CH631958A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter fluoracylresorcine. - Google Patents

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CH631958A5
CH631958A5 CH341181A CH341181A CH631958A5 CH 631958 A5 CH631958 A5 CH 631958A5 CH 341181 A CH341181 A CH 341181A CH 341181 A CH341181 A CH 341181A CH 631958 A5 CH631958 A5 CH 631958A5
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radicals
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Rolf Dr Brickl
Hans Dr Eberhardt
Karl-Richard Dr Appel
Uwe Dr Lechner
Walter Dr Merk
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Fluoracylresorcine der Formel I:
C-R
OR
in der obigen Formel I bedeuten:
Rx eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutylgruppe;
R2 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenyl-acetylgruppe;
R3 und Rs, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, Benzyl- oder Methylthiogruppe;
oder eine Gruppe der Formel:
OR
F
COR,
OR
in der:
entweder F die Gruppe — CH2— oder — S — bedeutet, sofern G die Gruppe Rs darstellt oder F die Gruppe R3 ist, sofern G die Gruppe — CH2 — oder — S — darstellt und Rt, R2 und R4 wie oben definiert sind;
R3 ausserdem die Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Cyan-gruppe;
R5 auch eine Methylgruppe,
wobei jedoch mindestens einer der Reste R3 und Rs eine Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten muss, es kann aber auch einer der beiden Reste R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R3 und Rs eine Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die substituierten Fluoracylresorcine der Formel I werden durch Umsetzung von Perfluoracylresorcinen der Formel II:
O-R
OR
B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
631 958
in der Rj, R2 und R4 wie oben definiert sind und A und/oder B ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutungen von R3 bzw. R5 besitzen kann, mit ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und sekundären Alkoholen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen hergestellt. Diese Alkylie-rungsreaktion wird entweder in Säuren, wie Phosphorsäure, Poly-phosphorsäure, Schwefelsäure, Eisessig, Phosphoroxychlorid oder in Anwesenheit von Lewissäuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)chlorid, Zinn(IV)chlorid, Phosphorpentoxid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Phosphoroxychlorid, bei Temperaturen zwischen 30 und 150°C durchgeführt.
Die nach dem vorstehend genannten Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in der R2 und/oder R4 Wasserstoffatome sind, lassen sich gewünschtenfalls anschliessend durch Ver-äthern, z.B. mit Alkylhalogeniden, oder durch Verestern, z.B. mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, in Verbindungen der Formel I überführen, in der R2 und/oder R4 die übrigen oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind meistens literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren herstellen, beispielsweise durch Acylierung in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, von Verbindungen der Formel III:
OR
z.B. mittels Säurehalogeniden der Formel:
R!-CO-Hai
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische und/oder pestizide Eigenschaften besitzen: sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze und phytopathogene Pilze; sie wirken hemmend auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechsels und auf Zellkulturen, verlangsamen damit beschleunigte Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis, Ichthyosis, hyperkera-totischen Hautzuständen zur Bekämpfung boden- und samenbürti-ger Pilze im Pflanzenanbau sowie als Herbizide, z.B. selektiv gegen Flughafer. Verschiedene Verbindungen der Formel I sind auch anthelmintisch wirksam.
So wurden zum Beispiel die folgenden bekannten Substanzen: 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon = A, 5-Äthyl-2,4-dihydroxytrifluoracetophenon = B, 3-ÄthyI-2,4-dihydroxytrifluoracetophenon = C, 2,4-Dimethoxytrifluoracetophenon = D,
gegenüber den neuen Substanzen:
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyltrifluoracetophenon = E, 2,4-Dihydroxy-3-isobutyltrifluoracetophenon = F, 2,4-Dihydroxy-5-isopentyltrifluoracetophenon = G, 2,4-Dihydroxy-5-n-nonyltrifluoracetophenon = H, 2,4-Dihydroxy-3-isohexyltrifluoracetophenon = I, 2,4-Dihydroxy-3-isodecyltrifluoracetophenon = J, 2,4-Dihydroxy-3-isopropyltrifluoracetophenon = K, Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)benzol = L,
Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-äthyl-5-trifluoracetyl)benzol = M,
Methylen-bis-(2,4-dihydroxy-3-methyl-5-trifluoracetyl)benzol = N,
2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenon = O, 2,4-Dihydroxy-3-methylpentafluorpropiophenon = P, 2,4-Dihydroxy-3-n-decyltrifluoracetophenon = Q,
2,4-Dihydroxy-3-n-pentyltrifluoracetophenon = R, 2,4-Dihydroxy-3-n-propyltrifluoracetophenon = S, Methylen-bis-(2,4-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)benzol = T,
auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf ihre Hemmwirkungen auf Zellkulturen und ihre Hemmwirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.
