CH631704A5 - Verfahren zur herstellung substituierter pyridine. - Google Patents

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CH631704A5 CH1075077A CH1075077A CH631704A5 CH 631704 A5 CH631704 A5 CH 631704A5 CH 1075077 A CH1075077 A CH 1075077A CH 1075077 A CH1075077 A CH 1075077A CH 631704 A5 CH631704 A5 CH 631704A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung aromatisch oder heteroaromatisch substituierten Pyridinen. Diese substituierten Pyridine sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln, Pflanzenschutzmitteln und Kunststoffen.
Es ist bekannt, dass 2,6-Diphenylpyridin entsteht, wenn Diphenylpyridon-dicarbonsäureester in Gegenwart von Zinkstaub destilliert wird. Der Ester wird durch Dehydrierung des bei der Umsetzung von Aceton-dicarbonsäureester mit Benzaldehyd und Ammoniak anfallenden Diphenylpiperidon-dicarbonsäureesters gewonnen [Ber. 42 (1910), 2020 - 2025]. Es ist auch bekannt, bei der Herstellung des 2,6-Diphenyl-pyridins von Acetophenon auszugehen. Acetophenon wird hierzu mit Phenylpropargylaldehyd zum 1,5-Diphenylpentin--f l)-en-(3)-on-(5) kondensiert, dieses mit Perchlorsäure zum 2,6-Diphenylpyrylium-perchlorat umgesetzt und dieses schliesslich mittels Ammoniak in das 2,6-Diphenylpyridin übergeführt [Ber. 93 (1960), 1253 - 1256], Man gelangt vom Acetophenon auch über dessen N,N,N-Trimethylhydrazo-nium-tetrafluoroborat zum 2,6-Diphenylpyridin oder in entsprechender Weise vom 4-Methylacetophenon zum 2,6-Di-phenyl-3,5-dimethylpyridin oder vom Propiophenon zum 2,6-Di-p-toIylpyridin f J. Am. Chem. Soc. 88 (1966), 3654 bis 3655]. Es ist ferner bekannt, 2,6-Diphenylpyridin und verschiedene substituierte 2,6-Diphenylpyridiné durch Dehydrierung der entsprechenden Piperidine mittels Schwefel zu gewinnen. Die Piperidine werden durch Reduktion der ' entsprechenden 4-Piperidone erzeugt [J. Indian Chem. Soc. 32 (1955), 274 - 278],
Es ist ausserdem bekannt, dass 2,6-Bis(2'-pyridyl)-pyridin durch Decarboxylieren der 2,6-Bis(2'-pyridyl)-pyridin-3,5--dicarbonsäure gewonnen werden kann. Die Carbonsäure ist aus dem bei der Umsetzung von Äthylpicolinoylacetat mit Formaldehyd anfallenden 2,6-Bis(2'-pyridyl)-3,5-dicarb-äthoxy-l,4-dihydropyridin über mehrere Stufen zugänglich [J. Org. Chem. 26 (1961), 4415 - 4418].
Bekannt ist weiterhin, dass 2,6-Bis(2'-pyridyl)-pyridin als Nebenprodukt neben 2-(2'-Pyridyl)-pyridin bei der Umsetzung von Pyridin mit Kaliumperoxodisulfat (DD-PS 23 118) oder mit Pyridin-N-oxid in Gegenwart von Pd-Pt-Katalysa-toren [Yakugaku Zasshi 93 (1973), 144 -148] gebildet wird. Auch bei Erhitzen von Pyridin in Gegenwart von Raney-Nickel entsteht als Nebenprodukt 2,6-Bis(2'-pyridyl)-pyridin und in gleicher Weise entstehen beim Erhitzen von substituierten Pyridinen die entsprechend substituierten Verbindungen (J. Chem. Soc. 1956, 616 - 620). 2,6-Bis(3-pyridyl)--pyridin wird hergestellt indem 3-Acetylpyridin mit Dime-thylamin-hydrochlorid und Formaldehyd zum Aminoketon umgesetzt wird und dieses Aminoketon weiter mit aus 3-Acetylpyridin über das 3-Bromacetylpyridin gewonnenem 3-Pyridinium-acetylpyridin-bromid umgesetzt wird (Synthe-sis 1976,1 - 24).
Schliesslich ist bekannt, 2,6-Bis(2'-thienyl)-pyridin durch Umsetzung von 2,6-Dichlorpyridin'mit 2-Lithiothiophen zu erzeugen [Angew. 'Chem. 83 (1971), 796 - 799].
