JP2000515877A

JP2000515877A - 抗マラリア剤と抗バベシア剤及びこれらを含有する製薬組成物

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Publication number: JP2000515877A
Application number: JP10508541A
Authority: JP
Inventors: ヴィアル，アンリ; カラス，ミシェル; アンスラン，マリー―ロール; ジラル，ルイ
Original assignee: ビルバックエス．アー．
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 2000-11-28
Also published as: EP0917465A1; ATE227984T1; CN100338046C; EP0917465B1; CN1232388A; BR9710629A; DE69717279D1; FR2751967A1; FR2751967B1; DE69717279T2; CA2261851A1; KR20000029690A; WO1998004252A1; ES2186909T3

Abstract

(57)【要約】抗マラリア活性及び抗バベシア活性を有する製薬組成物、これらの組成物の有効成分、及び抗マラリア薬の製造におけるこれらの使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】抗マラリア剤と抗バベシア剤及びこれらを含有する製薬組成物本発明は、抗マラリア活性及び抗バベシア活性を有する製薬組成物、並びにこれらの組成物の有効成分、及び抗マラリア薬の製造におけるこれらの使用に関する。マラリアは、依然として、南北両回帰線間で猛威を振るう寄生虫病のうちで最大のものである。マラリアは、この環境の現実の構成要素なので、広大な地域の開発の最も強力な抑制要素の１つである。ここの住民はすべて、生まれた時から死ぬまで、１年に数回（コンゴでは１０００回まで）も感染し、出生後の最初の５年間に獲得した免疫現象によってしか生き残ることはできない。マラリアが、推定するのが難しいほどの死亡率を引起こすのはこの期間であり、特に６ヶ月〜２才の間である。今日、多くの場合最も恵まれない人たちのうちの２０億人近くの人類が、風土病地帯で生活しており、マラリアのリスクに曝されている。これらの人々は、有効な手だてもなく、これによって病気になったり、致命的作用を受けることさえある。これらのリスクを負ったグループ、すなわち地球の人口の１／３以上の人々を守ることは公衆衛生のための挑戦である。毎年、数１００万もの症例に及ぶ。ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍ（熱帯熱マラリア原虫）は、大部分のマラリアの症例（世界中の８０％の症例）及び致命的になることが多いこの病気の最も重症の形態の原因となる寄生虫である。先進国もこれから免れることはできない。輸入された症例の数は、国際輸送の拡大によって増加している。ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍの薬剤耐性は、今や、この病気に対する対策にとって最も重大な脅威となっている。この耐性は、１９６０年代の初めにタイとコロンビアに現れ、ついで広がって、１９７８年にアフリカに達した。人口の移動もまた、耐性の出現において１つの役割を果たした。クロロキン耐性を有するＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍの拡大は、今日では世界中に広がっている。第二の手段の組合わせ、すなわちスルファミド／ピリメタミンに対する耐性は、東南アジア及び南来のクロロキン耐性区域に既に広まっている。利用しうる抗マラリア薬全体に対する多化学耐性が現在出現していることは、恐ろしいことである。現在利用しうるマラリアに対する対策の様々な方法として、幼虫防除、発生源の減少を挙げることができるが、これらは、症例の罹患率の減少という点においてまだ分析が必要である。これらの方法は、マラリアに対して決定的効果を有するようには思われない。殺虫剤による住居内処理には、不十分な点（耐性、これらの処理に対する住民の躊躇、又は原価の上昇、サバンナでは効果がないこと）が多い。一方ではピレトリノイドによって含浸された蚊帳は実際に効果があるが、使用にはいくつかの制限がある。多価ワクチンは、寄生虫の様々な形態及びあらゆる型のマラリアに対して十分な活性があるが、絶えず後回しにされ、はるか遠いもののようである（ＷａｌｓｈＪ.，「サイエンス(Ｓｃｉｅｎｃｅ)」１９８７年、第２３５号、１３１９頁；Ｂｕｔｃｈｅｒ、「寄生虫学(Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｉｅ)」１９８９年、第９８巻、３１５号)。化学療法は、これからも長い間ずっと、風土病地帯の住民にとって必要な対策の方法であろう。１９６３年から、アメリカのウオルター・リード（ＷａｌｔｅｒＲｅｅｄ）研究所（ワシントンＤ．Ｃ.）において実施された大きな研究努力によって、２５０，０００以上の分子がテストされ、これによって１９８５年に、メフロキンしながらこの新規マラリア薬への耐性は、実験によって証明された。現地での耐性の事例が報告されたが、メフロキンとその他のアミノアルコール、例えばキニン又は実験中の新薬、例えば１９８９年に市場に出されたハロファントリン（Ｈより重大な事実である（Ｋ．Ｒｉｅｃｋｍａｎｎ、“Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ. ”１９８３年、第３４巻、３２１〜３３５頁；Ｄ．Ｗａｒｈｕｓｔ、“薬剤(Ｄｒｕｇｓ)”１９８７年、第３３巻、５０〜６５頁；Ｓｔｒｕｃｈｌｅｒ、「今日の寄生虫学(Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．Ｔｏｄａｙ)」１９８９年、第５巻、３９〜４０頁)。プラスモディウム属マラリア原虫に匹敵する住血虫の類には、特に動物に感染するバベシア属がある。バベシアはプラスモジウムに非常に似ているが、特に例えばウシ又はイヌのような動物に感染する。この病気の原因である寄生虫は主として、ＢａｂｅｓｉａＢｏｖｉｓ、Ｂａｂｅｓｉａｃａｎｉ、Ｂａｂｅｓｉａｇｉｂｓｏｎｉ、Ｂａｂｅｓｉａｄｉｖｅｒｇｅｎｓ、Ｂａｂｅｓｉａｂｉｇｅｍｉｎａであり、Ｂａｂｅｓｉａｅｑｕｉは、馬により特異的に関わっている。本発明者らは、高い抗原性動物活性、特に抗マラリア及び抗バベシア活性を有する新規種類の分子を証明した。さらにはこの抗マラリア活性は、まったく独特のメカニズムによって作用し、従ってこの種の治療において常に恐れられている薬物耐性を回避することができよう。これらの分子の概念は、マラリア感染した赤血球中において特異かつ豊富なリン脂質代謝を証明することによって導かれた。実際に、寄生虫の赤血球中の無性的に生じる増殖（この病菌の臨床的症状に関連した段階）には、プラスモディウム膜の生合成に必要なリン脂質（ＰＬ）のかなりの新合成を伴なう。マラリア感染後の赤血球内リン脂質率の増加は、寄生虫が成熟段階にある時に５００％に達する。従ってリン脂質の生合成代謝は、プラスモジウムによる感染後、赤血球中において過剰である。この代謝は、ＰＬの生合成能力を完全に欠いている哺乳類の成熟宿主赤血球にはまったく存在しない。ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）及びホスファチジルコリン（ＰＣ）の生合成の様々な経路を、図１において概略図で示す。本発明は、健康な細胞と競合する用量よりもはるかに低い用量での、この代謝に影響を及ぼす物質による寄生虫の成長の停止を観察することを利用している。他の治療活性を有するものとして知られている、あるいは知られていない商品としてのいくつかの第四アンモニウムは、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍの成長を阻害するが、それは、特にコリン作動系に副作用を及ぼすので、薬剤としては使用できなくなるような用量におけるものである。このような第四塩は、トリメチルアルキルアンモニウムであり、これらは以前から界面活性剤として、又は平滑筋に対する抑非経口によるものである。ＩＳＯＭＡＡ（“ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ；Ｔｏｘｉｃｏl”第４５巻（５）１９７９年、及び“Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.”第２８巻（７）９７５／９８０頁）は、第四アルキルトリメチルアンモニウムのラットの赤血球膜に対する作用について研究しており、低濃度においてこの膜を保護する作用と、より高い用量での溶血性作用とに注目している。長鎖を有するこれらの第四トリメチルアンモニウムは、比較的高い濃度において細胞表面の変化を誘発するように見える(ＩＳＯＭＡＡ“ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ”第４４巻（１）１９７９年、３６／４２頁)。