Die Hemmwirkung auf Bakterien und Pilze wurde nach dem Reihenverdünnungstest und dem Agardiffusionstest (Lochtest) geprüft. Als Bakterien wurden eingesetzt: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 86 68; als Pilze: Candida albicans AT CC 10231, Trichophyton mentagrophytes AT CC 9129 und Aspergillus niger.
Reihen verdünnungstest :
Nährmedien
1. Fleischextraktbouillon: für St. aureus SG 511
Rezept:
Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 2 g ad 1000 ml Aqua dest. (pH 7,2-7,4)
Sterilisation: 15 min bei 120°C im Autoklaven.
2. Glucosebouillon: für Sc. Aronson und Sc. pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1% der Glucose als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
3. Sabouraudbouillon: für C. alb., Trich. ment., A. niger
Rezept:
Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 1 g ad 1000 ml Aqua dest.
Sterilisation: 5 bis 10 min bei 120°C, ein pH wird nicht eingestellt.
Einstellung der Keimdichte
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 d. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer „Eppendorf' (Reagenzglas 014 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfatvergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfataufschwemmung von 3,0 ml (1 %iger Bariumchloridlösung und 97 ml 1 %iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien 1:1000 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt, die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentration
40 mg der Substanz werden in 10 ml-Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1:250 = 4000 (ig/ml)r Die weitere Verdünnungsreihe wird mit dest. Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentrationen hergestellt: 1000; 250; 62,5 ng/ml.
Durchführung des Testes
Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten Substanzverdünnung zugegeben, so dass die erwähnten Endkonzentrationen vorliegen. Schliesslich wird jedes Röhrchen mit 0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18 bis 20 h bei 37° C und Pilze 7 d bei 27° C bebrütet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631958
4
Auswertung
Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration ( = niedrigste noch mikrobiostatisch wirksame Konzentration).
Agardiffusionstest:
Nährmedien
1. Fleischextraktagar : für St. aureus SG 511 ■
Rezept:
Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 2 g
Pronagar 15 g ad 1000 ml Aqua dest. (pH 7.2-7.4)
Sterilisation: 15 min bei 120°C im Autoklaven.
2. Glucoseagar: für Sc. Aronson und Sc. pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1 % Glucoseagar als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
3. Sabouraudagar : für C. albicans, Trich. ment., A. niger
Rezept:
Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 1 g
Pronagar 15 g adi000 ml Aqua dest.
Sterilisation: 5bis 10min bei 120°C. Ein pH wird nicht eingestellt.
Einstellung der Keimdichte
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 d.
Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer „Eppendorf" (Reagenzglas 014 mm, Filter 546 nm) nach Barium-sulfatvergleichssuspension ( = Trübung einer Bariumsulfataufschwemmung von 3,0 ml 1 %iger Bariumchloridlösung und 97 ml 1 %iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden St. aureus SG 511,1:1000 und Sc. pyogenes und Aronson 1:100 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt. Die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentrationen
40 mg der Substanz werden in 10 ml Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1:250 = 4000 (j.g/ml).
Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit dest. Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel.
Durchführung des Testes
In sterile Petrischalen von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium ausgegossen und vorgetrocknet. Anschliessend werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt. 100 ml Saatagar enthalten 1,25 ml Keimsuspension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von 5 mm Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 ml der 5 entsprechend konzentrierten Substanzlösung gefüllt. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18 bis 20 h bei 37° C und Pilze 7 d bei 27° C io bebrütet.
Auswertung
Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofes in millimeter (abzüglich des Lochdurchmessers). Wenn statt einer wachstums-15 freien Zone nur deutlich vermindertes Wachstum zu verzeichnen ist, werden diese Werte in Klammern gesetzt.
Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes und Pityrosporum ovale
20
Nährmedium:
Bei Corynebacterium acnes: Thioglykolatbouillon, bei Pityrosporum ovale: Littmanns Bouillon, jeweils 5 ml pro Röhrchen.