Die bekannten Verfahren sind für eine Anwendung in technischem Massstab wenig geeignet. Sie sind aufwendig und umständlich zu handhaben oder ergeben die gewünschten Verbindungen nur mit geringer Ausbeute oder als Nebenprodukte. Überdies sind in mehreren Fällen die benötigten Ausgangssubstanzen nur schwer zugänglich.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-und 6-Stellung aromatisch oder heteroaromatisch substituierten Pyridinen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass aromatich oder heteroaromatisch substituierte Ketone, die benachbart zur Ketogruppe mindestens eine reaktive Methylengruppe haben, mit aliphatischen Aldehyden in der Gasphase in Gegenwart von Ammoniak und in Gegenwart eines dehydratisierend und dehydrierend wirkenden Katalysators bei einer Temperatur von 250 bis 550°C umgesetzt werden.
Nach diesem Verfahren werden die in 2- und 6-Stellung aromatisch oder heteroaromatisch substituierten Pyridine aus einfachen, leicht zugänglichen Substanzen in einer einstufigen Umsetzung erzeugt. Es werden hohe Ausbeuten erzielt. Das Verfahren ist im Gegensatz zu den bekannten Verfahren ausgezeichnet für die Anwendung im technischen Massstab geeignet.
Erfindungsgemäss werden beispielsweise aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Ketone der Formel
R1-C-CH2-R2 (I)
II o in der Rt einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkyl oder Cyano substituiert ist, R2 Wasserstoff oder, gegebenenfalls verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 2, Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Aldehyden der Formel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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O = CH - R,
in der R3 Wasserstoff oder, gegebenenfalls verzweigte, niedere Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 2, Kohlenstoffatomen bedeutet in Gegenwart von Ammoniak zu Verbindungen der Formel
*3 C
R2 - c"^ - R„
R, - C
\
,C - R,
N'
umgesetzt.
Als aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Ketone (I) kommen beispielsweise 4-Cyanacetophenon, 4-Chlor-acetophenon, bevorzugt 3-Acetylthiophen, 3-Acetylfuran, 2-Acetylnaphthalin, Acetylchinoline mit Acetylgruppen in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung, Acetylthiazol, Acetyl-N-methyl-pyrrol, Acetylpyrimidin, Acetylthiopyran, Acetyloxazol, Ace-tylpyrazin, n-Butyrophenon, n-Valerophenon, Isobutyrophe-non, insbesondere Acetophenon, 4-Methylacetophenon, Pro-piophenon, 3-Acetylpyridin, 4-Acetylpyridin und 2-Acetyl-thiophen in Frage.
Geeignete Aldehyde (II) sind beispielsweise Propionalde-hyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, insbesondere Acetalde-hyd und Formaldehyd.
Die Ausgangssubstanzen werden gegebenenfalls als Lösungen angewendet, beispielsweise als Lösungen in Wasser und bzw. oder niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol und Propanol-(2). Die Ketone und Aldehyde können auch in Form von Substanzen eingesetzt werden, aus denen sie unter den Verfahrensbedingungen freigesetzt werden, beispielsweise als Halbacetale, die Aldehyde ausserdem als Polymerisate, der Formaldehyd beispielsweise als Polyformaldehyd oder Trioxan.
Die Umsetzungsbedingungen, wie Temperatur und Druck, und die Mengenverhältnisse der umzusetzenden Substanzen und die Verweilzeiten sind gegebenenfalls in gewissem Umfang voneinander abhängig und richten sich gegebenenfalls nach der Art der umzusetzenden Substanzen und der Art des Katalysators.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 250 bis 550°C ausgeführt. Zu bevorzugen ist in den meisten Fällen eine Temperatur zwischen 300 und 500QC, insbesondere zwischen 350 und 450°C. Vorteilhaft ist es, bei einem Druck von 1 bis 4 bar zu arbeiten, jedoch kommt auch ein niedrigerer oder höherer Druck in Frage, wenngleich es, damit einfache Apparate verwendet werden können, zweckmässig ist, keinen wesentlich abweichenden Druck anzuwenden.
Die Mengenverhältnisse Keton (I) zu Aldehyd (II) können weitgehend beliebig, sowohl stöchiometrisch als auch unter- oder überstöchiometrisch, gewählt werden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, je Mol Keton (I) 0,2 bis 2,0 Mol des Aldehydes (II) einzusetzen. Zu bevorzugen sind 0,3 bis 1,0 Mol, insbesondere 0,4 bis 0,8 Mol, des Aldehyds (II) je Mol Keton (I).