作用のメカニズムは血漿膜の脂質二層を変更しつつ、むしろ、比較的高い濃度において効果的な界面活性メカニズムに従って作用するものであろう。長い直鎖を有するビストリメチルアルキルアンモニウム系列については、特に様々な細胞モデルに対する脱分極活性について研究がなされた(ＫｒａｔｓｋｉｎＬ.、“Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.”１９８０年、第１１巻（１）１１９〜２６頁、及びＳｋｙｌａｒｏｖ、”Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．ＮａｕｋＳＳＳＲ “１９８８年、第３０３巻（３）、７６０〜３頁)。注目された唯一の治療活性は、ＤａｎｉｌｏｖＡＦ、（“ＡｋｔａＰｈｙｓｉｏｌ．ＡｋｔａＳｃｉ．Ｈｕｎｇ.”１９７４年、第４５巻(３−４)、２７１〜８０頁）によるコリン擬態型又はコリン分解型である。これらの界面活性剤については、一般に１２個の長さのメチレン鎖の炭化水素鎖の各末端によってもたらされるトリメチルアンモニウム基が注目される。従って窒素原子は、１２個の炭素原子を超えない鎖上であまり嵩張らない同一の置換基を支持する。本発明者らは、驚くべきことに、第四ビスアンモニウム化合物の窒素原子の周りの対称性を減少させることによって、より一般的にはこれらの立体障害を増加させることによって、寄生虫におけるコリンの伝播者の阻害を大幅に増すことを発見した。窒素原子の周りにおけるこの非対称性は、最も小さい置換基の場合に特に顕著である。ビスアンモニウム化合物のこれらの２つの極性末端を支持する炭化水素鎖の長さの調節と結び付けられたこの驚くべき発見によって、短鎖を有するものとして知られている１，０００の誘導体、さらには１００，０００の誘導体因子によってプラスモディウムに対する活性を増加させることができる。２つの第四アンモニウムユニットの間隔あけの脂肪族鎖の最適な長さが、この抗プラスモジウム活性に対して影響を及ぼす。コリンのホスファチジルコリンへの変換の変化は、用いられる活性濃度において、住血寄生虫、特にＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍに特異的なものである。その他の生合成系には変化はない。従って本発明は、炭化水素鎖の末端部において含まれた２つの第四アンモニウム基を有し、かつ強い抗マラリア及び抗バベシア活性を及ぼす新規化学分子に関する。抗マラリア及び抗バベシア活性とは、赤血球内部における寄生虫の成長及び／又は赤血球への侵入を妨げ、当初から存在する寄生虫の死を伴なう能力を意味するものとする。本発明の化合物は、クロロキン感受性株に対すると同時に、多薬物耐性株に対してもテストが行なわれたが、これらが同じ抗マラリア活性を有することは非常に注目に値する。従って本発明は、生理学的に許容しうる賦形剤と、有効成分として次の一般式（Ｉ）によって定義される化合物とを含む製薬組成物に関する：（ここにおいて、 −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、ここにおいてＲ１はエチル基とは異なるものであり、Ｒ２及びＲ３は、同時にメチルではなく、あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わし、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基による水素原子の置換によってエーテル化されるか、あるいは−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃型のシリル化誘導体によって置換されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された飽和炭化水素基を表わし、あるいは −Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、場合によってはメチル、エチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピルユニットによって置換された、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わし、あるいは −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、これ自体がヒドロキシル、ハロゲン化、又はシリル化されていてもよい、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有していてもよく、ここにおいて、Ｒ１'、Ｒ２'、及びＲ３’は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３と同じ定義を有しており、但しメチル及びエチルに関する制限がなく、これらの２つの極性末端は同一であっても同一でなくてもよく；ここにおいてＸは、場合によっては１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する炭化水素鎖を表わし、この炭化水素鎖は１２〜２６個の炭素原子を有している)。好ましくは前記化合物のこれら２つの極性末端は同一である。より詳しくは、本発明による製薬組成物は、一般式（Ｉ）によって定義された有効成分を含んでいる。この一般式において、置換基は次の組合わせに従って選ばれる： −Ｒ１は、次のものから選ばれるアルキル基を表わす：すなわち、メチル、メチルエチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルであり、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、次のものの中から選ばれるアルキル基を表わす：すなわち、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルであり、あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、特にヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルであり、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基、又は−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃による水素原子の置換によってエーテル化されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル飽和炭化水素基を表わしていてもよく、あるいは −Ｒ１は、プロペニル、プロピニル、ブテニル、ブチニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキシニル、イソプレニル型の一不飽和又は多不飽和炭化水素鎖を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖、例えば場合によってはそれ自体が、例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換されていてもよい、メチル又はエチル基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルであり、あるいは、 −Ｒ１は、メチル、メチルエチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルであり、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルエチル、ヒドロキシプロピル型の置換基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、又はトリメチルシリル、トリメチルシリルオキシ基を含んでいてもよい。好ましくは、Ｘはここでは、１４〜２６個、好ましくは１４〜２２個、例えば１６個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖状の飽和炭化水素鎖である。有利には有効成分は、次の化合物から選ばれる：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，１６ −ヘキサデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，２０ −エイコサンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１８−オクタデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，２１−ヘンエイコサンジアミニウム二臭化物、 −１，１’−（１，１４−テトランデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物、 −１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物、１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（２−ヒドロキシメチル− １−メチルピロリジニウム）二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラプロピル−１，２０−エイコサンジアミニウム二臭化物。