25 Keimdichte:
. Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer „Eppendorf anhand einer Bariumsulfatvergleichs-suspension bei Corynebacterium acnes in einer Verdünnung von 1:100, bei Pityrosporum ovale unverdünnt. Von den Suspensionen 30 wurden jeweils 0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet. Für die Substanzen diente Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel.
Die Suspension mit Corynebacterium acnes wurde 48 h bei 37° C, die Suspension von Pityrosporum ovale 7 d bei 27° C bebrütet. Die Ablesung erfolgte durch makroskopische Beurteilung des Keim-35 Wachstums und Registrierung der Grenzkonzentrationen.
Agardiffusionstest bei Pityrosporum ovale CBS 1878 Nährboden:
40 Littmanns Agar, 23 ml pro Petrischale, Schalendurchmesser 100 mm.
Keimdichte:
Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt im 45 Photometer „Eppendorf anhand einer Bariumsulfatvergleichs-suspension, hiervon wurden jeweils 0,05 ml pro Platte verwendet. Die Testsubstanzen waren in Dimethylsulfoxid gelöst. Die Bebrütungs-zeit betrug 7 d bei 27° C; gemessen wurde der Hemmhofdurchmesser in millimeter, es wurden 0,05 ml Substanzlösung pro Stanzloch von so 6 mm Durchmesser verwendet.
Die bei diesen Vergleichsversuchen gefundenen Werte sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten:
Tabelle 1
Wirkung auf grampositive Bakterien und Corynebacterium acnes :
MHK Werte in ng/ml
Staphylococcus
Streptococcus
Streptococcus
Corynebacterium
Substanz aureus SG511
Aronson pyogenes acnes
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
R.V.T.
A
1000
80
1000
80
ng ng
80
B
250
20
250
20
250
20
20
C
62,5
5
62,5
5
62,5
1,25
1,25
D
>4000
>80
>4000
>80
>4000
>80
>80
Tabelle 1 (Fortsetzung)
5
631958
Substanz
Staphylococcus aureus SG 511
Streptococcus Aronson
Streptococcus pyogenes
Corynebacterium acnes
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
R.V.T.
E F G H I J K L M N
<15,6 62,5 <15,6 <15,6 <15,6 250 62,5 <15,6 <15,6 <15,6
1,25 0,08 0,31 5(1,25) 1,25 1,25 1,25 0,08 0,08 1,25
<15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6
0,31 1,25 1,25 5
1,25 20(1,25) 1,25 1,25 0,31 1,25
<15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6 <15,6 62,5 <15,6 <15,6 <15,6
0,31 1,25 0,31 1,25(0,08) 0,31 1,25 1,25 0,001 0,005 1,25
0,08 0,31 1,25 0,02 0,08 0,31 5(1,25) 0,02 0,005 0,31
Werte in Klammern bedeuten, bei dieser Konzentration liegt Wachstumsminderung vor; ng = nicht geprüft; MHK = minimale Hemmkonzentration; LT = Lochtest; RVT = Reihenverdünnungstest.
Tabelle 2
Wirkung auf Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze und Pityrosporum ovale:
MHK Werte in (ig/ml
Substanz
Candida albicans
Trichophyton mentagrophytes
Aspergillus niger
Pityrosporum ovale
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
A B C D
1000 1000 1000 >4000
80 20 20 >80
250 250 62,5 >4000
20 5
1,25 >80
250 250 1000 >4000
20 20 5
>80
1000 1000 1000 >4000
80 80 >80 >80
P
F
Q
4000 250 1000
80 20 (20)
250 <15,6 <15,6
20 1,25 1,25
>4000 250 250
>80 20 5
4000 250 250
20 80 80
Messung der Hemmung der Glucose-6-phosphatdehydrogenase Beobachtet wird das Gleichgewicht:
Glucose-6-phosphat+NADP+ G6P-dh Gluconsäure-6-phosphat +NADPH+H+
(NADP = Nikotinamidadenindinukleotidphosphat, G6P—DH = Gluconsäure-6-phosphatdehydrogenase).
Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Mass für die Enzymaktivität; sie kann anhand der Extinktionszunahme bei 340, 334 oder 366 nm pro Zeiteinheit verfolgt werden.
