CH632161A5

CH632161A5 - Composizione farmaceutica per il trattamento dell'asma.

Info

Publication number: CH632161A5
Application number: CH48478A
Authority: CH
Inventors: Giorgio Ferrari; Vittorio Vecchietti
Original assignee: Siphar Sa
Priority date: 1978-01-17
Filing date: 1978-01-17
Publication date: 1982-09-30
Also published as: FR2414333A2; GB2012166A; BE870414R; JPS54100396A

Description

La presente invenzione concerne una composizione farmaceutica contenente una sostanza appartenente alla classe delle 2-aloergoline-8ß-sostituite, utile per il trattamento terapeutico dell'asma.

La sostanza sunnominata è la D-2-bromo-6-metil-8ß--(morfolinocarbonilossimetil)ergolina di per sé o sotto forma di suoi sali specialmente adatti per le composizioni farmaceutiche.

Nel brevetto svizzero 619 709 è descritta la preparazione delle 2-aloergoline-8ß-sostituite. Queste sostanze sono dal punto di vista chimico degli esteri carbammici variamente sostituiti del 2-bromo, o cloro o iodio lisergolo e dei corrispondenti composti idrogenati.

Le sostanze di questa serie, come descritto, posseggono singolari e importanti proprietà farmacologiche specialmente per alcuni composti dotati di proprietà adrenolitiche estremamente potenti.

La composizione farmaceutica secondo l'invenzione è caratterizzata nella rivendicazione 1 precedente.

Il composto di cui alla formula I risponde alla formula bruta C21H2GN303Br, P.M. 448,38.

Esso fornisce dei sali con acidi minerali e con acidi organici non tossici e accettabili per l'impiego terapeutico. Questi sali sono solubili in acqua e nelle soluzioni fisiologiche come ad es. il maleato C25H30N3O7Br p.f. 213-16°C o il metansulfonato C22H30N3O6BrS p.f. 265-6°C e si possono preparare secondo i metodi convenzionali per trattamento di I con le quantità equivalenti dell'acido in mezzo acquoso o in appropriati solventi organici o in miscele di solventi organici, come gli alcoli, gli eteri, i chetoni alifatici a basso peso molecolare ecc. presi singolarmente o in miscele opportune fra di loro, come verrà dettagliatamente specificato negli esempi.

L'attività farmacologica del composto di formula 1 si manifesta in saggi opportuni, condotti sull'animale da esperimento ed è specialmente evidente nei seguenti test:

attività antiasma

I

EDioo

0,25

mg/kg/p.o.

P C A

Goose, Immuno-

sodio

logy, 16, 149, 1969

cromoglicato

EDioo

5

mg/kv/i.v.

attività antide

I

ED100

5

mg/kv/os pressiva imipramina

EDioo

25

mg/kv/os azione muscolo

I

EDi00

100

mg/kg rilassante phénobarbital

EDioo

100

mg/kg tossicità

DL50 topo os

180

mg/kg

DL50 topo iv

18-22 mg/kg

L'esame comparato con sostanze di confronto universalmente note per le loro proprietà farmacologiche ha messo in evidenza come il composto I possa esercitare una selettiva e potente attività antiasma. La pluripotenzialità del composto I si manifesta anche nell'esercitare una potente attività adrenergica in vitro come è stato messo in evidenza nel brevetto svizzero 619 709 una notevole attività antidepressiva comparabile alla imipramina ed una notevole azione miorilassante comparabile al fenobarbital come è stato qui dimostrato. Tutte queste attività accessorie che si manifestano a dosi notevolmente più alte di quelle che provocano l'effetto antiasma sono da considerarsi favorevoli nel senso di migliorare il profilo farmacologico del prodotto e di preconizzarne un eventuale uso terapeutico dello stesso come alleviante per i sofferenti di asma.

L'esame della tossicità mostra poi un notevole margine di sicurezza del prodotto i cui effetti tossici si manifestano ad oltre 1000 volte la dose terapeutica.

Risulta poi evidente il progresso tecnico realizzato nel campo dei prodotti antiasma il cui termine di confronto universalmente accettato è il sodio cromoglicato la cui attività farmacologica si manifesta solo per via parenterale, venosa e nell'uomo per inalazione come polvere dispersa.

Nel caso del composto I essa si manifesta però non solo a livelli di dose notevolmente inferiori ma, ciò che è molto significativo e importante, per via orale.

Per l'utilizzazione a scopo terapeutico il composto può essere formulato sotto forma di sale adatto, secondo le indicazioni sopra riportate, in varie composizioni farmaceutiche per uso orale, parenterale o rettale. Tali composizioni possono essere sotto forma di compresse, confetti oppure soluzioni tal quali o capsule in gelatina molle, capsule in gelatina dura per la somministrazione per via orale. Per tale via il composto di formula I può essere anche formulato in forma a cessione protratta. Gli eccipienti, i disperdenti, i lubrificanti, le sostanze ausiliarie e i solventi per le preparazioni farmaceutiche sono quelli che risultano noti all'uomo

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

632161

di mestiere, adatti per ottenere una biodisponibilità soddisfacente per il principio attivo.

Le composizioni farmaceutiche per via parenterale a loro volta comprendono fiale contenenti una soluzione adatta per la somministrazione intramuscolare, endovenosa o per via transcutanea, preparate con soluzioni fisiologiche o con solventi adatti.

Infine le composizioni farmaceutiche per via rettale sono rappresentate da suppositori formulati con le metodiche ben note all'uomo di mestiere.

