CH631703A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidinverbindungen. - Google Patents

Description

631703

2

PATENTANSPRÜCHE Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Ver-

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen fahren zur Herstellung von Pyrrolidinverbindungen der Forder Formel mei

HO

T ~ R

i / I

(cu2)n~c°<

2

(I)

10

H0> 1

ta,

T ~ R i y i

(CH„) -CON^

2 n

2

(I)

worin n 1, 2 oder 3, Rx und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten und der Stern das Asymmetriezentrum des Moleküls darstellt, entweder als separate Enantiomere oder als ein Gemisch solcher Enantiomere, dadurch gekennzeichnet, dass man y-Ami-no-ß-hydroxybuttersäure, entweder als separates Enantiomer oder als Gemisch von Enantiomeren unter wasserfreien Bedingungen mit einem Silylierungsmittel zur Reaktion bringt, das erhaltene Produkt in Gegenwart eines entsprechenden Säureakzeptors mit einem Halogenderivat eines Esters einer aliphatischen Säure der Formel Hal(CH2)nCOOR, worin Hai Brom, Chlor oder Jod und R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Trichlorphenyl-, Nitrophenyl- oder Trichloräthyl-rest bedeuten, zur Reaktion bringt und zu einem Silylderivat der Formel

R\

R'—^SiO

"BS

"ri

I

(III)

(CH^-COOR

worin R' Methyl oder Äthyl bedeutet,

cyclisiertund dieses zum entsprechenden 4-Hydroxyderivat hydrolysiert, das man dann mit Ammoniak oder einem mono-oder disubstituierten Amin der Formel Rt. NH. R2, worin Ri und Ra die genannte Bedeutung mit der Massgabe haben, dass nicht beide Wasserstoff sein können, zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor ein basisches Ionenaustauscherharz, ein Olefinoxid oder Magnesium- oder Calciumoxid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Silylierungsmittel Hexamethyldisilazan, Bis--(trimethylsilyl)-harnstoff oder -acetamid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Silylierungsmittel zusammen mit einem geringen Mengenanteil Trimethylchlorsilan zum Einsatz bringt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Silylierung in einem niedrigsiedenden, inerten, aprotischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel ausführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von Acetonitril mit Methylenchlorid oder Chloroform verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Silylierung mit einem Überschuss an Silylierungsmittel bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs ausführt.

8. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Pyrrolidinverbindungen.

worin n 1, 2 oder 3, Rx und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeu-is ten und der Stern das Asymmetriezentrum des Moleküls darstellt, entweder als separate Enantiomere oder als ein Gemisch solcher Enantiomere.

Die Verbindungen der Formel I zeigen sowohl in raze-mischer wie auch in optisch aktiver Form eine interessante 20 Wirkung auf das zentrale Nervensystem und fallen in eine breitere Klasse von Verbindungen, die im CH Patent 624 935 beschrieben sind. Das dort beschriebene Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen umfasst mehrere Verfahrensschritte, ausgehend von Verbindungen, deren Herstellung 25 komplex ist.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, das im Vergleich zu dem vorstehend genannten Verfahren die Herstellung in einer geringeren Anzahl von Verfahrensschritten und unter Verwendung von einfachen 30 und zweckmässigen Ausgangsmaterialien ermöglicht.

Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man y-Amino-ß-hydroxybuttersäure, entweder als separates Enantiomer oder als Gemisch von Enantiomeren unter wasserfreien Bedingungen mit einem Sily-35 lierungsmittel zur Reaktion bringt, das erhaltene Produkt in Gegenwart eines entsprechenden Säureakzeptors mit einem Halogenderivat eines Esters einer aliphatischen Säure der Formel HaI(CH2)nCOOR, worin Hai Brom, Chlor oder Jod und R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Trichlorphenyl-, 40 Nitrophenyl- oder Trichloräthylrest bedeuten, zur Reaktion bringt und zu einem Silylderivat der Formel

45

50

iSiOv,

rx

I

(CH_) -COOR 2 n

(HD

worin R' Methyl oder Äthyl bedeutet,

cyclisiert und dieses zum entsprechenden 4-Hydroxyderivat hydrolysiert, das man dann mit Ammoniak oder einem mono-oder disubstituierten Amin der Formel Rx. NH » R2, worin 55 Rx und R2 die genannte Bedeutung mit der Massgabe haben, dass nicht beide Wasserstoff sein können, zur Reaktion bringt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das nachfolgende Reaktionsschema dargestellt werden:

60

65

H_N-CH_-CH-CH_-COOH t À | 2

OH

(IV)

Silylierung,

*

3

631703

Säureakzeptor/A R '

3) \ I

Hal(CH2)nCOOR R -SlOs.

ÇXo

(ÌH_) -COOR â n

(III)

Hydrolyse HO>^

b) > F~1

N^O I

(CH0) -COOR £ n

(II)

Aminolvse jjq ^

ITX

N'^O

I / 1

(CHo) „-CON<^ 2 n \

2

(I)

Die Verfahrensschritte a) und b) im vorstehenden Reaktionsschema können ohne Abtrennung der Zwischenverbindung der Formel III ausgeführt werden und ergeben gute Ausbeuten.