Methodik:
0,025 ml Glucose-6-phosphatdehydrogenase (Fa. Boehringer Mannheim) werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamidadenindinukleotidphosphat werden in 13 ml dest. Wasser gelöst (Lösung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in weiteren 10 ml dest. Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:
0,28 gTriäthanolaminhydrochlorid und 1,461 g Äthylendiamin-tetraessigsäuredinatriumsalz werden in 11 dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf pH 7,6 eingestellt. Die zu untersuchende
Substanz wird in Dimethylformamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50; 25; 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 und 0,78 (ig/ml.
50
Bestimmung der Soforthemmung:
0,1 ml Lösung 1,0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden vermischt und 5 min auf 25° C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 m über 3 min spektralphotometrisch bestimmt.
Bestimmung der Inkubationshemmung:
60 0,1 ml Lösung 1,0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden vermischt und 60 min bei 37° C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 m über 3 min spektralphotometrisch gemessen.
65 Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei denen als Inhibitorlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet. Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedli
631 958
6
chen Konzentrationen die ED50 nach der Methode von Reed und Muench berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte:
Tabelle 3
G6PDH-Hemmung
Substanz
EDS0 [[J-g/ml]
Soforthemmung
Inkubationshemmung
A B C D
>50 34,5 37,5 >50
33 30 20 >50
E
24,1
22,3
F
37,7
27,7
H
8,5
3,62
J
2,8
2,9
K
14,8
9,9
T
0,58
0,13
Messung der Hemmung von Zellkulturen :
Methodik:
HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf eine Zellzahl von 150 000 Zellen/ml eingestellt. Die Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt. In Mikrotiterplatten werden je 0,1 ml der Substanzverdünnungen pro Vertiefung eingefüllt und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen). Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt 0,1 ml Substanzverdünnung 0,1 ml Wachstumsmedium enthalten, angesetzt. Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 d bei 37°C unter 5% C02-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrolle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsausfall und Degenerationserscheinungen im Vergleich zur Wachstumskontrolle angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die ED50 nach Reed und Muench errechnet. Die Angaben beziehen sich auf Mikrogramm Substanz pro Milliliter Gesamtmedium.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:
Tabelle 4
Substanz
Grenzkonzentration
EDso
«g/ml fig/ml
A
3,13
12,5
B
3,13
9,75
D
25
90,1
E
0,78
5,81
P
<0,78
1,5
F
0,78
7,7
G
0,78
5,8
I
0,78
2,27
K
1,56
3,52
N
<0,78
3,8
Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe Lipophilie (Verteilungskoeffizient n-Octanol/Wasser > 1000) und lassen sich gut in Salben, Crèmes, Tinkturen, Sprays, Puder usw., die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.
Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine Crème, die 10% Verbindung E enthielt, wurde über 24 h unter Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt. Bestimmt wurde die LD50, d.h. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von 14 d 50% der Tiere verstarben.
LD50 an der Maus:
Verbindung E p.os >3200 mg/kg s.c. >4000 mg/kg i.p. 82 mg/kg
Verbindung L p.os >4000 mg/kg s.c. >2000 mg/kg i.p. 400 mg/kg
Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung wesentlicher Körperfunktionen, wie beispielsweise Herz/ Kreislauf oder Zentralnervensystem, schliessen lässt, zeigten sich keine nennenswerten Wirkungen. Systemische Nebenwirkungen sind deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.
Wegen der hohen Lipophilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber, wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert.
Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, die an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, dass die schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch die Einführung der Trifluoracetylgruppe verschwindet. Da Resorcine, wie z.B. Hexylresorcin beim Menschen, in manchen Fällen Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil.
Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit Schälmitteln, wie Vitamin-A-Säure und Benzoylperoxyd, möglich. Die Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden Krankheit ist wegen der Resistenzbildung prinzipiell problematisch, bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.
Bei der Aknetherapie mit Antibiotika werden die bei der Akne wichtigen grampositiven Bakterien, vor allem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren, die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Sebum zur Folge hat.
Wie Tabelle 1 zeigt, sind die oben genannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine lokale Therapie, die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit Antibiotika vergleichbar ist, möglich.