窒素含有ヘテロ環の場合、Ｒ１は、メチルであって、次の極性末端型を生じてもよい：本発明による有効成分の好ましい例となり、かつこれらの極性末端のうちの２つを有する化合物は、−１，１’−１，１６−ヘキサデカンジイルビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物である。本発明はさらに、治療薬として、好ましくは抗マラリア及び／又は抗バベシア剤として使用するための化合物にも関する。本発明はまた、抗マラリア又は抗バベシア薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）によって定義される化合物の使用をも目的とする。（ここにおいて、 −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わし、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基による水素原子の置換によってエーテル化されるか、あるいは−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃型のシリル化誘導体によって置換されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された飽和炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、場合によってはメチルユニット、エチルによって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピルユニットによって置換された、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する窒素含有飽和ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、これ自体がヒドロキシル化、ハロゲン化、又はシリル化されていてもよい、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有していてもよく；ここにおいて、Ｒ１'、Ｒ２'、及びＲ３’は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３と同じ定義を有しており、ここにおいてＸは、基−ＣＨ₂−、又は場合によっては１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する環基を含む飽和炭化水素鎖を表わし、この炭化水素鎖は１１〜２６個の炭素原子を有している)。本発明のこの側面によれば、より詳しくは前記有効成分に対応する化合物の使用が好ましい。本発明はまた、一般式（Ｉ）によって定義されている前記のような有効成分が、生理学的に許容しうる賦形剤と組合わされることを特徴とする製薬組成物の調製方法にも関する。さらにはこの有効成分は、通常の添加剤、例えば保存剤、酸化防止剤、又は希釈剤と組合わされてもよい。本発明はまた、製薬組成物に関して一般式（Ｉ）によって定義されているような、本発明の有効成分をも目的とする。本発明はまた、前記化合物の調製方法にも関する。（Ｉ）による化合物は、既知の技術に従って調製することができる。これらの技術のうち、第三アミンと、ジハロゲン化α−ωアルカン、すなわちジクロロ、ジブロモ、又はジョードアルカンとの作用を挙げることができる。この反応は、反応体のうちの少なくとも１つが溶媒媒質の役割を果たす限りは、溶媒を用いずに好ましくは窒素下に行なわれてもよい。同様に、アルコール、ケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エーテル、ポリグリコールエーテルから選ばれる１つの溶媒中で、又は前記のものの中から選ばれる複数の溶媒の混合物、又はこれらと芳香族炭化水素、例えばトルエン又はベンゼンとの混合物中において反応を実施してもよい。このようにして、ハロゲン化第四アンモニウム、例えばジブロモアルカンを用いた場合に二臭化物が単離される。導入される反応体の割合は、化学量論的割合であるが、特にハロゲン化誘導体が反応溶媒として用いられうる場合、過剰のハロゲン化誘導体が存在するようにしてもよい。しかしながら通常の方法によって、イオン交換樹脂上での交換によって、もう１つの無機酸又は有機酸の塩を得ることもできる。反応は室温で実施されてもよいが、反応の完成を促進するために、有利には温度を上昇させる。この温度は、室温と、用いられる溶媒媒質の沸騰温度との間の温度であろう。非対称誘導体を得たい場合には、第三アミン当量と、第一ωアルカノールとを反応させ、ついでアルコール官能基のハロゲノ水素酸、例えば濃縮臭化水素酸によるハロゲン化によって、ω−ハロゲン化第四アルキルアンモニウムが得られる。ついでこれを、選定された第二の第四アミンと反応させる。最終生成物は、反応媒質から結晶化によって直接単離することもできるが、同様にこの生成物は、溶媒から蒸発によって分離されてもよく、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、エーテル−アルコール、酢酸から選ばれるもう１つの溶媒中で再結晶されてもよいであろう。これらの組成物は、経口により、非経口により、直腸から、経皮的又は経粘膜により投与することができる。これは、錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液形態で、あるいは有効成分の放出を調節することができるガレノス製剤形態である。このような組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、ヒト又は動物に投与することができる。抗バベシアとしての用途の際には、これらの製薬組成物は、獣医の用途に適した方法で調合される。前記方法のほかに、本発明はさらに別の方法にも関する。これらの方法は、次の記載に基づくものであり、次の記載は、本発明の目的である方法の実施例に関するものである。しかしながらこれらの実施例は、本発明の目的を例証するものとして挙げられているものであり、限定するものではないと理解される。誘導体はすべて元素分析に付されたが、最大許容範囲は、得られた結果において、計算値に対して０．３％である。融点は、毛管において測定され、修正されておらず、沸点も修正されなかった。圧力は、ピラニ計によって測定された。赤外スペクトルは、フィリップス装置ＰＵ９７１４において、液体についてはＮａＣｌ薄片で、固体についてはＫＢｒペレットで実施された。ＲＭＮスペクトルは、対照ＴＭＳに対して、ジュウテロクロロホルム又はＤＭＳＯｄ６中溶液のブラッカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）ＷＰ２００装置において記録された。別の記載がなされていなければ、生成物は臭素水化物の状態で単離されたものである。実施例１／いくつかの活性分子の合成実施例１：−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル −１，１４−テトラデカンジアミニウム二臭化物エタノール２００ｍｌに、−１，１４−ジブロモテトラデカン３５．６ｇ（０．１モル）と、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン１１．１ｇを添加する。反応が完了するまで８時間還流させ、ついで例えばプロパノール／ピリジン／酢酸／水のような溶媒系中シリカプレート上薄層クロマトグラフィーを行なう。ついで溶液を蒸発させ、残査をイソプロパノール／酢酸エチル混合物中において再結晶させる。融点１８５／１９０℃の結晶形態にある掲題の誘導体が得られる。商品ではないジブロモα−ω誘導体は、炭素原子数４の低級ジブロモアルカン誘導体から、とりわけマロン酸合成によって合成することができる。例えば次に、ジブロモデカンからの−１，１４−ジブロモテトラデカンの合成（ａ／、ｂ／、ｃ／及びｄ／）について記載する。ａ／−２，１３−ジエトキシカルボニル−１，１４−テトラデカンジオン酸のエチルエステルの合成：無水エタノール５００ｍｌ中に１原子／ナトリウムグラム（２３ｇ）を溶解し、ついでジエチルマロネート１．１モルを導入する。生じた懸濁液に、−１，１０−ジブロモデカン０．５モルを３０〜５０℃でゆっくりと添加する。還流を数時間維持し、ついで蒸留及び水洗浄後に、粗生成物を蒸留する。１０^-3ミリバール下、１６０／１７０℃で留出する油形態の純粋状態の掲題の誘導体が得られる。収率は８０％である。ｂ／−１，１４−テトラデカンジカルボン酸の合成：前記の得られた生成物ａ／全体を、水酸化カリウム１７０ｇと水２００ｍｌとの混合物中でケン化する。生じたアルコールを蒸留し、ついで媒質を濃縮硫酸で強く酸性化する。脱炭酸が終了するまで沸騰させる。すべてのＣＯ₂が発生した時、冷却し、非混和性溶媒で抽出し、これを中性になるまで洗浄する。蒸発及び再結晶化後、融点１６０℃の掲題の誘導体が得られる。ｃ／−１，１４−テトラデカンジオールの合成：先行試験ｂ／の生成物を、過剰のエタノール及び沸騰させた数ミリリットルの硫酸の存在下にエステル化する。