CH632254A5 - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. Download PDF

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CH632254A5
CH632254A5 CH811075A CH811075A CH632254A5 CH 632254 A5 CH632254 A5 CH 632254A5 CH 811075 A CH811075 A CH 811075A CH 811075 A CH811075 A CH 811075A CH 632254 A5 CH632254 A5 CH 632254A5
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tetrahydro
benzodiazepin
phenyl
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Lajos Kisfaludy
Julianna Roehricht
Laszlo Ueroegdi
Szabolcs Szeberenyi
Eva Palosi
Laszlo Szporny
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, N4-substituier-ten 5-Phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-deriva-50 ten.
Es wurde gefunden, dass die neuen, in der N4-Stellung durch eine stickstoffhaltige und durch ihr Stickstoffatom an das N4-Stickstoff-atom des Benzodiazepinringsystems gebundene Gruppe substituierten 5-Phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der all-55 gemeinen Formel I
R2 1
N CO
©
3
632254
worin:
Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Amino- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und R3 eine Nitroso- oder Aminogruppe bedeuten, überraschend vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften, besonders enzyminduzierende Wirkungen zeigen.
Es ist bekannt, dass die 1,4-Benzodiazepinderivate in den letzten 10 Jahren grosse praktische Bedeutung erlangt haben, und zwar hauptsächlich infolge ihrer ausgezeichneten tranquillo-sedativen Wirkungen.
Einige in der N4-Stellung substituierte Tetrahydro-l,4-benzodi-azepinderivate und ihre Herstellung wurden in der Literatur schon beschrieben, diese bekannten Derivate tragen aber an dem 4-Stick-stoffatom andere, von der obigen Definition von R3 völlig abweichende Substituenten.
Nach der französischen Patentschrift Nr. 1339762, sowie nach R.J. Fryer u. Mitarb., «J. Med. Chem.» 7,386 (1964) werden 1- und 4-substituierte Tetrahydrobenzodiazepine durch die direkte Alkylie-rung von 1,4-disubstituierten Tetrahydrobenzodiazepinen erhalten ; 20
nach der US Patentschrift Nr. 3501474 und der niederländischen Auslegeschrift Nr. 6917320 können N4-substituierte Tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one durch Ringerweiterung aus den entsprechenden substituierten Isochinolinderivaten erhalten werden;
in der japanischen Patentschrift Nr. 48-25199 ist die Herstellung 25 von in der N4-Stellung einen substituierten Carbamoylrest enthaltenden Tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-onen beschrieben.
In den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann das in der Definition von Rt erwähnte Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein, vorteil- 30 haft ist es aber ein Chloratom.
R2 kann als Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl, Isoamyl-, Hexyl- usw. Gruppe vertreten; besonders vorteilhaft ist R2 35 eine Methylgruppe.
Sämtliche erfindungsgemäss herstellbaren neuen 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivate der allgemeinen Formel I zeigen aber die gemeinsame Eigenschaft, dass in ihnen der an dem N4-Stickstoffatom anwesende Substituent R3 minde- <10 stens ein StickstofFatom enthält und durch dieses Stickstoff atom unmittelbar zum N4-Stickstoffatom des Benzodiazepinringsystems gebunden ist.
Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R, ein Halogenatom oder eine Nitro- « gruppe, R2 ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 eine Nitroso- oder Aminogruppe vertreten. Auch unter diesen haben sich diejenigen als die wirksamsten erwiesen, welche an der Stelle von R, ein Chloratom, an der Stelle von R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und an der Stelle von R3 eine Nitroso- oder 50 Aminogruppe enthalten.
Die neuen N4-substituierten l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4-benzodi-azepin-2-one der oben definierten allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man ein l,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II 55
tenfalls kann das erhaltene N4-Nitrosoderivat der allgemeinen Formel III (d.h. der allgemeinen Formel I, worin R3 = Nitrosogruppe)
CO ^ (III)
^NO
worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, reduziert werden.
Gewünschtenfalls kann die erhaltene, an der Stelle von R2 Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R: und R3 die obige Bedeutung haben, N'-alkyliert werden.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind schon bekannt und können z.B. nach der österreichischen Patentschrift Nr. 283370 hergestellt werden.