Die genaue Ursache der Schuppenbildung ist bisher noch unbekannt. Man findet jedoch bei Schuppen eine Hyperkeratose, d.h. die Zellteilungsvorgänge in der Epidermis laufen beschleunigt ab; ausserdem ist die Verhornung gestört. Nach Aussage einiger Autoren, z.B. R.A. Gosse, R.W. VanderWyck, „J. Soc. Cosmet. Chem." 20 (1969), 603, spielt die Hefe Pityrosporum ovale bei der Genese der Schuppen eine Rolle.
Tabelle 2 zeigt, dass einige der oben genannten Verbindungen eine starke Wirkung gegen Pit. ovale zeigen.
Aus Tabellen 3 und 4 ist ersichtlich, dass diese und andere Verbindungen beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen können. Mit Verbindungen, die'in den Tabellen 2, 3 und 4 gute Wirksamkeit zeigen, ist deshalb eine Therapie der Kopfschuppen möglich.
Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hochwirksamen Corticoiden, systemisch mit Antimetaboliten, wie Methothrexat, Corticosteroiden und Cytostatika, möglich. Ausserdem werden noch die physikalische Behandlung mit UV-Licht, Röntgenbestrahlung und die kombinierte Anwendung von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV-Licht
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angewendet. Alle diese Behandlungsmethoden sind entweder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet. Eine einfache wirkungsvolle lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil. Die Tabellen 3 und 4 zeigen, dass einige der obengenannten Verbindungen zur Psoriasistherapie eingesetzt werden können.
Mykosen der Haut gewinnen zunehmend an Bedeutung. Da ein Erregernachweis oft nicht durchgeführt werden kann, ist die Anwendung von breit gegen Dermatophyten, Hefen und Bakterien wirksamen Antimykotica von besonderem Vorteil.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die oben genannten Verbindungen gegen diese Erreger stark wirksam sind. Sie können deshalb zur Therapie von Mykosen und bakteriellen Hautinfektionen eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern.
Beispiel 1:
a) 2,4-Dihydroxy-3-isopropyltrifluoracetophenon
51 g 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon werden in 150 ml Polyphosphorsäure suspendiert und unter Rühren auf 80° C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird während lA h 38 g Isopropanol zugetropft und weitere 3 h nachgerührt. Nach Entfernen des Heizbades lässt man die Reaktionsmischung auf 70° C abkühlen und saugt über eine Glasfritte ab. Auf der Fritte wird das Produkt mit Wasser ausgewaschen und trockengesaugt. Aus Heptan wird umkristallisiert.
F.: 145°C, Ausbeute: 30% der Theorie.
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,4-Dihydroxy-5-isobutyltrifluoracetophenon, Kp.: 0,1 mm 90°C, F.: 88°C;
2,4-Dihydroxy-3-isobutyltrifluoracetophenon, F.: 114°C;
2,4-Dihydroxy-5-tert.-butyltrifluoracetophenon, F.: 159°C;
2,4-Dihydroxy-3-[(4-methyl)cyclohexyl]trifluoracetophenon, F.: 143°C;
2,4-Dihydroxy-5-cyclopentyltrifluoracetophenon, F.: 101°C;
2,4-Dihydroxy-3-isopentyltrifluoracetophenon, F.: 101°C;
2,4-Dihydroxy-5-(3,5-dimethyl)cyclohexyltrifluoracetophenon, F.: 126°C.
b) 2,4-Dihydroxy-5-tert.-butyltrifluoracetophenon
30 g 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon und 30 ml tert.-Butanol werden vorgelegt. Eine Mischung aus 30 ml Eisessig in 30 ml Schwefelsäure wird zugegeben. Man erwärmt 2 h auf 80° C. Nach 1 Vi h werden nochmals 15 ml tert.-Butanol zugefügt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und mit 500 ml n-Heptan extrahiert. Der Heptanextrakt wird mit 700 ml Methanol/Wasser (50:50) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt, das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand wird aus n-Pentan umkristallisiert.
F.: 153°C, Ausbeute: 17,6 g (52% der Theorie).
c) 2,4-Dihydroxy-3-isopentyltrifluoracetophenon
2 g 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon werden in 30 ml Phosphoxychlorid gelöst und mit 4 g Aluminiumchlorid versetzt. Man erhitzt auf 60e C und tropft 3 g 2-Pentanol zu und rührt dann noch 6 h bei dieser Temperatur.