反応の進行は、次の溶媒系、すなわち蟻酸／蟻酸エチル／トルエン中のＣ．Ｃ．Ｍ．において追跡することができる。過剰アルコールの蒸発及び非混和性溶媒の存在下における水洗浄後、１ミリバール下沸点１６５℃の濃厚油の形態にある−１，１４−テトラデカンジオン酸のエチルエステルが得られる。生成物全体を、ＴＨＦ中溶液のＬｉＡｌＨ₄によって還元する。反応の進行は、ＣＣＭによって追跡される。希釈酸による処理後、生成物を、溶媒、ついでヘキサン／酢酸エチル混合物によるシリカカラムクロマトグラフィーによって抽出する。二酸からの総収率は、６５％以上である。ｄ／−１，１４−ジブロモテトラデカンの合成：４８％臭化水素酸２００ｍｌ中にジアルコール２３ｇ（０．１モル）を導入し、２４時間還流させる。冷却後、有機層を分離し、これをクロロホルム中に再溶解し、水洗浄する。へキサンでのシリカカラムクロマトグラフィーによって、掲題の誘導体が、アルコールに対して４５％の収率で得られる。生成物の融点は４３℃である。実施例１に記載されているように実施し、かつ−１，１４−ジブロモテトラデカンの代りに、対応するジブロモアルカンを用いて、次の誘導体が得られる：実施例２：融点２３０℃のＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，１５−ペンタデカンジアミニウム二臭化物実施例３：融点２３２℃のＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，１６−エクサデカンジアミニウム二臭化物実施例４：融点２０５℃のＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，１７−ヘプタデカンジアミニウム二臭化物実施例５：融点１７５℃のＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，１８−オクタデカンジアミニウム二臭化物実施例６：融点１３０℃のＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，２０−エイコサンジアミニウム二臭化物実施例７：融点１３０℃のＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，２２−コサンジアミニウム二臭化物実施例８：−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ’ ヘキサプロピル−１，１４−テトラデカンジアミニウム二臭化物トリプロピルアミン２０ｍｌ中に−１，１４−ジブロモテトラデカン３．５６ｇ（１０ｍＭ）を添加し、１晩８０／９０℃にする。真空下、過剰の第三アミンを蒸発させ、最小限のエタノールによって再び取り、エーテルで再沈殿させる。イソプロパノール／イソプロピルエーテル混合物中での再結晶化後、融点１７０ ℃の掲題の誘導体が得られる。実施例９：−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ’ ヘキサプロピル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物メタノール／エーテル中において再結晶させて、−１，１６−ジブロモヘキサデカンを用いて前記のような操作を行なうと、融点１８５℃の吸湿形態の掲題の誘導体が得られる。実施例１０：−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ’ ヘキサプロピル−１，２０−エイコサンジアミニウム二臭化物実施例１に記載されたマロン酸合成が、−１，１６−ジブロモヘキサデカンに適用され、融点９３℃の、カラムクロマトグラフィー後に純粋状態で得られた− １，２０−エイコサンジオールに到達する。実施例１−ｄ−変形例２によるブロメーションによって、融点６２℃の−１，２０−ジブロモエイコサンに到達する。実施例１によるトリプロピルアミンとの反応により、融点２０５℃の結晶化形態にある掲題の誘導体に到達する。実施例１１：−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ’ ヘキサプロピル−１，２４−テトラコサンジアミニウム二臭化物マロン酸合成は、今度は前記臭素含有誘導体に適用され、−１，２４−ジブロモテトラコサンに到達する。これは実施例１に従ってトリプロピルアミンで処理されると、融点１０５℃の掲題の誘導体を生じる。実施例１２：−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ’ ヘキサプロピル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物前記条件において−１，１６−ジブロモヘキサデカン誘導体及びトリプロピルアミンから、融点２２７℃の結晶化形態にある掲題の誘導体が得られる。実施例１３：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物トリプロピルアミンの代りにＮ−メチルジエチルアミンを用いて、融点１７０ ℃の掲題の誘導体が得られる。実施例１４：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１８−オクタデカンジアミニウム二臭化物 −１，１８−ジブロモオクタデカン誘導体を用いて前記のように操作を行なうと、融点２０６℃の前記生成物が得られる。実施例１５：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，２１−ヘンエイコサンジアミニウム二臭化物Ｌｕｋｅｓ（“Ｃｏｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ.”第２６巻、１９６１年、１７１９／１７２２頁）に従って得られた対応ジオールから、実施例１による三臭化燐の作用によって、二臭素含有α−ω誘導体が得られる。これを前記のようにＮ−メチルジエチルアミンと反応させると、融点２０５℃の掲題の誘導体に到達する。実施例１６：−１，１’−（１，１４−テトラデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物 −１，１４−ジブロモデカン２１．３６ｇ（０．０６モル）と、エタノール２００ミリリットルを含むＮ−メチルピロリジン１１．０７ｇ（０．１３モル）とを添加し、反応が終了するまで６時間還流させる。乾燥蒸発後、エタノール／エーテル混合物中の再結晶化後、融点１９２℃の掲題の誘導体が得られる。実施例１７：−１，１−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物前記実施例の条件下において、−１，１６−ジブロモデカンを用いて、Ｎ−メチルピロリジンと共に、融点１７８℃の結晶形態にある掲題の誘導体が得られる。実施例１８：１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジニウム）二臭化物先行実施例において、Ｎ−メチルピロリジンを２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジンに代えると、融点９５℃の掲題の誘導体が得られる。実施例１９：１，１’−（１，２２−ドコサンジイル）ビス（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジニウム）二臭化物これ自体が、臭化水素酸とドコサ−１，２１−ジエンとの作用によって合成された、対応するジアルコールから調製された１，２２−ジブロモドコサンから、融点１０２℃の掲題の誘導体が得られる。実施例２０：−１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（１−メチル−３−ヒドロキシメチルピペリジニウム）二臭化物実施例１６の条件下において、−１，１６−ジブロモヘキサデカン及び１−メチル−３−ピペリジンメタノールを用いて、融点１０７℃の前記誘導体が得られる。実施例２１：１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（１−メチルモルホリニウム）二臭化物同じ臭素含有誘導体及びＮ−メチルモルホリンを用いて、融点８５℃の掲題の誘導体が得られる。実施例２２：Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物Ｎ−ジメチルラウリルアミンを前記二臭素含有誘導体と共に用いると、融点１２８℃の白色生成物の形態にある掲題の誘導体に到達する。実施例２３：Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチル−１，１６−オクタデカンジアミニウム二臭化物前記のように、Ｃ１８ジブロモ誘導体を用いて、融点１０３℃の求められた誘導体が得られる。実施例２４：−Ｎ，Ｎ’−ジ（２−プロピニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチル−１，１４−テトラデカンジアミニウム二臭化物前記条件下においてＮ−ジメチルプロパルギルアミンを用いて、融点１４５℃ の掲題の誘導体が得られる。