Als Akzeptor für die im Verfahrensschritt a) gebildete Halogenwasserstoffsäure können basische Ionenaustauscherharze, beispielsweise IRA 68, oder Olefinoxide, beispielsweise Propylenoxid, oder Magnesium- oder Calciumoxide, verwendet werden.

Als Silylierungsmittel kann beispielsweise Hexamethyl-disilazan, Bis-(trimethylsiIyl)-harnstoff oder -acetamid verwendet werden, wobei es in der Praxis bevorzugt wird, das Silylierungsmittel zusammen mit einem geringen Mengenanteil Trimethylchlorsilan einzusetzen.

Im erfindungsgemässen Verfahren kann die Y-Amino-ß--hydroxybuttersäure der Formel IV in Form eines separaten Enantiomers oder in Form eines Gemischs solcher Enantiomere verwendet werden und wird unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in einem niedrigsiedenden, inerten, apro-tischen Lösungsmittel oder insbesondere in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Acetonitril mit Methylenchlorid oder Chloroform, bevorzugt mit einem Überschuss an Silylierungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels und das erhaltene Silylderivat in Gegenwart des Säureakzeptors mit dem Halogenderivat zur Reaktion gebracht, wobei das Reaktionsgemisch zweckmässig auf 30-80°C erwärmt wird. Das Silylderivat der Formel III kann zum entsprechenden O-Hydroxyderivat der Formel II hydrolysiert werden, das durch Reaktion mit konzentriertem Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierten Amin der angegebenen Formel zu der erwünschten Verbindung der Formel I umgesetzt werden kann. Zur Erzielung von unsubstituierten Amiden kann das Silylderivat der Formel III direkt ohne vorhergehende Hydrolyse in Lösung mit Ammoniak zur Reaktion gebracht werden.

Verbindungen der Formeln I und II können auf bekannte Art zu den entsprechenden O-Acylderivaten acyliert werden. Besonders bevorzugt werden Derivate mit Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Malon-, Bernstein-, Benzoe- und ähnlichen Säuren.

Beispiel 1

28 ml Hexamethyldisilazan und 3 Tropfen Trimethylchlorsilan werden zu 10 g Y-Amino-ß-hydroxybuttersäure in 100 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühlung in einem Stickstoffstrom bis zu klarer Lösung erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 50 ml Propylenoxid und danach tropfenweise mit 9,4 ml Äthyl-brom-acetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 15 h bei Rückflusstemperatur gehalten, auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck zur Trok-kene verdampft. Der erhaltene Rückstand, der rohes 2-(4--TrimethyI-silyloxypyrrolidin-2-on-1 -yl)-äthylacetat enthält, wird unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule abgetrennt. Es werden 8 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-äthylacetat in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 180°C bei 0,8 mm Hg erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 7,1 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-äthylacetats in 7,1 ml wäss-riger Ammoniumhydroxidlösung mit d25 0,90 wird während 15h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Aceton verdünnt und das Rühren bei Zimmertemperatur bis zur Verfestigung der gummiartigen Ausfällung zu weissen Kristallen fortgesetzt. Nach Abnut-schen und Trocknen werden 5,1 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2--on-l-yl)-acetamid mit Schmelzpunkt 160-162°C, Rf 0,32 auf Silicagel mit einem volumenmässigen 4:1-Gemisch von Acetonitril und Wasser als Eluierungsmittel erhalten.

Beispiel 3

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung von R(—)-r-Amino-ß-hydroxybuttersäure werden nacheinander R(+)-2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)--äthylacetat mit Siedepunkt 179°C bei 0,8 mm Hg und danach R(+)-2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit Siedepunkt 135-136°C, [a]D25 =36,2°, Wasser c = 1 erhalten.

Beispiel 4

Nach dem vorstehend beschriebenen Vorgehen und unter Verwendung von Äthyl-3-brompropionat anstelle von Äthyl-bromacetat wird zuerst 3-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)--äthylpropionat mit Siedepunkt unter Zersetzung von 190°C bei 0.8 mm Hg und dann 3-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)--propionamid mit Schmelzpunkt 99-100°C erhalten.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2 g gemäss Beispiel 1 hergestelltem 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-äthylacetat in 20 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 0,9 ml Acetylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in ein Gemisch von 50 ml Wasser und 14 ml Schwefelsäure konz. gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumsulfat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung von Di-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631703

4

äthyläiher als Eluierungsmittel über Silicagel chromatogra-phiert, wobei 2 g 2-(4-Acetoxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-äthyl-acetat mit Siedepunkt 158°C bei 0,1 mm Hg, Rf 0,36 über Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel, erhalten werden.

Beispiel 6

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen, jedoch unter Verwendung von Trichlorphenyl-bromacetat anstelle von Äthylbromacetat, wird 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)--trichlorphenylacetat erhalten, wovon 5 g in 100 ml Methanol gelöst werden, die Lösung auf 0°C gekühlt und dann mit 10 ml Äthylamin versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird während 48 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, zur Trockene verdampft und der Rückstand chromatographiert, wobei 0,4 g N-Äthyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acet-amid mit Schmelzpunkt 84-86°C und Rf 0,23 über Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel erhalten wird.