Zur Zersetzung des Phosphoroxychlorids wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und das ausgeschiedene Öl mit 5mal 100 ml n-Hexan extrahiert. Zur Entfernung von nicht umgesetztem 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon wird die n-Hexanlösung mit 5 mal 80 ml 60%igem, wässrigem Methanol ausgewaschen, dann die gesuchte Verbindung mit 5mal 10ml 90%igem, wässrigem Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird am Rotationsverdampfer ganz eingeengt und der Rückstand aus n-Pentan umkristallisiert.
F. : 101°C, Ausbeute: 1,4 g (30% der Theorie).
Beispiel 2:
a) 2,4-Dihydroxy-3-(l-methylpentyl)trifluoracetophenon
10 g 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon und 12,6 g 1-Hexen werden in 40 ml Phosphoroxychlorid gelöst und unter Rühren 5 g Phosphorpentoxid zugegeben. Unter starkem Rühren wird 6 h auf 50° C erwärmt.
Zur Zersetzung des Phosphoroxychlorids wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und das ausgeschiedene Öl mit 5mal 100 ml n-Hexan extrahiert. Zur Entfernung von nicht umgesetztem 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon wird die n-Hexanlösung mit 5 mal 80 ml 60%igem, wässrigem Methanol ausgewaschen, dann die gesuchte Verbindung mit 5mal 100 ml 90%igem, wässrigem Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird am Rotationsverdampfer ganz eingeengt und der Rückstand aus n-Pentan umkristallisiert.
F.: 97°C, Ausbeute: 1,5 g (30% der Theorie).
Analog obigem Verfahren wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-3-isobutyltrifluoracetophenon aus Buten und 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 114°C.
2,4-Dihydroxy-3-cyclododecyltrifluoracetophenon aus Cyclodode-cen und Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 166°C.
2,4-Dihydroxy-3-isodecyltrifluoracetophenon aus 1-Decen und Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 98°C.
2,4-Dihydroxy-3-cyclopentyltrifluoracetophenon aus Cyclopenten und Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 166°C.
2,4-Dihydroxy-3-cycloheptyltrifluoracetophenon aus Cyclohepten und Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 174°C.
2,4-Dihydroxy-3-isopropyltrifluoracelophenon aus Propen und Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 145 C.
2,4-Dihydroxy-3-isododecyltrifluoracetophenon aus 1-Dodecen und Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 96°C.
2,4-Dihydroxy-3-isooctadecyltrifluoracetophenon aus 1-Octadecen und Dihydroxytrifluoracetophenon. F.: 98°C.
b) 2,4-Dihydroxy-3-hexyltrifluoracetophenon
10 g 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon und 12,6 g 1-Hexen werden in eine Mischung von 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 30 ml Eisessig gelöst und 5 h auf 60° C erwärmt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und das ausgeschiedene Öl mit 5mal 100 ml n-Hexan extrahiert. Zur Entfernung von nicht umgesetztem 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon wird die n-Hexanlösung mit 5mal 80 ml 60%igem, wässrigem Methanol ausgewaschen, dann die gesuchte Verbindung mit 5mal 100 ml 90%igem, wässrigem Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird am Rotationsverdampfer ganz eingeengt und der Rückstand aus n-Pentan umkristallisiert.
F.: 97°C, Ausbeute: 2 g (40% der Theorie).
Verwendet man anstelle der Eisessig/Schwefelsäuremischung Polyphosphorsäure, so entsteht die gewünschte Verbindung ebenfalls in 40%iger Ausbeute.
Bei Verwendung von Nitrobenzol als Lösungsmittel und Aluminiumchlorid als Katalysator entsteht die gewünschte Verbindung in 25%iger Ausbeute.
Beispiel 3:
2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenonmonoacetat
4,4 g (0,02 mol) 2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenon werden in 25 ml Benzol gelöst und unter Rühren 3,2 g (0,04 mol) Acetylchlorid und 3,6 g (0,045 mol) Pyridin zugefügt. Nach 2 h Rühren bei Zimmertemperatur wird in Wasser gegossen und die Benzollösung abgetrennt. Diese wird mit 50 ml Wasser ausgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird aus n-Hexan umkristallisiert.