ＤＭＳＯｄ６において記録されたＲＭＮスペクトルは、下記の特徴的シフトを示す：３．４ｐｐｍ(ｍ)、４Ｈ、−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−、４．１ｐｐｍ；４．１ｐｐｍ(ｔ)、２Ｈ、ＣＨ＝Ｃ−；４．５ｐｐｍ（ｄ）４Ｈ、Ｃ−ＣＨ２−Ｎ− 実施例２５：−Ｎ，Ｎ’−ジ（２−プロペニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチル−１，１４−テトラデカンジアミニウム二臭化物前記のようにＮ−ジメチルアリルアミンを用いて、融点５０／６０℃の前記生成物が得られる。ＲＭＮの特徴的ケミカルシフトは、次のとおりである：−４．０ｐｐｍ(ｄ)、４Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ−、５．６ｐｐｍ(ｍ)、４Ｈ、ＣＨ２＝ＣＨ−；６．０ｐｐｍ(ｍ)２Ｈ、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２実施例２６：−Ｎ，Ｎ’−ジ（３−ブチニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチル−１，１４−テトラデカンジアミニウム二臭化物前記と同様に、対応するアセチルアミンを用いて、融点１７０℃の掲題の誘導体が得られる。このＲＭＮスペクトルは、次のケミカルシフトを示す：２．７５ｐｐｍ、(ｔｄ)、４Ｈ、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ、３．１ｐｐｍ（ｔ）２Ｈ、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２；３．２５ｐｐｍ（ｍ）４Ｈ、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２ −Ｎ− 実施例２７：−Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ ’−テトラメチル−１，１４−テトラデカンジアミニウム二臭化物Ｎ−ジプロピルエタノールアミン及びＣ１４の臭素含有誘導体から、融点１８８／１９０℃の掲題の誘導体が得られる。実施例２８：−Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−エトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’ −テトラプロピル−１，１４−テトラデカンジアミニウム二臭化物Ｎ−ジプロピル−２−エトキシエチルアミンから前記のように操作を行なうと、融点１４５／１５０℃の掲題の誘導体が得られる。実施例２９：−Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ ’−テトラプロピル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物実施例２７に従って、−１，１４−テトラデカンの代りに−１，１６−ジブロモヘキサデカンを用いて操作を行なうと、融点１２０℃の求められた誘導体が得られる。実施例３０：Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’ −テトラプロピル−１，２０−エイコサンジアミニウム二臭化物先行実施例によるとＣ２０ジブロモ誘導体の作用によって、融点８５／９０℃ の前記誘導体が得られる。ＩＩ／抗マラリア活性先行実施例による誘導体の抗マラリア活性について、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍに感染したヒトに対してテストを行なう。テストされる生成物を、感染したヒト赤血球と２４時間接触させる。ついで核酸の放射性先駆物質である（³Ｈ）ヒポキサンチンを添加する。この先駆物質は、増殖中の寄生虫に感染した細胞、すなわち薬品が影響を与えなかったであろう細胞にしか組込まれない。従って先駆物質が組込まれる適性があるかどうかは、マラリア感染細胞の生存能力を反映する。テスト期間は６０〜７０時間である(ＤＥＳＪＡＲＤＩＮＳＲ．Ｅ.、ＣＡＮＦＩＥＬＤＣ．Ｊ.、ＨＡＴＮＥＳＪ．Ｄ.、及びＣＨＵＬＡＹＪ．Ｄ.、“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ ”１９７９年、第１６巻、７１０〜７１８頁のテスト)。結果は下記表１において、ＩＣ５０（又はＤＥ５０）の形態で記載されている。すなわち、５０％の値の、試験管内で寄生虫の増殖を阻害しうる実験媒質中の生成物濃度である。作用のメカニズムの実証は、本発明による様々な誘導体に対して、放射能標識された先駆物質、すなわち（³Ｈ）ヒポキサンチン、（³Ｈ）イソロイチン、（³ Ｈ）コリンの組込みからの、種々の生物分子、核酸、蛋白質、及びリン脂質の生合成との特異的干渉の研究によって実施された。リン脂質の代謝自体における特異性は、ホスファチジルエタノールアミンへの（³Ｈ）エタノールアミンの組込みに対する効果との比較によって決定される(ＡｎｃｅｌｉｎＭ．Ｌ.、ＶｉａｌｅｔｔｅｓＦ．及びＶｉａｌＨ．Ｊ．１９９１年“Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ.”第１９９巻、２０３〜２０９頁)。ヒトＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫に感染したサルにおけるＧ２５の抗マラリア活性：チンパンジー以外では、南米の２種のサル、すなわちアオトゥス（Ａｏｔｕｓ）とサイミリ・スキリウス（ＳａｉｍｉｒｉＳｃｉｒｉｕｓ）のみを、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染させることができた。ヒト寄生虫によるアオトゥスサルの感染は、現在、マラリアの治療方法又はワクチンによる方法の評価に対する最良のほとんど唯一のモデルである（ＣｏｌｌｉｎｓＷ．Ｅ．、ＧａｌｌａｕｄＣ．Ｇ.、ＳｕｌｌｉｖａｎＪ．Ｓ.、及びＭｏｒｒｉｓＣ．Ｌ．「アオトゥス・ナンシーマイ（ＡｏｔｕｓＮａｎｃｙｍａｉ）サルにおける血液段階のテストのためのプラスモジウム・ファルシパルムの様々な菌株の選定(ＳｅｌｅｃｔｉｏｎｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔｒａｉｎｓｏｆＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍｆｏｒｔｅｓｔｉｎｇｂｌｏｏｄｓｔａｇｅｓｉｎＡｏｔｕｓＮａｎｃｙｍａｉｍｏｎｋｅｙｓ)」“Ａｎ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ.”１９９４年、第５１巻（２）２２４〜２３２頁)。従って抗マラリア活性は、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＦＶＯ（ファルシパルム・ベトナム・オークノール(ｆａｌｃｉｐａｒｕｍＶｉｅｔｎａｍＯａｋｎｏｌｌ)）単離物質によって感染させられたアオトゥス・レムリヌス（ＡｏｔｕｓＬｅｍｕｒｉｎｕｓ）サルにおいて評価がなされた。この単離物質は、クロロキン耐性であり、コロンビア国カリ、デル・バレ大学（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅｄｅｌＶａｌｌｅ，Ｃａｌｉ，Ｃｏｌｏｍｂｉａの「フンダシオン・セントロ・デ・プリマテス(ＦｕｎｄａｃｉｏｎＣｅｎｔｒｏｄｅＰｒｉｍａｔｅｓ)」のアオトゥスサルに対して常に致死的なものである。図６に示されているように、アオトゥスサルは、０日目にＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（単離物質ＦＶＯ）に感染させられる。寄生虫血が５．６％に達した時、Ｇ２５（９％ＮａＣｌ中に溶解されたもの）による治療が、０．２ｍｇ／ｋｇの１６回用量（８日間１日あたり２回の投与）の割合で開始された。寄生虫血の減少は、２回目の投与から現われた。比較のため、スルファドキシン／ピリメタミン混合物（ＦＡＮＳＩＤＡＲ）によって治療されたサルの寄生虫血を示す。全部で１５匹のサルが感染させられ、ついでＧ２５で治療された。このＧ２５は、０．０１０〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で筋肉内に投与された。完全（ＰＣＲで証明されたもの）かつ再発のない（６ヶ月間の観察及び新規感染性による管理）治癒が、０．０３０ｍｇ／ｋｇという低い用量で観察された。Ｇ２５は、０．０１ｍｇ／ｋｇにおいて活性である（寄生虫血のクリアランス）が、完全治癒には至らなかった（再発の観察）。サルにおける最大許容用量（約１．５ｍｇ／ｋｇ）を考慮すると、サルの治療指数（ＤＬ₅₀／ＤＥ₅₀）は５０以上ということになる。ＩＩＩ／抗マラリア活性及び毒性様々な生成物の治療指数を評価するために、生体内テストにおいてこれらの生成物の活性を測定し、動物における急性毒性と比較した。この活性は、ＰＥＴＥＲＳＷ．