Le forme farmaceutiche menzionate contengono dosi di principio attivo comprese tra 0,1 e 25 mg per dose. Il principio attivo si intende somministrato tal quale o preferibilmente sotto forma di sale. Specialmente adatti risultano il maleato ed il metansulfonato che si prestano particolarmente bene sia per la stabilità fisica che chimica.

Esempi dì sintesi

Sintesi 1

Maleato del D-2-bromo-6-metil-8ß(morfolino carbonilos-simetil)ergolina g 1 di D-2-bromo-6-metil-8ß(morfolino carbonilossimetil)-ergolina in 15 mi di EtOH assoluto bollente vengono trattati con una soluzione di 0,240 g di acido maleico nello stesso solvente. Dopo raffreddamento e diluizione con % volume di etere si filtra il precipitato e lo si cristallizza da EtOH 95% ottenendo g 1,1 di prodotto puro; p.f. 213-16°C [a]D20 = —54° (c = 0,5 metanolo), M+ 449,447. Analisi elementare: calcolato (per C25H30N3O7Br) C% 53,20; H% 5,36; N% 7,45; trovato: C% 53,13; H% 5,65; N% 7,29. U.V. X ™xOH 282 m|i (e 9300) 278 m[i (s 9400) 224 mu (s 35820); IR (KBr) 1695 cm-1.

Sintesi 2

Metansulfonato del D-2-bromo-6-metil-8ß(morfolinocar-bonilossimetil)ergolina g 1 di D-2-bromo-6-metil-8ß(morfolinocarbonilossimetil)-ergolina in 30 mi di acetone bollente sono trattati con 0,236 g di acido metansolfonico. Si ha immediata precipitazione del sale che viene filtrato e cristallizzato da metanolo ottenendo g 1 di prodotto puro; p.f. 265-66°C [a]D20 = —54 (c = 0,5 C5H5N) M+ 449,447. Analisi elementare: calcolato C% 48,53; H% 5,55; N% 7,72; trovato C% 48,56; H% 5,38; N% 7,76. N.V. X 276 m|i (e 9350) 226 mp,

(e 34000) 210 m|x (e 21600).

Gli esempi che seguono sono unicamente illustrativi e non limitano l'ambito della presente invenzione.

Esempi di forme galeniche

5

Esempio 1

Preparazione compresse

50 g di D-2-bromo-6-metil-8ß(morfoIinocarboniIossimetil)-ergolina maleato si mescolano con 810 g di amido di mais, io 1050 g di cellulosa microcristallina e 85 g di talco. La mistura si introduce in un mescolatore per polveri e si fa girare fino a omogenea distribuzione del principio attivo negli eccipienti.

Successivamente la polvere viene direttamente com-ìs pressa in una comprimitrice in forma di compresse del diametro di 2 cm e peso di 2 g.

Le compresse così ottenute vengono passate al granulatore. II granulato viene addizionato di 5 g di stearato di magnesio e quindi sottoposto a nuova compressione definitiva 20 per ottenere 10 000 compresse del peso di mg 200 e contenenti ciascuna 5 mg di principio attivo.

Esempio 2

Preparazione fiale 25 2,5 g di D-2-bromo-6-metil-8ß(morfolinocarbonilossi-metil)ergolina metansulfonato vengono sciolti in una miscela di mi 10 di EtOH 95% e mi 20 di acqua distillata esente da pirogeni. La soluzione viene poi diluita con 20 mi di glicerina bidistillata ed infine portata a 2000 mi con acqua 30 distillata esente da pirogeni. Si filtra sterile, poi si infiala sotto atmosfera di azoto in 1000 ampolle da 2 mi, ottenendo in questo modo fiale contenenti ciascuna 2,5 mg di principio attivo.

Esempio 3

35 Preparazione di toste

70 g di poliossietilensorbitano monostearato, 40 g di sor-bitanstearato, 155 g di olio di paraffina, 130 g di alcool stearico sono fusi insieme. Alla massa fusa tenuta sui 50-60° si aggiunge una soluzione di D-2-bromo-6-metil-8ß(morfoli-40 nocarbonilossimetil)ergolina metansulfonato 5 g sciolto in 600 mi di acqua distillata e mantenuta a 50-60°. Si agita vigorosamente a 50° per emulsionare la miscela poi si raffredda a temperatura ambiente e si immette negli stampi ottenendo così 1000 supposte contenenti ciascuna 5 mg di 45 principio attivo.

v

Claims

632161
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto ingrediente attivo è contenuto in quantità compresa tra 0,1 e 25 mg per dose.

!2 v_y i

H

od un suo sale non tossico e farmaceuticamente accettabile con un acido inorganico od organico.

2

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per il trattamento dell'asma, caratterizzata dal comprendere, quale ingrediente attivo, D-2-bromo-6-metil-8 ß-(morf olinocarbonilossimetil)er-golina aventi formula:

0

Il /—v

CH—O-C—N Ò
3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto sale è maleato o me-tansolfonato.
4. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che detto ingrediente attivo è accompagnato da eccipienti, disperdenti e solventi, a seconda della formulazione farmaceutica di somministrazione.
5. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-3, per la somministrazione per via orale in forma di compresse, confetti, capsule di gelatina dura o molle o soluzioni, sia in formulazione normale che a cessione protratta.
6. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-3, per la somministrazione per via parenterale, endovenosa o transcutanea, in forma di soluzione in un solvente.
7. Composizione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1-3, per la somministrazione per via rettale in forma di suppositori.