F. : 49 bis 50°C, Ausbeute: 4,5 g (86,5% der Theorie).
In analoger Weise wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-5-chlortrifluoracetophenonmonoacetat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlortrifluoracetophenon und Acetylchlorid. F. : 80 bis 83°C, Ausbeute: 71,5% der Theorie.
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2,4-Dihydroxy-5-chlortrifluoracetophenonmonostearat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlortrifluoracetophenon und Stearoylchlorid. F. : 51°C, Ausbeute: 40% der Theorie.
2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenonmonomdecylenat aus 2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenon und 11-Undecylen-säurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt. Kpo,o7:165°C, Ausbeute: 64% der Theorie.
2,4-Dihydroxy-5-chlortrifluoracetophenonmonoundecylenat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlortrifluoracetophenon und 11-Undecylen-säurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt. Kpo.o?: 168°C, Ausbeute: 65% der Theorie.
2,4-Dihydroxy-5-hexyltrifluoracetophenonmonoacetat aus 2,4-Dihydroxy-5-hexyltrifluoracetophenon und Acetylchlorid. F. : 30° C, Ausbeute: 83% der Theorie.
2,4-Dihydroxy-5-hexyltrifluoracetophenonmonostearat aus 2,4-Dihydroxy-5-hexyltrifluoracetophenon und Stearoylchlorid. Ausbeute: 77% der Theorie.
2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenondiphenylacetatw& Phenylacetylchlorid und 2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluor-acetophenon. F.: 65°C, Ausbeute: 90% der Theorie.
Beispiel 4:
Gemisch eines Mono- und Disalicylates von 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon
32 g Natriumsalicylat und 2,2 g 2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluor-acetophenon werden in 20 ml Benzol gelöst, 3,2 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung 2 h zum Rückfluss erhitzt. Zum Zersetzen des Phosphoroxychlorids wird dann auf 150 g Eis gegossen, die benzolische Lösung abgetrennt und nochmals mit 50 ml Benzol die wässrige Phase extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit 100 ml Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus 75%igem Metha noi umkristallisiert.
F.: 94 bis 98°C, Ausbeute: 40% der Theorie.
Laut UV-, IR- und NMR-Spektren handelt es sich um eine Mischung von Mono- und Disalicylat.
Beispiel 5:
5 2-Hydroxy-4-methoxy-5-n-hexyltrifluoracetophenon und 2,4-Dimethoxy-5-n-hexyltrifluoracetophenon
16 g 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyltrifluoracetophenon werden mit 7 g Kaliumcarbonat (getrocknet), 14,2 g (0,1 mol) Methyljodid und 100 ml Aceton 5 h am Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird danach am 10 Rotationsverdampfer eingeengt und zu dem Rückstand 100 ml Wasser gegeben. Mit 100 ml Essigester wird ausgeschüttelt und diese Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird das Gemisch aus Mono- und Diäther destilliert. Im Vorlauf wird das nicht umgesetzte Methyljodid 15 erhalten. Die Äther werden danach in Methanol umkristallisiert.
Diäther: 52°C, Ausbeute: 30,5% der Theorie.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Pudersprays, Puder, Rachen-20 sprays, Shampoos, Crèmes, Salben, Tinkturen, Pasten oder Gelee in Betracht. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt zwischen 0,05 und 1%, vorzugsweise 0,1 bis 0,8 Gew.%.
Für den Einsatz im Pflanzenschutz werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu üblichen Formulierungen verarbeitet, 25 insbesondere zu Lösungs- oder Emulsionskonzentraten, Stäubemitteln, Granulaten, Spritzpulvern, Beizpulvern und Beizlösungen. Der Wirkstoffgehalt in den Spritzbrühen und Stäubemitteln beträgt zwischen 0,01 und etwa 3 Gew.%. Höhere WirkstofiEkonzentrationen weisen die Beizlösungen (etwa 10 bis 50 Gew.%) und Beizpulver 30 (etwa 20 bis 90 Gew.%) sowie die Konzentrate (bis etwa 95 Gew.%) auf.
Die Beizmittel werden aufgesprüht (Beizlösung) oder mit dem Saatgut vermischt. Sie dienen zur Bekämpfung vor allem der Pilzgattungen Tiletia, Helmintosporium, Ustilago und Fusarium. 35 Die anderen Verbindungen der Formel I können entsprechend angewendet werden.