(「マラリアにおける化学療法及び薬物抵抗(ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄＤｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＭａｌａｒｉａ)」１９７０年)によって記載されたテストに従って測定される。化合物は、予めＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｖｉｎｃｋｅｉ、ｐｅｔｔｅｒｉ、又はｃｈａｂａｕｄｉによって感染させられたマウスに、連続する４日間投与される。前記化合物は、０．９％のＮａＣｌ溶液に溶解したものである。従ってこれらの調製物は、ＩＶでＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｐｅｔｔｅｒｅｉ又はＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｃｈａｂａｕｄｉに感染させられた（１０⁶感染細胞）オスのスイスマウスに、腹腔内又は皮下投与される。化合物は、連続する４日間１日あたり２回投与される。最初の注射は、臓器侵入の２時間後、２度目は１０時間後に実施される。寄生虫血は、治療終了の翌日に塗抹によって測定される。毒性は、同じ方法によって生体内で測定される。これらの動物は、前記投与条件において、４日間１日あたり２回の注射を受けた(半慢性的毒性)。結果はＤＬ５０の形態で表示されている。すなわち動物の５０％の死を引起こした用量である。試験結果は、下記表Ｉにおいて、治療指数の形態で要約されている。すなわち前記のように同一条件下において測定された毒性に対する活性の比率である。ＩＶ／作用の特異性１−本発明による分子は、核酸の代謝と比較したリン脂質の代謝に対して、及びリン脂質代謝中に特異的作用を有する。試験管内活性試験が、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍに感染したヒト赤血球に対して実施される。用いられた放射性先駆物質、例えばコリン、エタノールアミン、又はヒポキサンチンが添加され、これによってこれらの様々な代謝に対する生成物の作用を測定することができる。テストされたすべての化合物は、ホスファチジルコリンの生合成に対する作用の特異性を示すが、これはこの代謝に対する作用と、いわゆる抗マラリア作用との間に密接な相関関係を有している。２−本発明による分子は、逆に、その他の細胞系に対する作用がまったく存在しないことをも示している。従ってリンパ芽球系統ＳＡＲの生存能力に対するこれらの作用が測定された。すなわち細胞系統の生存能力の５０％の阻害を生じる濃度ＬＶ５０と、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍＦａｌｃｉｐａｒｕｍに対するＩＣ５０との間には相関関係がまったくない。Ｔａｍａｒｕ（“ＢｒａｉｎＲｅｓ． ”第４７３巻、２０５〜２２６頁）に従って、この同じＩＣ５０と中枢神経系のシナプトソーム内にコリンが入るのを阻害するのに必要なＩＣ５０とが比較された。細胞系に対する作用は、１００〜１，０００倍も高い用量でしか現れない。Ｖ／試験管内抗バベシア活性このような化合物の、ＢａｂｅｓｉａＢｏｖｉｓ、ＢａｂｅｓｉａＣａｎｉｓに対する抗代謝活性をテストするために、寄生虫による（³Ｈ）ヒポキサンチンの組込みに基づく抗マラリア活性の選別方法が用いられた。標準的程度の（³ Ｈ）ヒポキサンチンの組込み率と、顕微鏡試験によって測定された寄生虫感染細胞の割合との間に、密接な関係が見られた。この代謝活性は、テストにおいて（³Ｈ）ヒポキサンチンの組込みの５０％の阻害（ＩＤ５０）を記録する分子については採点＋＋＋として下記表において表わされ、評価されている。これらの分子は、０．０１ミクロモル又はそれ以下の濃度のものである。０．０１〜０．１の濃度における同じ活性についての採点は＋＋であり、最後に１ミクロモル又はそれ以下の濃度については＋である。図面の説明図１：ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）及びホスファチジルコリン（ＰＣ）の様々な生合成方法の図式。図２：抗マラリア活性（ＩＣ５０）とリン脂質代謝（ＰＬ５０）に対する作用との間の相関関係(ｒ＝０．８６、これは０．０１％よりもずっと低いリスクに相当する)。ＬＶ５０は、細胞生存能力の５０％阻害を表わす。図３：第四ビスアンモニウムの合成経路(「ｎ」に依る)。図４：マロン酸合成を介入させる反応。図５：アセチレン及びエチレン基を含むビスアンモニウム誘導体の合成。図６：６％の寄生虫血を含むＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって感染させられたサルにおけるＧ２５の抗マラリア効果。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年７月３１日（１９９８．７．３１）【補正内容】請求の範囲１．生理学的に許容しうる賦形剤と、有効成分として下記一般式（Ｉ）：（ここにおいて、 −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし；ここにおいてＲ１は、エチル基とは異なるものであり、Ｒ２及びＲ３は、同時にメチルではなく、あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わし、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基による水素原子の置換によってエーテル化されるか、あるいは−Ｓｉ−（Ｃ₃）₃型のシリル化誘導体によって置換されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された飽和炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、場合によってはメチル、エチル基によって、又は例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピルユニットによって置換された、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、これ自体がヒドロキシル、ハロゲン化、又はシリル化されていてもよい、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有していてもよく；ここにおいて、Ｒ１'、Ｒ２'、及びＲ３’は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３と同じ定義を有しており、但しメチル及びエチルに関する制限がなく、これらの２つの極性末端は同一であっても同一でなくてもよく；かつここにおいてＸは、場合によっては１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する炭化水素鎖を表わし、この炭化水素鎖は１２〜２６個の炭素原子を有し、下記の化合物を除く）によって定義される化合物とを含む製薬組成物。２．上式において、 −Ｒ１が、次のもの：すなわちメチル、メチルエチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルの中から選ばれるアルキル基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、独立して、次のもの：すなわち場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルの中から選ばれるアルキル基を表わす、請求項１に記載の製薬組成物。３．上式において、 −Ｒ１が、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、特にヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルであり、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル基、エチル基、又は−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃による水素原子の置換によってエーテル化されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３が、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル飽和炭化水素基を表わしていてもよい、請求項１に記載の製薬組成物。４．上式において、 −Ｒ１が、プロペニル、プロピニル、ブテニル、ブチニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキシニル、イソプレニル型の一不飽和又は多不飽和炭化水素鎖を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖、例えば場合によってはそれ自体が、例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換されていてもよい、メチル又はエチル基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルを表わす、請求項１に記載の製薬組成物。