamingehalt wurde ebenfalls in 0,5 ml des Eluats, nach der oben beschriebenen fluorometrischen Methode bestimmt, nur wurden zum Ablesen der Fluoressenz von Noradrenalin Muster von 0,5 ml verwendet. Der Rückstand wurde 50 min bei 100° C gehalten, dann im Eiswasser abgekühlt; die Fluoressenz von Dopamin wurde bei 325 nm Anregungs- und 380 nm Emissionswellenlänge abgelesen.

In weiteren Versuchen wurden ausser dem Noradrenalin und Dopamin aus den selben Mustern auch die anwesenden Mengen von Serotonin und 5-Hydroxyindolylessigsäure bestimmt. Dabei wurden die Gehirne in 10 ml 75%igem Äthanol homogenisiert und die Homogenisate mit 0,2 ml einer 10% Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz und 5% Ascorbinsäure enthaltenden wässrigen Lösung versetzt. Dann wurden die Homogenisate über Nacht bei

—20° C gehalten und auf die oben beschriebene Weise zentrifugiert. 0,5 ml der überstehenden Flüssigkeit wurde mit dem gleichen Volumen destillierten Wasser verdünnt und auf gepufferte, Amberlite CG-30 Ionenaustauscherharz (200-400 mesh) enthaltende Säulen (0,5 x 1,5 cm) gegossen. (Die durchfliessende Flüssigkeit und das zum Waschen verwendete destillierte Wasser wurden gesammelt und zum Bestimmen der 5-Hydroxyindolylessigsäure verwendet.) Das Noradrenalin, Dopamin und Serotonin wurden dann mit weiterer 1,2 ml 0,2 N Salzsäure eluiert. Die Bestimmungen wurden mit je 0,3 ml Eluat durchgeführt.

Noradrenalin und Dopamin wurden nach der Methode von Shellenberger u. Mitarb. (s. oben) bestimmt; die Bestimmung von Serotonin wurde nach der Methode von Curzon u. Mitarb. [vgl.

«Brit. J. Pharmacol.» 39, 653 (1970)] mit den folgenden Abänderungen durchgeführt: 0,5 ml der Serotonin enthaltenden Muster wurden mit 0,6 ml einer frisch bereiteten 0,01 %igen o-Phthal-(di)aldehyd-lösung [eine 0,5%ige Lösung von o-Phthal-(di)aldehyd in abs. Äthanol wurde mit 10 N Salzsäure 50fach verdünnt] versetzt, dann wurden die Muster 10 min in einem siedenden Wasserbad gehalten und dann sofort in Leitungswasser abgekühlt. Die Fluoressenzwerte wurden bei 360 nm Anregungs- und 490 nm Emissionswellenlänge abgelesen.

Zu der Bestimmung von 5-Hydroxyindolessigsäure wurden die in der oben beschriebenen Weise gesammelten und mit dem Waschwasser vereinigten durchfliessenden Flüssigkeiten mit 10 ml destilliertem Wasser und 0,2 ml konz. Salzsäure versetzt und die so erhaltenen Muster wurden auf mit Sephadex G-10 Herz gefüllte Säulen von 0,8 x 4,0 cm gegossen. Nach dem Durchfliessen wurden die Säulen mit je 15 ml 0,1 N Salzsäure, dann mit 1,8-2,0 ml 0,02 N wässriger Ammoniumhydroxydlösung gewaschen, dann wurde die 5-Hydroxy-indolylessigsäure mit weiterer 2,0 ml Ammoniumhydroxydlösung eluiert. Die Bestimmung von 5-Hydroxyindolylessigsäure wurde von je 0,5 ml der Eluate nach der Methode von Korf u. Mitarb. [«Biochem. Pharmacol.» 20,659 (1971)] durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Als Vergleichsubstanzen wurden Disulfi-ram, 2,2-Dipyridyl, bis(l-Methyl-4-homopiperazinylthio-carbonyl)disulfid, Natriumdiäthyldithiocarbamat und N-Phenyl-N'-(2-thiazolyl)thioharnstoff eingesetzt. Die in der Tabelle angegebenen Werte sind auf die in den paralellen Kontroll versuchen gefundenen

Aminwerte bezogene Prozentwerte. , „ ,

(Tabelle nächste Seite oben.)