R

Claims (5)

631 958
1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Fluoracylresor-cine der Formel I:
.C-R
OR
worin:
R, eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutylgruppe;
R2 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenyl-acetylgruppe;
R3 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, Benzyl- oder Methylthiogruppe;
oder eine Gruppe der Formel :
OR
COR
OR
in der:
entweder F die Gruppe — CH2 — oder — S — bedeutet, sofern G die Gruppe Rs darstellt oder F die Gruppe R3 ist, sofern G die Gruppe —CH2— oder —S— darstellt und R1( R2 und R4 wie oben definiert sind;
R3 ausserdem die Hydroxy-, Metoxy-, Methyl- oder Cyan-gruppe;
Rs auch eine Methylgruppe bedeuten,
wobei jedoch mindestens einer der Reste R3 und R5 eine Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten muss, es kann aber auch einer der beiden Reste R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R3 und R5 eine Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man Perfluoracylresorcine der Formel II :
O-R
OR
B
in der Rt, R2 und R4 wie oben definiert sind und A und/oder B ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutungen von R3 bzw. Rs besitzen kann, mit ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und sekundären Alkoholen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Säuren bzw. Lewissäuren bei Temperaturen zwischen 30 und 150°C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoracylresorcine der Formel I, in der R2 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten, entsprechend veräthert.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoracylresorcine der Formel I, in der R2 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten, entsprechend verestert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit von Säuren, wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Eisessig, Phosphoroxychlorid, bzw. von Lewissäuren wie Eisen(III)chlorid, Zinn(TV)chlorid, Phosphorpentoxid, Zinkchlorid oder Phosphorpentachlorid durchführt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Phosphoroxychlorid, durchführt.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56104835A (en) * 1980-01-23 1981-08-20 Shionogi & Co Ltd Novel synthesis of 2-haloacetylphenols
US4503256A (en) * 1981-07-02 1985-03-05 Noristan Limited Phlorophenone derivatives, processes for preparing such compounds, uses and pharmaceutical compositions of phlorophenone compounds
US4562292A (en) * 1983-08-18 1985-12-31 The Regents Of The University Of California Trifluoromethylketone sulfides and reversible enzyme inhibition therewith
IT1212907B (it) * 1983-12-21 1989-11-30 Romeo Aurelio Preparazione di fenoli alogenati
US5225607A (en) * 1985-08-09 1993-07-06 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidal ethers
PT81492B (pt) * 1985-09-17 1988-03-03 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados
DE3780291T2 (de) * 1987-01-08 1993-01-07 Ici Plc Insektizide aether.
CZ285937B6 (cs) * 1992-01-16 1999-12-15 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití
US5567850A (en) * 1994-11-08 1996-10-22 General Electric Company Method for making acyl substituted resorcinols
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
US5684035A (en) * 1996-07-17 1997-11-04 Kapadia; Govind J. Antimalarial agents
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
US6878381B2 (en) * 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
AU2002241966A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
AU2002326375B2 (en) 2001-03-08 2006-12-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polymers as anti-infective agents
US9241917B2 (en) 2003-03-17 2016-01-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polymers and oligomers and uses thereof
WO2005072246A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polyaryl and polyarylalkynyl polymers and oligomers and uses thereof
EP1961727A1 (de) * 2007-02-26 2008-08-27 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dihydroxyphenyl-4-methoxybenzyl-ketonen
GB2511470B (en) 2012-04-25 2020-07-15 Univ Sussex Treatment of fungal infections using alternative oxidase inhibitors
GB201401117D0 (en) * 2014-01-23 2014-03-12 Univ Sussex The Antifungal composition
CN117466786A (zh) * 2023-12-25 2024-01-30 湖南一格制药有限公司 盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3184379A (en) * 1962-02-13 1965-05-18 Stauffer Chemical Co Method of controlling microorganisms
US3205058A (en) * 1962-08-16 1965-09-07 Dow Chemical Co Method for controlling undesired grasses
US3931329A (en) * 1970-10-29 1976-01-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aldehyde condensation products of fluoroaliphatic phenols
US3933472A (en) * 1972-02-29 1976-01-20 Buckman Laboratories, Inc. Substituted alkylaryl ketones and methods of use as herbicides
JPS5242474A (en) * 1975-10-01 1977-04-02 Central Glass Co Ltd Press roll for granulation

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