５．上式において、 −Ｒ１が、メチル、メチルエチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルであり、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルエチル、ヒドロキシプロピル型の置換基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、又はトリメチルシリル、トリメチルシリルオキシ基を含んでいてもよい、請求項１に記載の製薬組成物。６．Ｘが、好ましくは１４〜２６個、好ましくは１４〜２２個、例えば１６個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖状の飽和炭化水素鎖を表わす、請求項１ないし５の何れか１項に記載の製薬組成物。７．２つの極性末端が同一である、請求項１ないし６の何れか１項に記載の製薬組成物。８．有効成分が、下記化合物：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，１６ −ヘキサデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，２０ −エイコサンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１８−オクタデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，２１−ヘンエイコサンジアミニウム二臭化物； −１，１’−（１，１４−テトランデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物； −１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物； −１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（２−ヒドロキシメチル −１−メチルピロリジニウム）二臭化物；Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラプロピル−１，２０−エイコサンジアミニウム二臭化物、から選ばれることを特徴とする、請求項１ないし６の何れか１項に記載の製薬組成物。９．下記に記載された一般式によって定義されることを特徴とする、治療薬として使用するための化合物。（ここにおいて、 −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし；ここにおいてＲ１は、エチル基とは異なるものであり、Ｒ２及びＲ３は、同時にメチルではなく、あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わし、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基による水素原子の置換によってエーテル化されるか、あるいは−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃型のシリル化誘導体によって置換されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された飽和炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、場合によってはメチル、エチル基によって、又は例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピルユニットによって置換された、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、これ自体がヒドロキシル、ハロゲン化、又はシリル化されていてもよい、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有していてもよく；ここにおいて、Ｒ１'、Ｒ２'、及びＲ３’は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３と同じ定義を有しており、但しメチル及びエチルに関する制限がなく、これらの２つの極性末端は同一であっても同一でなくてもよく；かつここにおいてＸは、場合によっては１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する炭化水素鎖を表わし、この炭化水素鎖は１２〜２６個の炭素原子を有する。）１０．抗マラリア及び／又は抗バベシア剤であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。１１．下記の一般式（Ｉ）：（ここにおいて、 −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わし、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基による水素原子の置換によってエーテル化されるか、あるいは−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃型のシリル化誘導体によって置換されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された飽和炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、場合によってはメチルユニット、エチルによって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピルユニットによって置換された、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、これ自体がヒドロキシル、ハロゲン化、又はシリル化されていてもよい、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有していてもよく；ここにおいて、Ｒ１'、Ｒ２'、及びＲ３’は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３と同じ定義を有しており；かつここにおいてＸは、基−ＣＨ₂−、又は場合によっては１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する環基を含む飽和炭化水素鎖を表わし、この炭化水素鎖は１１〜２６個の炭素原子を有している）によって定義される化合物の、抗マラリア又は抗バベシア薬の製造のための使用。１２．請求項１ないし１０に定義された有効成分に相当することを特徴とする、請求項１１に記載の化合物の使用。１３．下記式：を有する化合物。１４．請求項１ないし８及び１２の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）によって定義される有効成分を、生理学的に許容しうる賦形剤と組合わせることを特徴とする、製薬組成物の調製方法。１５．有効成分に、通常の添加剤、例えば保存剤、酸化防止剤、又は希釈剤を更に組合わせることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アンスラン，マリー―ロールフランス国Ｆ―34270 サンジャンドゥキュキュル，シュマンデシャルティエール (72)発明者ジラル，ルイフランス国Ｆ―34000 モンペリエ，アヴニューデュペールスーラ，1526

Claims

【特許請求の範囲】１．生理学的に許容しうる賦形剤と、有効成分として下記一般式（Ｉ）：（ここにおいて、 −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし；ここにおいてＲ１は、エチル基とは異なるものであり、Ｒ２及びＲ３は、同時にメチルではなく、あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わし、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基による水素原子の置換によってエーテル化されるか、あるいは−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃型のシリル化誘導体によって置換されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された飽和炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、場合によってはメチル、エチル基によって、又は例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピルユニットによって置換された、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、これ自体がヒドロキシル、ハロゲン化、又はシリル化されていてもよい、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有していてもよく；ここにおいて、Ｒ１'、Ｒ２'、及びＲ３’は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３と同じ定義を有しており、但しメチル及びエチルに関する制限がなく、これらの２つの極性末端は同一であっても同一でなくてもよく；かつここにおいてＸは、場合によっては１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する炭化水素鎖を表わし、この炭化水素鎖は１２〜２６個の炭素原子を有している）によって定義される化合物とを含む製薬組成物。