Die Nitrosierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann durch Behandlung mit salpetriger Säure, bzw. mit einem Alkalinitrit, insbesondere mit Natriumnitrit in Gegenwart von einer Säure, zweckmässig einer Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere von Salzsäure durchgeführt werden. Diese Reaktion wird vorteilhaft bei niedriger Temperatur, z.B. bei etwa 0° C, also unter Kühlung durchgeführt. Das zur Nitrierung eingesetzte Alkalinitrit wird — auf die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II berechnet — in mindestens äquivalenter Menge verwendet, im Interesse eines vollständigen Reaktionsablaufs und zum Erzielen von höheren Ausbeuten ist es aber zweckmässig das Nitrit in Überschuss, vorteilhaft 2 mol Nitrit je mol Verbindung der allgemeinen Formel II einzusetzen.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird das als Ausgangsstoff eingesetzte Tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II in konzentrierter Salzsäure aufgeschlämmt und bei etwa 0° C tropfenweise mit der wässrigen Lösung von Natriumnitrit versetzt; nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und das erhaltene N4-Nitrosoderivat der allgemeinen Formel III abgetrennt. Als alkalisches Mittel kann zu diesem Zweck jede beliebige starke Base, z.B. die wässrige Lösung von einem Alkalihydroxyd, insbesondere aber konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung verwendet werden; die Zugabe des alkalischen Mittels wird zweckmässig unter starker Kühlung durchgeführt.
Wünscht man die in obiger Weise erhaltene N4-Nitrosoverbin-dung der allgemeinen Formel III in das entsprechende N4-Amino-derivat der allgemeinen Formel IV überzuführen, so kann die Reduktion z.B. nach einer bekannten, zum Überführen von Nitrosoverbindungen in Aminoverbindungen geeigneten Methode durchgeführt werden; vorteilhaft werden zu diesem Zweck milde Reduktionsmittel, z.B. Zinkstaub in Essigsäure eingesetzt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsweise dieser Reduktion wird das N4-Nitrosoderivat der allgemeinen Formel III in Essigsäure aufgeschlämmt und die Suspension unter Kühlen und Rühren portionenweise mit Zinkstaub versetzt. Nach Beendigung der Reduktion kann das erhaltene N4-Ami-noderivat der allgemeinen Formel IV aus dem alkalisch gemachten Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die in obiger Weise erhaltenen N4-Aminoderivate der allgemeinen Formel IV können weiter umgesetzt, und so in weitere Derivate übergeführt werden. Es werden dabei die chemischen Eigenschaften, bzw. die Reaktionsfähigkeit der N4-Aminogruppe als funktioneller Gruppe ausgenützt.
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4
Die in der obigen Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R2 ein Wasserstoffatom enthalten, können gewünschtenfalls durch Alkylierung in die entsprechenden, an der Stelle von R2 eine Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, übergeführt werden. Die Alkylierung kann mit den üblichen Alkylierungsmitteln, z.B. mit einem Alkylhalogenid, vorteilhaft mit einem Alkyljodid oder Dialkyl-sulfat durchgeführt werden. Die zu alkylierende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 = H, wird zweckmässig zuerst durch Behandlung mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamid, vorteilhaft mit Natriummetall, Natriumhydrid oder Natriumamid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. in Dioxan, Dimethyl-formamid, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, in die entsprechende Alkalimetallverbindung übergeführt und diese wird dann mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel umgesetzt.
Die Aufarbeitung der durch die beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Reaktionsgemische erfolgt zweckmässig ebenfalls nach bekannten Methoden, welche in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe, des Endprodukts, des verwendeten Lösungsmittels usw. gewählt werden können. Ist z.B. das Endprodukt im Reaktionsmedium unlöslich, so kann das sich abscheidende Produkt durch Filtrieren abgetrennt werden; die in dem Reaktionsgemisch gelöst bleibenden Endprodukte können z.B. durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels gefällt, oder — gegebenenfalls nach Abfiltrieren der sich eventuell abscheidenden Nebenprodukte—durch Eindampfen des Reaktionsgemisches als Rückstand isoliert werden.
Die durch die Aufarbeitung der aus dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische anfallenden Produkte werden meistens in kristalliner Form erhalten. Aber auch in Fällen,
wenn das Produkt als amorphes Pulver oder in öliger Form erhalten wird, kann es durch Umkristallisieren aus den in der organischen Chemie üblichen Lösungsmitteln, z.B. aus aliphatischen oder cycli-schen Äthern, wie aus Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, u.ä. leicht in kristalline Form gebracht werden.