Das Ammoniak kann bei der Umsetzung weitgehend beliebig in unterstöchiometrischen bis überstöchiometrischen Mengen vorliegen. In den meisten Fällen ist es zweckmässig, dass wenigstens 0,5 Mol Ammoniak, jedoch höchstens 100 Mol Ammoniak, je Mol Keton (I) vorhanden sind. Vorteil-
(II) haft sind 1 bis 20 Mol Ammoniak, vorzugsweise 2 bis 15 Mol Ammoniak, insbesondere 3 bis 12 Mol Ammoniak, je Mol Keton (I).
Die Umsetzung erfolgt in der Gasphase. Gegebenenfalls in anderem Zustand vorliegende Ausgangssubstanzen werden zunächst in den Gaszustand übergeführt. Es kann zweckmässig sein, die Gase aus Keton (I), Aldehyd (II) und Ammoniak durch Inertgase verdünnt einzusetzen. Als Inertgase kommen beispielsweise Wasserdampf, Luft und insbesondere io Stickstoff in Frage. Werden die Ausgangssubstanzen in Form von Lösungen angewendet, ergeben sich durch das Lösungsmittel verdünnte Gase. Im allgemeinen ist es zweckmässig, (III) dass je Mol Keton (I) insgesamt nicht mehr als etwa 20 Mol Inertgas, vorzugsweise 0,5 bis 10 Mol Inertgas, insbesondere 15 1 bis 5 Mol Inertgas, vorliegen.
Als Katalysatoren werden Substanzen verwendet, die eine dehydratisierende und dehydrierende Wirkung haben. Dies sind beispielsweise die in «Hydrocarbon Processing», 47 (1968), S. 103 bis 107, beschriebenen Katalysatoren auf 20 der Grundlage von Aluminiumverbindungen, wie Aluminiumoxid und Aluminiumsilikat, gegebenenfalls mit Zusätzen von anderen Metalloxiden und Fluoriden. Mit Vorteil werden nach den Verfahren gemäss den DE-OS 2 151 417, 2 224 160 und 2 239 801 hergestellte Katalysatoren verwen-25 det. Diese sind bei Temperaturen von 550 bis 1200°C vorbehandelte Verbindungen aus den Elementen Al, F und O, die zusätzlich mindestens ein Element der zweiten, dritten oder vierten Gruppe des Periodensystems oder mindestens zwei Elemente der zweiten, vierten, fünften oder sechsten 30 Gruppe des Periodensystems oder mindestens ein Element der zweiten Hauptgruppe des Periodensystems enthalten. Diese Katalysatoren werden beispielsweise im Festbett oder vorzugsweise im Wirbelbett verwendet. Es ergeben sich im allgemeinen Verweilzeiten zwischen 0,2 und 5,0 Sekunden. 35 Die Aufarbeitung der bei der Umsetzung anfallenden Gasgemische kann in üblicher Weise durch Waschen der Gase mit einer Flüssigkeit, insbesondere Wasser oder Methanol, und durch weitere Trennung mittels Extraktion und Destillation erfolgen.
40 Mit besonderem Vorteil wird eine Verfahrensweise nach der DE-OS 2 554 946 angewendet, bei der die Gasgemische nicht gewaschen, sondern gekühlt und dabei so teilweise kondensiert werden, dass etwaiges überschüssiges Ammoniak im Restgas verbleibt und mit diesem unmittelbar im 45 Kreislauf geführt wird.
Die nachstehenden prozentualen Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig.
50 Beispiel 1
Ein Festbettreaktor mit einem Volumen von 100 ml wurde mit einem Katalysator gefüllt, der gemäss der DE-OS 2 239 801 aus Aluminiumoxid, Magnesiumnitrat und Am-moniumhydrogenfluorid hergestellt worden war und ein ato-55 mares Verhältnis Aluminium zu Magnesium zu Fluor von 1000 zu 25 zu 50 aufwies. Über diesen Katalysator wurde stündlich ein Gasgemisch aus 60 g (0,5 Mol) Acetophenon, 7,5 g (0,08 Mol) Trioxan, 44,8 Normalliter (2,0 Mol) Ammoniak und 22,4 Normalliter (1,0 Mol) Stickstoff geleitet. 60 Die Temperatur im Reaktor wurde auf 420°C gehalten. Das Acetophenon und das Trioxan wurden vollständig umgesetzt. Es wurden stündlich 27,8 g 2,6-Diphenylpyridin gewonnen. Das entsprach einer Ausbeute von 48%, bezogen auf eingesetztes Acetophenon. Das Produkt hatte einen Koch-65 punkt von 185 bis 190°C bei 1 mbar und nach Umkristalli-sation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 82,5°C. Als Nebenprodukt entstanden stündlich 2,0 g 2,6-Diphenyl-3--methylpyridin.