Die in der Tabelle angegebenen Abkürzungen vertreten die folgenden Verbindungen:

M-l : 2-Aminocyclopent-l-en-l-thiocarbonyldisulfid, M-2:2-Butylaminocyclopent-l -en-1 -thiocarbonyldisulfid, M-3:2-Butylaminocyclopent-l-en-l-thiocarbonyldisulfid-zinksalz,

M-4: 2-(2-Methoxyäthyl)aminocyclopent-1 -en-1 -thiocarbonyl-disulfid,

M-5:2-Cyclohexylaminocyclopent-1 -en-1 -thiocarbonyldisulfid, M-6:2-Äthylaminocyclopent-1 -en-1 -thiocarbonyldisulfid, M-7:2-Allylaminocyclopent-l-en-1-thiocarbonyldisulfid, DS: Disulfiram,

DDC-Na : Natriumdiäthyldithiocarbamat,

2,2-D: 2,2-Dipyridyl,

FLA-63 : bis(l-Methyl-4-homopiperazinyl)thiocarbonyldisulfid,

U-14624: N-Phenyl-N'-(2-thiazolyl)thioharnstoff.

NA: Noradrenalin

DA: Dopamin

SE: Serotonin

5-HIA A : 5-Hydroxyindolylessigsäure.

Wie es aus den Daten der obigen Tabelle ersichtlich ist, verursachen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen im Gehirn eine starke, 50 bis 70%ige Senkung des Noradrenalingehalts, wobei gleichzeitig eine erhebliche, 20 bis 30%ige Erhöhung des Dopamingehalts beobachtet werden konnte. Die Erhöhung des Serotoningehalts ist weniger bedeutsam; die Erhöhung der Menge

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631 966

4

fi

Nebenniere

AD

87,2 70,9

60.2

81,0 91,7

87.7

66.3 60,5

100.3

77,5 96,3

97.0 96,3

88.1

109,0 105,6

123.4 97,3 79,0

121.4

107.5

93,3

69.8

52 66

80 63

43

72

Milz

NA

so es ^ o\ os T-M o es © *n vo *n 1 es i ^ so { I i h oC - h ro oo ^ «n vo vf Tf vo" oo" | { | 01 oo i—« I os o\ t ♦—« o\ 1 ! ! oovovooooovovooooocsvovooo 1 1 ! O 1 . «n J-J

Herz

NA

86,5 82,5

83.2

91,5 108,5

91.7

84,5 91,5 108,8

91.8 91,7 75,7

86.3 74,0

94.7 89,5

92.9

97.8

81.3

82.4

97.5

100,0 91,8

98 102

104 58

96

106

Gehirn

5-HIAA

152,5

125.3

127.8

126.4

108.3

150.9

161.4 •95,4 105,9

142,8

177.5

155.0 195,4

117.1 125,7

134 175

SE

114.6

110.7

97,6 97,3

113,3

112.8 106,0 102,7

90,9

104,5 105,3

106,7 112,5

103.9 117,5

91,2 112,7 108,0 122 117

100 124 137

DA

121.2 124,5 109,0

118.3 94,2 91,0

111.2

121.3 99,2

131.5

134.6

120.6

114.5 111,0

124,2 116,2

99,0 134,9

121.7 106,7

92,6

123.6

104.7

111

112

120

116 95

118

121

NA

«O h "O c\ so © «n 00 vo VO (N vo G\ OO '«t (S Os m in un i _< in CS VO VO oCvOvo © © -^ u-T co oo rn oC oo" m ^ so «t m" en es" rf" o\ ^ -rf «-* so <n «n oo h- oo oo r-» o\ <3* co es c-- «n vor- t m en oo h m vo es es vo r- *3- es co

Zahl der Tiere vovovot^-vovovocovovovovo"n»nvovotnvovo«n>nvovo | | j j j j j

Zeitdauer des Versuches

Ä Ä Ä 43 J3 Ä Ä Ä ,ci JS Ä ^ Ä rÖXJÄÄrC £ Ä Ä ^ | XÎXÎÂÂ ^rtoo "t^foo ^^too^oo ^"00 i-^fOOTfOO Tfoo 1 ^ ^

Dosis mg/kg

100 200 200

100 200 200

50 100 500

100 200 200 500 500 200 200

100 200 200 500 500

200 200

200 400

400

37,5 75

50

200

Verabreichung bdd ddd 440 444^ 44 4 4 4 4 4 4 4 4 44

Verbindung

M-1 M-2 M-3 M-4

M-5 M-6

M-7

DS

DDC-Na 2,2-D

FLA-63 U-14624

der 5-Hydroxyindolylessigsäure hat dagegen in einigen Fällen sogar 50 bis 90% erreicht.