Sowohl die in der beschriebenen Weise erhaltenen Endprodukte, als auch die noch zur Weiterverarbeitung einzusetzenden Zwischenprodukte können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsoperationen unterworfen werden. So können sie aus geeigneten Lösungsmitteln, z.B. aus aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropa-nol, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Ketonen, wie Aceton, aliphatischen Estern, besonders Alkancarbonsäureestern, wie Äthylacetat, aliphatischen, besonders 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten Kohlenwasserstoffen, wie n-Hexan, Äthern, besonders Dialkyläthern, wie Diäthyläther, ungesättigten, cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran, ferner aus Gemischen der erwähnten Lösungsmittel umkristallisiert oder durch sonstige bekannte Methoden gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydro-1,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I zeigen erhebliche enzyminduzierende Eigenschaften, wobei die bei ähnlichen Benzodi-azepinderivaten üblichen, auf das zentrale Nervensystem gerichteten Wirkungen in den Hintergrund treten.
In den letzten 10 bis 12 Jahren wurde es von zahlreichen Verbindungen, darunter von einer Reihe von bekannten Arzneimitteln, nachgewiesen, dass sie eine induzierende Wirkung auf das zum endo-plasmischen Reticulum der Leber gebundene, gemischte Funktionen ausübende, Oxydasesystem haben. Ein Zusammenhang zwischen der enzyminduzierenden Wirkung und der chemischen Struktur der solche Wirkungen zeigenden Verbindungen konnte bisher nicht ermittelt werden. Die Funktionen dieses Enzymsystems bestehen hauptsächlich in der Inaktivierung und Eliminierung der körperfremden (xenobiotischen) Stoffe, dabei aber auch in der Regulierung des Stoffwechsels von endogenen Verbindungen (z.B. von Steroidhormonen). Durch die Induzierung des Enzymsystems wird die Metabo-lisierung der erwähnten Stoffe beschleunigt. Solche enzyminduzierende Verbindungen werden in der Therapie auf immer breiteren Gebieten verwendet; als Anwendungsgebiete können in erster Linie die verschiedenen, mit der Überproduktion von Steroidhormonen verbundenen pathologischen Zustände und die mit Konjugationsstörungen verbundenen Fälle von Hyperbilirubinämien erwähnt werden.
Die enzyminduzierende Wirkung der neuen Verbindungen wurde in vivo durch die Bestimmung der Hexobarbitaloxydaseaktivität nachgewiesen; die Verbindungen wurden männlichen Wistar-Ratten von 50 bis 60 g Körpergewicht in Dosen von 40 mg/kg p.o. verabreicht. Die Wirkung entfaltet sich nach 24 h; danach wird die Geschwindigkeit der Hexobarbitalinaktivierung durch das i.v. Verabreichen von 40 mg/kg Hexobarbitalnatrium und Messen der Zeitspanne zwischen der Verabreichung und der Rückkehr des Righting-Ref-lexes bestimmt. Die Schlafzeitdauer der mit den Verbindungen behandelten Tiere wurde mit der Schlafzeit der nur mit der Trägerflüssigkeit behandelten Kontrolltiergruppe verglichen.
24 h nach der Behandlung mit der enzyminduzierenden Verbindung wird die in vZvo-Inaktivierung von Hexobarbital beschleunigt, was sich in der Verkürzung der Schlafzeit offenbart. Die Ergebnisse wurden in der Form der prozentuellen Abweichung von den Kontrolltieren angegeben. Auf Grund von Vorversuchen können die 25% überschreitenden Abweichungen als biologisch signifikant betrachtet werden.
Die biologische Halbwertzeit des Hexobarbitals wurde aus Plasma durch UV-spektrophotometrische Methode bestimmt und es wurde nachgewiesen, dass durch eine Vorbehandlung der Tiere z.B. mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung die Halbwertzeit von Hexobarbital in Ratten herabgesetzt wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
Verbindung
Dose (mg/kg)
Schlafzeit (min) (S.A.)
Abweichung von den Kontrolltieren (%)
Kontroll
28,50+3,12
Beispiel 2
40
13,97+2,10
-51
Beispiel 1
40
16,53 ±1,93
-42
Beispiel 3
40
18,57 ±2,06
-35
(S.A. : Standardabweichung des Durchschnittswertes)
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Therapie in der Form von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet werden. Solche Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung von nicht toxischen und mit den Wirkstoffen kompatiblen festen oder flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen üblichen Hilfsstoffen, in der Form von Tabletten, Dragéen, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Suspensionen usw. hergestellt; als Trägerstoffe können z.B. Lactose, Stärke, Gelatine, Pektine, Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Vaseline, Wasser, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl u.dgl., Polyalkylenglykole, Tragant usw. verwendet werden.
