CH631996A5 - Process for the preparation of 16-disubstituted steroids - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 16-Stellung disubstituierten Steroiden, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zur Behandlung von Androgen abhängigen Hautkrankheiten haben.
Man nimmt an, dass zahlreiche Hautzustände, wie Akne und Seborrhöe, aufgrund übermässiger Talgsekretion aus den Talgdrüsen durch androgene Stimulationen entstehen. Man glaubt jetzt, dass Testosteron, das im Blut zirkulierende Hauptadrogen, in 5a-Dihydro-testosteron (DHT) bei den Androgen-Targetzel-len umgewandelt wird und dass deshalb DHT die Ursache dafür ist, dass das biologisch wirksame Androgen diese Stimulation verursacht. Das für diese Umwandlung verantwortliche Enzym mit A4-3-Ketosteroid-5a-reductase. Es ist daher einleuchtend, dass eine Verbindung, die die Wirkung dieses Enzyms auf das zirkulierende Testosteron zu hemmen vermag oder eine antiandrogene Wirkung kraft ihrer Fähigkeit besitzt, mit DHT um Targetzellen zu konkurrieren, bei der Behandlung der vorgenannten Hautbedingungen verwendbar sein wird.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte neue Androstene, die mit Testosteron verwandt sind, jedoch in der 16-Stellung durch bestimmte Kohlenwasserstoffreste disubstituiert sind, eine 5a-Reductase-Hemmwirkung besitzen und dass die entsprechenden Androstane wegen ihrer Fähigkeit, mit DHT um Targetzellen zu konkurrieren, schwache Antiandrogene sind. Die Androstene besitzen ebenfalls eine sehr schwache antiandrogene Wirkung dieser konkurrierenden Art. Diese Steroide sind deshalb wertvoll bei der Behandlung der vorgenannten Hautzustände, wie Akne und Seborrhöe. Man nimmt an, dass eine Behandlung anderer androgenabhängiger Krankheiten, die mit Haut- und Haardrüsen zusammenhängen, wie weiblicher Hirsutismus, androgene Alopezie und männliche Glatzenbildungssymptome bei Frauen, ebenfalls mit diesen Steroiden möglich ist.
W. Voigt und S .L. Hsia haben in der Zeitschrift «Endrocrino-logy» 92 (1973), S. 1216 bis 1222, beschrieben, dass 4-Androsten-3-on-17ß-carbonsäure der nachstehenden Formel A und deren Methylester eine 5a-Reductase-Hemmwirkung besitzen:
50
55
COOK
(A)
60
Jedoch sind diese beiden Verbindungen strukturmässig weit weniger nahe verwandt mit den Androstenen vorliegender Erfindung als Testosteron, das Standard-Androgen, auf das stets Bezug genommen wird.
Es ist ferner aus der US-PS 3 853 926 bekannt, dass 17ß-Hydroxy-16,16-dimethyl-östr-4-en-3-on der nachstehenden Formel (B) ein Antiandrogen ist und die Fähigkeit besitzt, die Talgsekretion bei Ratten zu unterdrücken:
631 996
OH
Geeignete Beispiele für den Rest Rj sind die Methyl-,
Aethyl-, n- und Isopropyl- und die n-Butylgruppe. Vorzugsweise ist R5 die Methylgruppe.
Vorzugsweise befindet sich die R^Hydroxylgruppe in der ß-5 Konfiguration.
Die Aufhebung des Schutzes der geschützten Carbonyl-gruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Somit kann der Rest X eine ketalisierte Carbonylgruppe sein, z. B.
10
Dieses A4-3-Ketosteroidistein Oestren-Derivat. Demgegenüber sind die ungesättigten Steroide vorliegender Erfindung Androstene. Die Tatsache, dass 19-Nor-testosteron ein Oestren-Derivat ist und dass die meisten Derivate davon Gestagene sind und dass Testosteron, ein Androsten-Derivat, ein Androgen ist, zeigt deutlich, dass mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit keine Voraussage hinsichtlich einer pharmakologischen Wirksamkeit von einer Steroidklasse auf die andere Steroid-klasse gemacht werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbidungen der Formel IV
15
/0\
(CH^) y in der n die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
"0
R* Xv
20 oder ► S^ ,inderR'XderResteinesAlkohols
D«y/ oder Thiols
R X
(iv)
25 ist, wobei X entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet. In diesem Falle wird die Aufhebung des Schutzes in üblicher Weise mittels Säurehydrolyse durchgeführt. Es kann sich auch um eine thioketalisierte Carbonylgruppe handeln, wie die Gruppen
30
worin X durch eine durch eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Carbonylgruppe, R3 eine Ci-C5-Alkylgruppe, eine C3-35 Q-Alkenylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine Phe-nylalkylgruppe ist, in der der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, R4 eine Hydroxylgruppe, eine CrC5-Alkylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Vebindung der Formel V40
0
(CVn\s)=
oder
(CH2>n.