Der Noradrenalingehalt im Herzen und in der Milz, sowie der Adrenalingehalt in der Nebenniere wurden durch die neuen Verbindungen ebenfalls herabgesetzt, die Senkung war aber in den meisten Fällen, und zwar auch bei den im Gehirn eine starke Senkung des Noradrenalingehalts verursachenden Verbindungen viel weniger signifikant. Dieser Umstand kann wahrscheinlich dadurch erklärt werden, dass in diesen Organen der Catecholaminumsatz langsam

60 ist, wobei in der Nebenniere verhältnismässig grosse Vorräte von Catecholaminen (Noradrenalin, Adrenalin) vorhanden sind, und der fehlende Noradrenalingehalt der Milz und des Herzens durch den Kreislauf rasch ersetzt wird. Auch bei der Untersuchung der Wirkungen von bekannten dopamin-ß-hydroxylasehemmenden Ver-65 bindungen kann keine eindeutige Senkung des Catecholamingehalts in diesen Organen festgestellt werden.

Die Toxizitäten der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben:

5

631 966

Tabelle 2

Verbindung

Tierart

Verabreichung

LD50 mg/kg

M-l

Maus i.p.

-800

M-3

Maus i.p.

~450

M-4

Maus i.p.

>1500

M-5

Maus i.p.

>1000

M-6

Maus i.p.

1000-1500

M-7

Maus i.p.

>1000

FLA-63

Maus i.p.

150

2,2-D

Maus i.p.

280

Ratte i.p.

~ 150

Hydrazalin

Maus i.p.

83

DS

Ratte p.o.

8600 ±370

Hase p.o.

1800±130

Dopastin

Maus i.p.

250-500

i.p.

460

p.o.

750

Fusarsäure

Maus p.o.

230+25

Chlorfusarsäure

Maus p.o.

470 + 85

Oosponol

Maus i.p.

40

p.o.

280

U-14624

Maus i.p.

~680

p.o.

>1000

Aus diesen Daten ist es ersichtlich, dass die Toxizitätswerte der neuen Verbindungen äusserst günstig sind, so dass diese Verbindungen auch durch längere Zeit ohne schädliche Nebenwirkungen verabreicht werden können.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man 2-Aminocyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren der Formel:

NH-R

À (II)

( y c-sH i—r H

s worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oxydiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Salz überführt.

Diese Oxydation wird in der Regel mit bekannten, zur Bildung von Disulfiden geeigneten Oxydationsmitteln, z.B. mit Wasserstoff-peroxyd oder Kaliumpermanganat durchgeführt.

Gemäss einer vorteilhaften Durchführungsweise des Verfahrens wird die als Ausgangsstoff eingesetzte 2-Aminocyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, zweckmässig in Wasser, gelöst oder suspendiert, die Lösung bzw. Suspension wird dann zuerst z.B. mit Natronlauge alkalisch gemacht, einige Minuten geschüttelt und dann durch die Zugabe einer Säure, vorteilhaft von Schwefelsäure und von Wasserstoffperoxyd, oxydiert.

Die erhaltenen Disulfide der Formel I können gewünschtenfalls in physiologisch unbedenkliche Salze übergeführt werden.

Einige als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens verwendbare 2-Aminocyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren der allgemeinen Formel II sind schon bekannt [vgl. «J. Org. Chem.» 37, 1727 (1972)]; die noch unbekannten Verbindungen können durch Umsetzen der N-unsubstituierten 2-Aminocyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure mit den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel R'-NH2, worin R' mit Ausnahme von Wasserstoff der obigen Bedeutung von R entspricht, hergestellt werden.

Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1 :

2-Allylaminocyclopent-l-en-1-thiocarbonyldisulfid (Formel I, R=Allyl)

2,98 g (0,015 mol) 2-Allylaminocyclopent-l-en-l-dithiocarbon-säure werden in 30 ml Wasser suspendiert, dann werden 6,0 g (0,015mol) Natriumhydroxyd in der Form von 10%iger Natronlauge zugegeben und das Gemisch 10 min geschüttelt. Anschliessend wird bei Raumtemperatur das Gemisch von 3 ml Wasser, 0,9 g (0,0075 mol) konz. Schwefelsäure und 0,9 g (0,0075 mol + 10%iges) Wasserstoffperoxyd zugesetzt und das Gemisch 3 h geschüttelt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Lampe getrocknet. Das in 84,4%iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 140 bis 141°C.

Analyse:

Berechnet: S 32,3 N 7,08%

Gefunden: S 31,84 N6,80%

Beispiel 2:

2-Äthylaminocyclopent-l-en-1-thiocarbonyldisulfid (Formel I, R=Äthyl).

5.6 g (0,03 mol) 2-Äthylaminocyclopent-l-en-l-dithiocarbon-säure werden in 60 ml Wasser suspendiert und 12,0 g (0,03 mol) Natriumhydroxyd werden in der Form von 10%iger Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird einige Minuten geschüttelt und anschliessend wird das Gemisch von 8 ml Wasser, 1,65 g (0,016 mol) konz. Schwefelsäure und 1,86 g 30%igem Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Das Gemisch wird 3 h lang geschüttelt, dann wird das gefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Lampe getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wird dann in einem Gemisch 1:3 von Chloroform und Benzol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, abfiltriert und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Dann wird das abgeschiedene Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Benzol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das in 30%iger Ausbeute erhaltene 2-Äthylaminocyclopent-l-en-1-thiocarbonyldisulfid schmilzt bei 150°C.

Analyse:

Berechnet: S 34,4 N 7,53%

Gefunden : S 34,1 N 7,45 %

Beispiel 3:

2-(2-Methoxyäthyl)aminocyclopent-l-en-l-thiocarbonyldisulfid (Formel I, R=2-Methoxyäthyl).

2.7 g (0,0125 mol) 2-(2-Methoxyäthyl)aminocyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure werden in 27 ml Wasser suspendiert und die Suspension bei 20° C mit in kleineren Portionen zugegebenen 5,0 g (0,0125 mol) Natriumhydroxyd in der Form von 10%iger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird einige Minuten geschüttelt, dann mit dem Gemisch von 3 ml Wasser, 0,66 g (0,0067 mol) konz. Schwefelsäure und 0,77 g (0,0067 mol) 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt, 3 h geschüttelt und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wird das abgeschiedene Produkt durch Filtrieren getrennt, mit Wasser gewaschen und unter Lampe getrocknet. Das in 48,2%iger Ausbeute erhaltene 2-(2-Methoxyäthyl)aminocyclopent-

1-en-1-thiocarbonyldisulfid schmilzt unter Zersetzung bei 132 bis 139° C.

Analyse:

Berechnet: S 29,65 N6,48%

Gefunden: S 29,18 N6,39%

Beispiel 4:

2-Cyclohexylaminocyclopent-1 -en-1 -thiocarbonyldisulfid.

3,6 g (0,015 mol) 2-Cyclohexylaminocyclopent-l-en-l-dithio-carbonsäure werden in 40 ml Wasser suspendiert und mit 6,0 g

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631966

(0,015 mol) Natriumhydroxyd in der Form von 10%iger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 10 min geschüttelt, dann bei 20° C mit dem Gemisch vom 5 ml Wasser, 0,8 g konz. Schwefelsäure und 0,9 g 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Gemisch wird 4 h geschüttelt, dann wird das gefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Lampe getrocknet. Das in 64,6%iger Ausbeute erhaltene 2-Cyclohexylaminocyclopent-1 -en-1 -thiocarbonyldisulfid schmilzt bei 148 bis 152°C.

Analyse:

Berechnet: S 26,55 N5,83%

Gefunden: S 23,67 N5,3 %

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