DE2933258C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Androsta-1,4-dien-3-on-Derivate, ihr
Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen
Mittel gemäß den Patentansprüchen.
R′ bedeutet vorzugsweise den Rest einer Alkansäure, wie beispielsweise
Essigsäure oder Propionsäure.
R₁ bedeutet vorzugsweise einen Methyl- oder Ethylrest.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man vorzugsweise
die Verbindungen der Formel I′ nennen, worin R₁ einen
Methylrest bedeutet.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen kann man
vor allem die Verbindungen der Formel IA
nennen, worin R′ wie vorstehend definiert ist.
Es versteht sich, daß die Erfindung vor allem die Verbindungen
betrifft, deren Herstellung nachstehend im experimentellen
Teil angegeben wird.
Die Verbindungen der Formel I′ besitzen interessante pharmakologische
Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte
anti-inflammatorische Aktivität, vor allem bei topischer Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I′ können bei der Behandlung von
inflammatorischen Reaktionen verwendet werden. Sie sind vor
allem interessant bei der Behandlung von lokalen inflammatorischen
Reaktionen, wie z. B. Ödemen, Dermatosen, Pruriten, verschiedenen
Ekzem-Formen und Sonnenbrand.
Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Mittel, enthaltend
Verbindungen der Formel I′, insbesondere pharmazeutische
Mittel für die topische Verabreichung.
Unter den erfindudngsgemäßen pharmazeutischen Mitteln kann man
vor allem solche mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 2
nennen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auf
buccalem, rektalem, parenteralem und vorzugsweise lokalem Weg
durch topische Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute
verabreicht
werden. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten,
Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien,
injizierbaren Lösungen und Suspensionen und vorzugsweise
in Form von Salben, Crèmes, Gelen und Aerosolpräparaten verordnet
werden.
Die pharmazeutischen Mittel werden nach üblichen
Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise
bei derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten
Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Stärke, wäßrige oder
nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen
Ursprungs, Praffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier-
oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit
von dem zu behandelnden Patienten und der zur Rede stehenden
Erkrankung. Sie kann z. B. zwischen 1 und 4 Anwendungen je Tag
im Fall einer Salbe, die 01,% bis 5% Produkt von Beispiel 1
enthält, betragen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel I′, wie vorstehend definiert, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R₁ wie vorstehend
definiert ist, der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht,
das den Acylrest R′ allein in 17-Stellung einführen kann,
wobei R′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, um so die
entsprechende Verbindung der Formel I′ zu erhalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend
definiert, bei dem das verwendete Veresterungsmittel der
Formel
entspricht, worin R′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei jedoch
zumindest eine der Gruppen X₁, X₂ und X₃ eine Nitrogruppe
bedeutet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens entspricht das verwendete Veresterungsmittel der
Formel
und es wird in situ durch Einwirken von Pikrinsäure auf eine
Verbindung der Formel R′Hal, worin R′ die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom und vorzugsweise ein
Chloratom bedeutet, gebildet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren wie vorstehend
definiert, bei dem das verwendete Veresterungsmittel der
Formel
Hal-R′
entspricht, worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und
R′ einen Acylrest, wie vorstehend definiert, darstellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens arbeitet man in Anwesenheit eines basischen
Mittels, das insbesondere ein Alkalihydrid oder Pyridin
sein kann.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren
verwendeten Verbindungen der Formel II können nach einem
Verfahren hergestellt werden, demgemäß man eine Verbindung
der Formel III
worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der
Einwirkung einer Verbindung der Formel IV
HC≡C-CH₃ (IV)
in Anwesenheit eines tertiären Alkoholats unterzieht, um
eine Verbindung der Formel II
zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel II sind für bestimmte Verbindungen
in der FR-Patentanmeldung 23 80 781 beschrieben.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren zur Herstellung
der Produkte der Formel II verwendeten Verbindungen der Formel
III sind Produkte, die allgemein bekannt sind. Sie
können z. B. gemäß den in den FR-PS 13 59 611 und 12 22 424
und in den US-PS 30 10 957 und 30 72 684 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man fügt 0,47 cm³ Acetylchlorid und 0,6 cm³ Pyridin zu einer
1,68 g Pikrinsäure in 20 cm³ Methylenchlorid enthaltenden
Lösung.
Man rührt die erhaltene Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur
und fügt 2 g 11β,17β-Dihydroxy-17α-(prop-1-inyl)-androsta-
1,4-dien-3-on zu.
Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige
Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und
wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung.
Man trocknet und dampft das erhaltene Produkt zur
Trockne ein. Man erhält 1,57 g Produkt, das man aus Isopropylether
umkristallisiert, um 1,033 g des gewünschten
Produktes vom F=239°C zu erhalten.
Indem man wie in Beispiel 1, ausgehend von 2 g 11β,17β-Dihydroxy-
17α-(prop-1-inyl)-androsta-1,4-dien-3-on, 1,68 g
Pikrinsäure und 0,58 cm³ Propionylchlorid, arbeitet und das
Rühren 92 Stunden aufrechterhält, erhält man 1,35 g Produkt,
das man aus Methanol umkristallsiert, um 997 mg des gewünschten
Produktes zu erhalten, F=214°C.
Man stellte eine Salbe für die topische Anwendung entsprechend
der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1: 1 g
Excipient quantum satis für: 100 g
Bestandteile des Excipienten: Lanolin und Vaselin
Excipient quantum satis für: 100 g
Bestandteile des Excipienten: Lanolin und Vaselin
Die dermische Aktivität wurde gemäß dem Ödem-Test mit Crotonöl
untersucht.
Die verwendete Technik wurde durch diejenige von Tonelli
et al. [Endocrinology, 77 (1965), S. 625] angeregt. Man
ruft bei der Maus durch Auftragen von Cortonöl auf ein
Ohr ein Ödem hervor.
Bei den Mäusen der ersten Gruppe bringt man die Crotonöl-
Lösung auf das rechte Ohr auf.
Bei den Mäusen der zweiten Gruppe bringt man auf das rechte
Ohr die Crotonöl-Lösung, versetzt mit dem zu untersuchenden
Produkt, auf.
Man bringt kein Produkt auf die linken Ohren der Mäuse auf.
Nach 6 Stunden schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der
Gewichtsunterschied zwischen dem rechten Ohr und dem linken
Ohr ergibt den Inflammationsgrad.
Man stellte fest, daß die Dosis von 0,2 mg/kg der Produkte A
und B eine eindeutige anti-inflammatorische Aktivität ergibt.
Claims (5)
1. 11β-Hydroxy-17α-propinyl-androsta-1,4-dien-3-on-
Derivate der allgemeinen Formel I′
worin
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R′ einen Acylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R′ einen Acylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I′ gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, der Einwirkung
eines Veresterungsmittels unterzieht, das den Acylrest R′
allein in 17-Stellung einführen kann, wobei R′ die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung besitzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das eingesetzte Veresterungsmittel der Formel
entspricht, worin R′ einen Acylrest, wie in Anspruch 1 definiert,
bedeutet, X₁ X₂ und X₃, die gleich oder verschieden
sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe
darstellen, unter der Voraussetzung, daß zumindest eine
der Gruppen X₁, X₂ und X₃ eine Nitrogruppe bedeutet.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das eingesetzte Veresterungsmittel der Formel
Hal-R′entspricht, worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und
R′ einen Acylrest, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff
zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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