S
45
(A)
umgesetzt wird mit einer Verbindung R3Y, worin R3 dieselbe Bedeutung wie in Verbindung IV hat und Y eine leicht abspaltbare Gruppe ist, wobei eine in 16-Stellung substituierte Verbindung erhalten wird in der anschliessend die 17-Carbonylgruppe durch Umsetzung mit einem CrC5-Alkyl-Grignard-Reagens oder einem CpCj-Alkyl-Metallkomplex in eine Gruppe CR5OH überführt wird.
Geeignete Beispiele für die Reste R3 sind Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und Phenyläthylgruppen. Der Phenylrest der Benzyl- und Phenyl-äthylgruppen kann beispielsweise durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein. Die Reste R2 können auch zweckmässigerweise Allyl-oder Butenylgruppen sein. Vorzugsweise sind die Reste R3 Methyl-, Aethyl- oder n- oder Isopropylgruppen und am meisten bevorzugt Methylgruppen.
in denen n 2 oder 3 bedeutet, wobei in diesem Falle die Aufhebung des Schutzes in üblicher Weise unter Verwendung von Quecksilber (Il)-salzen oder wiederum durch Säurehydrolyse erfolgt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu, und sie sind wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen. Die Umwandlung der 17-Carbonylgruppe in die genannten Reste R4 und R5 wird erfindungsgemäss durch Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem Alkyl-Metall-Komplex mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zweckmässigerweise mit einem Alkyl-Lithium-Komplex mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ausgeführt.
50
Danach kann die derart gebildete R4-Hydroxylgruppe selbst acyliert oder veräthert werden, um einen anderen Rest R4 nach den folgenden Verfahren zu liefern:
Zum Beispiel können Verbindungen der allgemeinen Formel IV, 55 in der R4 eine acylierte oder verätherte Hydroxylgruppe ist,
durch eine übliche Acylierung oder Verätherung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R4 eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Derartige Reaktionen schliessen die Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 60 Acylchloriden oder Acylanhydriden, wie Acetylchlorid oder Essigsäurenanhydrid, unter wasserfreien Bedingungen unter Erzeugung von Acylderivaten sowie die Umsetzung des Natriumsalzes der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit einem Alkylhalogenid unter Bildung eines verätherten Derivates 65 ein.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionschema wiedergegeben werden:
631 996
4
Disubstitution in
16-Stellung
Umwandlung der 17-Carbonylgruppe
40
45
50
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 35 Verbindungen können verwendet werden in Arzneimitteln gegebenenfalls in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden gewöhnlich in Cremes oder Salben zur örtlichen Anwendung auf der Haut eingearbeitet. Eine bevorzugte Zusammensetzung ist ein pharmazeutisches Präparat für eine örtliche Anwendung auf der Haut, die eine Verbindung der allgemeinen Formel IV enthält und die als Creme oder Salbe formuliert worden ist.
Creme- oder Salbenformulierungen, die zum Einsatz für Verbindungen der allgemeinen Formel IV gelangen können, sind übliche, dem Fachmann bekannte Formulierungen, z. B. wie sie in den Standardwerken der Pharmazie und Kosmetik, wie in dem Buch «Harry's Cosmeticology», Verlag Leonard Hill, und der Britischen Pharmacopöe beschrieben sind. Eine emulgierende Standard-Salbgrundlage oder ein wasserfreies Polyäthylenglykol sind Beispiel für geeignete Formulierungen.
Man nimmt an, dass bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel IV oral wirksam sind. Diese können mit inerten Trägermaterialien in für eine Verabreichung üblichen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Sirupen und dergleichen, formuliert werden.
Diese Arzneimittel sind besonders wertvoll zur Behandlung von androgenabhängigen Hauterkrankungen und insbesondere zur Behandlung von Akne und Seborrhöe. Hierbei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV örtlich auf die erkrankten Hautstellen aufgebracht. Die Verbindungen besitzen den Vorzug, dass sie eine wirksame Erleichterung bei der Behandlung von androgenabhängigen Hautkrankheiten ohne ersichtliche schädliche hormonale Nebenwirkungen in sich verei- 65 nigt.