２．上式において、 −Ｒ１が、次のもの：すなわちメチル、メチルエチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルの中から選ばれるアルキル基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、独立して、次のもの：すなわち場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルの中から選ばれるアルキル基を表わす、請求項１に記載の製薬組成物。３．上式において、 −Ｒ１が、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、特にヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルであり、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル基、エチル基、又は−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃による水素原子の置換によってエーテル化されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３が、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル飽和炭化水素基を表わしていてもよい、請求項１に記載の製薬組成物。４．上式において、 −Ｒ１が、プロペニル、プロピニル、ブテニル、ブチニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキシニル、イソプレニル型の一不飽和又は多不飽和炭化水素鎖を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖、例えば場合によってはそれ自体が、例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換されていてもよい、メチル又はエチル基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルを表わす、請求項１に記載の製薬組成物。５．上式において、 −Ｒ１が、メチル、メチルエチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルであり、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルエチル、ヒドロキシプロピル型の置換基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、又はトリメチルシリル、トリメチルシリルオキシ基を含んでいてもよい、請求項１に記載の製薬組成物。６．Ｘが、好ましくは１４〜２６個、好ましくは１４〜２２個、例えば１６個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖状の飽和炭化水素鎖を表わす、請求項１ないし５の何れか１項に記載の製薬組成物。７．２つの極性末端が同一である、請求項１ないし６の何れか１項に記載の製薬組成物。８．有効成分が、下記化合物：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，１６ −ヘキサデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，２０ −エイコサンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１６−ヘキサデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，１８−オクタデカンジアミニウム二臭化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチル−１，２１−ヘンエイコサンジアミニウム二臭化物； −１，１’−（１，１４−テトランデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物； −１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（１−メチルピロリジニウム）二臭化物； −１，１’−（１，１６−ヘキサデカンジイル）ビス（２−ヒドロキシメチル −１−メチルピロリジニウム）二臭化物；Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラプロピル−１，２０−エイコサンジアミニウム二臭化物、から選ばれることを特徴とする、請求項１ないし６の何れか１項に記載の製薬組成物。９．請求項１ないし８の何れか１項に記載された一般式によって定義されることを特徴とする、治療薬として使用するための化合物。１０．抗マラリア及び／又は抗バベシア剤であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。１１．下記の一般式（Ｉ）：（ここにおいて、 −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、独立して、場合によってはメチル又はエチル基によって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン基によって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を表わし、これらのヒドロキシル基は、場合によってはメチル、エチル基による水素原子の置換によってエーテル化されるか、あるいは−Ｓｉ−（ＣＨ₃）₃型のシリル化誘導体によって置換されていてもよく、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なって、場合によっては例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピル基によって置換された飽和炭化水素基を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する一不飽和又は多不飽和炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、場合によってはメチルユニット、エチルによって、あるいは例えば塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンによって、あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、又はトリフルオロプロピルユニットによって置換された、１〜２０個の炭化水素鎖を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖を表わし；あるいは −Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表わし、かつ −Ｒ２及びＲ３は、炭素原子がケイ素原子、酸素原子、又は硫黄原子によって置換されていてもよい、４又は５個の炭素原子を有する飽和窒素含有ヘテロ環を窒素と共に形成し、この環はさらに、これ自体がヒドロキシル、ハロゲン化、又はシリル化されていてもよい、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有していてもよく；ここにおいて、Ｒ１'、Ｒ２'、及びＲ３’は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３と同じ定義を有しており；かつここにおいてＸは、基−ＣＨ₂−、又は場合によっては１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する環基を含む飽和炭化水素鎖を表わし、この炭化水素鎖は１１〜２６個の炭素原子を有している）によって定義される化合物の、抗マラリア又は抗バベシア薬の製造のための使用。１２．請求項１ないし１０に定義された有効成分に相当することを特徴とする、請求項１１に記載の化合物の使用。１３．下記式：を有する化合物。１４．請求項１ないし８及び１２の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）によって定義される有効成分を、生理学的に許容しうる賦形剤と組合わせることを特徴とする、製薬組成物の調製方法。１５．有効成分に、通常の添加剤、例えば保存剤、酸化防止剤、又は希釈剤を更に組合わせることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。