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4
Es wurde im folgenden wie nach Beispiel 1 verfahren.
Ausgangssubstanzen
Beispiel 2
Acetophenon, Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 1 zu 0,5 zu 4 (Formaldehyd eingesetzt als Gemisch von 30% Formaldehyd und 70% Wasser)
Katalysator wie Beispiel 1
Umsetzungstemperatur 420°C Umsatz Produkt
97 % des Acetophenons
Ausbeute Nebenprodukt
Ausgangssubstanzen
Katalysator
Umsetzungstemperatur
Umsatz
Produkt
Ausbeute
Nebenprodukt
Ausgangssubstanzen
Katalysator
Umsetzungstemperatur
Umsatz
Produkt
Ausbeute
Nebenprodukt
Ausgangssubstanzen
10
15
2,6-Diphenylpyridin, Kp 185 bis 190°C bei 1 mbar
48%, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
2% 2,6-Diphenyl-3-methylpyridin, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
Beispiel 3
Acetophenon, Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 1 zu 1 zu 4
wie Beispiel 1 420°C
85% des Acetophenons
2,6-Diphenylpyridin,
Kp 185 bis 190°C bei 1 mbar
34%, bzogen auf eingesetztes Acetophenon
12% 2,6-Diphenyl-3-methylpyri-din, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
Beispiel 4
Acetophenon, Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 1 zu 0,6 zu 4 (Formaldehyd eingesetzt als Gemisch von 40% Formaldehyd, 20% Methanol und 40% Wasser)
wie Beispiel 1
420°C
100% des Acetophenons
2,6-Diphenylpyridin,
Kp 185 bis 190°C bei 1 mbar
51%, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
4% 2,6-Diphenyl-3-methylpyridin, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
Katalysator
\
Umsetzungstemperatur
Umsatz
Produkt
Ausbeute
Nebenprodukt
20
25
Ausgangssubstanzen
30
35
40
Katalysator
Umsetzungstemperatur
Umsatz
Produkt
Ausbeute i
Nebenprodukt
45
Ausgangssubstanzen
50 Katalysator Umsetzungstemperatur Umsatz 55 Produkt
Ausbeute
60
Ausgangssubstanzen
65
Beispiel 5
Acetophenon, Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 1 zu 0,6 zu 4 (Formaldehyd eingesetzt als Gemisch von 40% Formaldehyd, 20% Methanol und 40% . Wasser)
wie Beispiel 1
330°C
84% des Acetophenons ■
2,6-Diphenylpyridin,
Kp 185 bis 190°C bei 1 mbar
43%, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
11% 2,6-Diphenyl-3-methylpyri-din, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
Beispiel 6
Acetophenon, Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 1 zu 0,5 zu 4 (Formaldehyd eingesetzt als auf pH-Wert 8 bis 9 eingestelltes Gemisch von 60% Paraform-aldehyd und 40% Methanol)
wie Beispiel 1
420°C
100% des Acetophenons
2,6-Diphenylpyridin,
Kp 185 bis 190°C bei 1 mbar
50%, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
11% 2,6-DiphenyI-3-methylpyri-din, bezogen auf eingesetztes Acetophenon
Beispiel 7
4-Acetylpyridin, Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 1 zu 0,5 zu 4
wie Beispiel 1
420°C
84% des 4-Acetylpyridins
2,6-Bis(4'-pyridyl)-pyridin, Kp 210 bis 218°C bei 1 mbar, Fp (nach Umkristallisation aus Toluol) 143 bis 144°C
48%, bezogen auf eingesetztes 4-Acetylpyridin
Beispiel 8
3-Acetylpyridin, Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 1,0 zu 0,5 zu 4,0 (Formaldehyd, eingesetzt als Gemisch von 35 % Formaldehyd und 65 % Wasser)
5
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wie Beispiel 1 420°C
64% des 3-Acetylpyridins
2,6-Bis(3'-pyridyl)-pyridin, Kp 205 bis 212°C bei 1 mbar, Fp (nach Umkristallisation aus Äther-Petrol-äther-Gemisch), 81 bis 83°C
45%, bezogen auf eingesetztes 3-Acetylpyridin
Beispiel 9
Propiophenon, Trioxan, Ammoniak und Stickstoff im Molverhältnis 6 zu 1 zu 24 zu 12