Selbstverständlich kann man auch ein oder mehrere antibakterielle Mittel, wie sie üblicherweise bei der Behandlung von
Akne und Seborrhöe verwendet werden, in die Arzneimittel mit einarbeiten, wenn diese Mittel für eine solche Behandlung eingesetzt werden müssen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
55
60
0,5 g 3,3-Äthylendioxyd-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-on werden in wasserfreiem Äther gelöst und in einer Stickstoffatmo-sphäre aufbewahrt. Dann wird ein grosser Überschuss an Methyllithium (20 ml einer 1,75-m Lösung in Hexan) während einer Dauer von 10 Minuten zugegeben. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor der Überschuss an Methyllithium mittels vorsichtiger Zugabe von Wasser zersetzt wird. Das erhaltenen Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,51 g eines weissen Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petrolät-her vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,40 g weisse Kristalle von 3,3-Äthylendioxyd-16,16,17a-trimethylandrost-5-en-17ß-ol liefert.
Beispiel 2
OH
A)
Aus Androst-4-en-17ß-ol-3-on erhält man nach dem Verfahren von J. A. Campbell, J.C.Babcock und J. A.Hogg in «J.Am.-Chem.Soc.» 80 (1958), S. 4717 bis 4721, 3,3-Äthylendioxy-androstan-5-en-17ß-ol in Form feiner weisser Nädelchen, die nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 185 bis 186°C schmelzen.
B) 0
Man trocknet Silbercarbonat auf Kieselgur (20 g) mittels azeotropem Abdestillieren von Wasser mit Benzol, Das Oxydationsmittel wird in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und dann mit 1 g 3,3 Äthylendioxyd-androst-5-en-17ß-ol in 50 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dabei erhält man eine vollständige Oxydation. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 0,95 g 3,3-Äthylendioxyd-androst-5-en-17-on in Form feiner weisser Nädelchen, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 189 bis 190°C schmelzen.
Die vollständige Oxydation wird ebenfalls erreicht, wenn man Chromtrioxid und Pyridin in Methylenchlorid verwendet.
631 996
C) 0
CH
CH
Man löst 2,92 g 3,3-Äthylendioxy-androst-5-en-17-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt nacheinander 2,92 g Natriumhydrid und dann 5 ml Methyljodid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die Äthylacetatschicht wird wiederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,21 g Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol 2,4 g farblose Kristalle von 3,3 Äthylendioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-on vom Fp. 138 bis 142°C liefert.
In gleicher Weise werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Q
3,3 Äthylendioxy-16,16-diallyl-androst-5-en-17-on, Fp 100 bis 101°C (aus Methanol);
Beispiel C2
3,3 Äthylendioxy-16,16-dibenzyl-androst-5-en-17-on, als weisser Schaum; IR-Spektrum: 1725 cm"1 (C=0);
Beispiel C3
3,3 Äthylendioxy-16,16-di-n-butyl-androst-5-en-17-on, Fp. 165 bis 167°C (aus Methanol);
Beispiel C4
3,3 Äthylendioxy-16,16-diäthyl-androst-5-en-17-on, Fp. 146 bis 148°C (aus Methanol).
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
M
Claims (9)
- 631 996PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IVeine OH-Gruppe bedeutet, herstellt, und diese mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel umsetzt.(IV)1015worin X eine durch eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Carbonylgruppe, Rheine Ci-C5-Alkylgruppe, eine C3-Ce-Alkenylgruppe, eine Q-Q-Cycloalkylgruppe oder eine Phe-nylalkylgruppe ist, in der der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, R4 2 eine Hydroxylgruppe, R5 eine C,-C5-Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel V(V)2530umgesetzt wird mit einer Verbindung R3Y, worin R3, dieselbe Bedeutung wie in Verbindung IV hat und Y eine leicht abspaltbare Gruppe ist, wobei eine in 16-Stellung disubstituierte Verbindung erhalten wird, in der anschliessend die 17-Carbonylgruppe durch Umsetzung mit einem CrC5-Alkyl-Grignard-Reagens oder einem CrC5-Alkyl-Metallkomplex in eine Gruppe CR5 OH überführt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die leicht abspaltbare Gruppe Y ein Halogenid, Tosylat, Mesylat oder eine Azidgruppe ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3, eine CrC5-Alkylgruppe, eine C3-C6-CycloalkyIgruppe oder eine Phenylalkylgruppe ist, deren Alkylrest CrC3-Alkyl ist und deren Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3, Methyl, Aethyl oder Propyl ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3, eine Allyl- oder Butenylgruppe ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, in der R3, eine Methyl- oder Aethylgruppe ist.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Androst-5-en-3,3-äthylendioxy-16,16,17a-trimethyl-17ß ol.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV. in der R4, eine OC2.7-Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 die Verbindung IV, worin R4 eine OH-Gruppe bedeutet, herstellt und diese mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, in der R4, eine Gruppe OR6 darstellt, wobei Rfi eine CM-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 die Verbindung IV, worin R435404565
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| PL | Patent ceased |