Die Verbindungen der Formel I zeigen eine interessante Wirkung auf das Erinnerungsvermögen, die hauptsächlich unter Verwendung von Piracetam als Vergleichs Verbindung, die den Verbindungen der Formel I in bezug auf chemische Struktur und pharmakologisches Verhalten am nächsten steht, abgeklärt wurde.

Die Abklärung erfolgte nach der in J. Pharmacol. (Paris) 1972, 3, S. 17-30 beschriebenen Methode, wobei Versuchstiere am Eingang eines Labyrinths, das bis zu einer Höhe von 24 cm mit Wasser von 15°C gefüllt war, hineingeworfen wurden und den Ausgang finden mussten. Eine am Eingang des Labyrinths angebrachte Lampe half den Versuchstieren zum Aufspüren der richtigen Richtung. Im Inneren des Labyrinths befindet sich eine Anzahl von Räumen, die von den Versuchstieren gemieden werden sollten, und der Ausgang ist durch einen rechteckigen Gitterrost aus Metall gebildet, der vom Boden des Labyrinths in einem Winkel von 45°

nach oben verläuft.

Als Versuchstiere wurden «Wistar»-Ratten mit einem Gewicht von 160-170 g verwendet, beim Eingang des Labyrinths eingeworfen und mussten den Ausgang aus dem Wasser über den ansteigenden Gitterrost finden. Nach, ihrem Austritt aus dem Labyrinth wurden die Ratten während 1 h in der Wärme unter einer IR-Lampe getrocknet und bis zu ihrem weiteren Einsatz im Labyrinth in ihrem Aufenthaltskäfig ge-5 halten. Die zu beurteilenden Verbindungen, eine Kochsalzlösung als Blindversuch und die Vergleichsverbindung Piracetam wurden 30 min vor und 1 h nach jedem der beiden täglichen Versuche, die um 10.00 und um 16.00 erfolgten, verabreicht. Ausgezeichnet wurde bei jedem Versuch die An-10 zahl Fehler und die Zeitdauer bis zum Erreichen des Ausgangs aus dem Labyrinth. Es zeigte sich, dass die mit Verbindungen der Formel I behandelten Ratten bedeutend schneller lernten als die mit der Kochsalzlösung im Blindversuch und mit der Vergleichs Verbindung Piracetam behandelten 15 Ratten.

In der nachstehenden Tabelle sind die durchschnittlichen + S.E.-Werte angeführt, die in jedem Versuch mit der repräsentativsten Verbindung der Formel I, im Blindversuch und im Vergleichsversuch erzielt wurden.

20 Aus den Versuchen geht hervor, dass 2-(4-Hydroxypyrroli-din-2-on-l-yl)-acetamid bei einer Dosis von 10 mg/kg per os (os) gleiche Wirkung zeigt wie Piracetam bei einer Dosierung von 30 mg/kg intraperitoneal (ip), während es bei gleicher Dosierung von 10 mg/kg intraperitoneal sogar eine höhere 25 Wirkung aufweist als Piracetam bei der Dosierung von 30 mg/kg.

Des weiteren zeigen die Verbindungen der Formel I keine hypotensive, tranquilisierende, muskelentspannende und krampfhemmende Wirkung. Bei einer Dosierung von 200 30 mg/kg und intravenöser (iv) Anwendung auf eine anästheti-sierte Katze zeigt 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid keine Wirkung auf den arteriellen Blutdruck und bei gleicher Dosierung keine Wirkung auf mono- und polysynaptische Reflexe, während es bei einer Dosierung von 500 mg/kg 35 intraperitoneal in Anwendung auf Mäuse keine Wirkung auf den Körpertonus und die spontane Beweglichkeit zeigt.

Die Verbindungen der Formel I haben eine verbessernde Wirkung auf die Lernfähigkeit und zeigen Schutzwirkung gegen die Einflüsse einer Überdosis von Barbituraten auf das 40 Elektroenzephalogramm (EEG) und gegen die verminderte Leistung nach einer Hirnschädigung, wie zerebrales Ödem.

Anzahl Prüftiere

Behandlungsmittel

Dosierung, mg/kg und Anwendungsart

Versuch 1

Anzahl Fehler, + S. E. Versuch 2 Versuch 3

Versuch 4

Versuch 5

40

Kochsalz

18,8±1,2

11,6±1,1

7,4±0,9

5,6±0,9

3,4±0,4

15

2-(4-iHydroxypyrroli-

din-2-on-l-yl)-acet-

amid

10 ip

16,5±3,0

8,7±1,5

*3,3±1,0

*2,7±1,1

*1,8 ±0,3

15

2-(4-Hydroxypyrroli-

din-2-on-l-yl)-acet-

amid

10 os

17,0±2,0

8,7±1,6

*4,6±1,0

*2,2±0,5

2,0±0,4

15

Piracetam

30 ip

18,2±1,7

9,2±2,0

6,8±1,1

*2,1±0,4

2,9 ±0,9

* bezeichnender Unterschied p < 0,05

v