gemäss DE-OS 2 224 160 aus Aluminiumoxid, Magnesiumnitrat und Titantetrafluorid, atomares Verhältnis Aluminium zu Magnesium zu Titan zu Fluor von 1000 zu 25 zu 25 zu 100
Umsetzungstemperatur 410°C
Umsatz 74% des Propiophenons
Katalysator
Umsetzungstemperatur
Umsatz
Produkt
Ausbeute
Ausgangssubstanzen
Katalysator
Produkt
Ausbeute
Ausgangssubstanzen Katalysator
Umsetzungstemperatur 390°C
Umsatz 82% des p-Methylacetophenons
Produkt
Ausbeute
10
Ausgangssubstanzen
15
2,6-Bis(p-methylphenyl)-pyridin, Fp 160 bis 162°C
56%, bezogen auf eingesetztes p-Methylacetophenon
Beispiel 11
2-Acetylthiophen, Formaldehyd, Ammoniak und Stickstoff im Molverhältnis 2 zu 1 zu 8 zu 4 (Formaldehyd eingesetzt als Gemisch von 30% Formaldehyd und 70% Wasser)
20
Katalysator wie Beispiel 1 Umsetzungstemperatur 420°C Umsatz 90% des 2-Acetylthiophens
2,6-Bis(2'-thienyl)-pyridin, Fp 78°C
25
Produkt Ausbeute
2,6-Diphenyl-3,5-dimethylpyridin, Fp 133 bis 135°C
49%, bezogen auf eingesetztes Propiophenon
Beispiel 10
p-Methylacetophenon, Trioxan, Ammoniak und Stickstoff im Molverhältnis 6 zu 1 zu 24 zu 12
gemäss DE-OS 2 151 417 aus Alu-miniumoxid, Magnesiumnitrat und Fluorokieselsäure, atomares Verhältnis Aluminium zu Magnesium zu Silicium zu Fluor von 1000 zu 24 zu 25 zu 156
30
Ausgangssubstanzen
50%, bezogen auf eingesetztes 2-Acetylthiophen
Beispiel 12
Acetophenon, Acetaldehyd, Ammoniak und Stickstoff im Molverhältnis 2 zu 1 zu 8 zu 4
35 Katalysator wie Beispiel 1
Umsetzungstemperatur 400°C Umsatz
40
Produkt
Ausbeute
100% des Acetophenons
2,6-Diphenyl-4-methylpyridin, Fp 74°C
38%, bezogen auf eingesetztes Acetophenon v

Claims (9)

631704
1. Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung aromatisch oder heteroaromatisch substituierten Pyridinen, dadurch gekennzeichnet, dass aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Ketone, die benachbart zur Ketogruppe mindestens eine reaktive Methylengruppe haben, mit aliphatischen Aldehyden in der Gasphase in Gegenwart von Ammoniak und in Gegenwart eines dehydratisierend und dehydrierend wirkenden Katalysators bei einer Temperatur von 250 bis 550°C umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 300 bis 500°C, insbesondere von 350 bis 450°C, erfolgt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Aluminiumsilikat verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator bei einer Temperatur von 550 bis 1200°C vorbehandelte Verbindungen aus den Elementen Al, F und O, die zusätzlich mindestens ein Element der zweiten, dritten oder vierten Gruppe des Periodensystems enthalten, verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator bei einer Temperatur von 550 bis 1200°C vorbehandelte Verbindungen aus den Elementen Al, F und O, die zusätzlich mindestens zwei Elemente der zweiten, vierten, fünften oder sechsten Gruppe des Periodensystems enthalten, verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator bei einer Temperatur von 550 bis 1200°C vorbehandelte Verbindungen aus den Elementen Al, F und O, die zusätzlich mindestens ein Element der zweiten Hauptgruppe des Periodensystems enthalten, verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass je Mol Keton 0,2 bis 2,0 Mol Aldehyd angewendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass je Mol Keton 1 bis 20 Mol Ammoniak vorliegen.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Inertgase zugefügt werden.
CH1075077A 1977-08-16 1977-09-02 Verfahren zur herstellung substituierter pyridine. CH631704A5 (de)

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