Die Menge des festen Trägerstoffes kann zwischen weiten Grenzen variieren und kann in einer Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmack- und Aromamittel u.dgl. enthalten. Man kann die erfindungsgemässen Wirkstoffe auch mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen kombinieren. Die Herstellung von solchen Arzneimittelpräparaten erfolgt nach den bekannten und üblichen Methoden; gewünschtenfalls können die Präparate auch sterilisiert werden.
5
10
15
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65
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Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die Reinheit der in den Beispielen beschriebenen Produkte wurde durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die angegebenen RrWerte wurden an Merck «Silicagel G nach Stahl» mit den folgenden Lösungsmittelsystemen bestimmt : ( 1 ) n-Hexan - Essigsäure - Chloroform 1:1:8 ; (2) Benzol - Methanol 95:5; (3) Chloroform - Methanol - Essigsäure 75:20:5; (4) n-Hexan - Essigsäure- Chloroform 1:4:8; (5) n-Butanol - Essigsäure - Wasser 4:1:1. Das Entwickeln erfolgte nach der Chlortoluidinmethode. Die Schmelzpunkte wurden in Dr. Tottoli-schem Apparat bestimmt; die angegebenen Werte sind unkorrigiert. Die chemische Struktur der hergestellten Verbindungen wurde durch IR und NMR Spektrometrie und in einigen Fällen durch Massen-spektrometrie nachgeprüft.
Beispiel 1 :
l-Methyl-4-nitroso-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
16,0 g (55,6 mol) l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 56 ml konz. Salzsäure aufge-schlämmt, die Suspension auf 0° C abgekühlt und mit der Lösung von 3,9 g (55,6 mmol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Gemischt wird 2 h bei 0° C gerührt, dann wird eine weitere gleiche Menge von Natriumnitrit tropfenweise zugesetzt. Nach der Beendigung der Reaktion wird die Suspension unter starkem Kühlen mit konz. Ammoniak vorsichtig neutralisiert, das rohe Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 15,6 g l-Methyl-4-nitroso-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on (88,6% d.Th.) erhalten, F.: 180 bis 182°C; Rf (1): 0,8.
Analyse für C16H1402N3C1 (315,76):
Berechnet: C60,8 H 4,5 N13,3%
Gefunden: C60,8 H 4,7 N13,3%
Beispiel 2:
4-Nitroso-5-phenyl-7-nitro-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodi-azepin-2-on
Diese Verbindung wird aus 5-Phenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-
2H-l,4-benzodiazepin-2-on auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 211 bis 212°C; Rf(l): 0,75. Ausbeute: 80,5% d.Th.
5 Analyse für Cj 5Hj 2N404 (312,29) :
Berechnet: C57,7 H 3,9 N 17,95%
Gefunden: C 57,6 H 4,4 N 17,95%
Beispiel 3:
l-Methyl-4-amino-5-phenyl-7-chlor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on
15 9,0 g (28,4mmol) l-Methyl-4-nitroso-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on werden in 60 ml Essigsäure aufgeschlämmt und die Suspension wird unter Kühlen mit Wasser und Rühren stufenweise mit 30 g Zinkstaub versetzt, wobei der suspendierte Stoff sich allmählich auflöst. Nach 15 min Rühren wird 20 der Zinkstaub abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter Natrium-bicarbonatlösung neutralisiert. Das sich ausscheidende, schwer filtrierbare rohe Produkt wird mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt, die vereinigte Chloroformlösung wird getrocknet, auf etwa 16 ml eingeengt und dann mit 30 ml 2N Salzsäure versetzt, worauf sich die 25 verunreinigenden Begleitstoffe in einigen Minuten ausscheiden. Diese werden durch Filtrieren entfernt; das aus zwei Phasen bestehende Filtrat wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloroformphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit je 200 ml Chloroform zweimal ausgeschüttelt. Die vereinigten organi-30 sehen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Iso-propanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 5,1 g l-Methyl-4-amino-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (59,3% d.Th.) erhalten; F.: 147 bis 148° C; Rf (2): 0,15.
35
Analyse für Q 6H16ON3Cl (301,79) :
Berechnet: C63,6 H 5,3 N 13,9%
Gefunden: C63,7 H 5,6 N14,3%.
R

Claims (2)

632 254 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von N4-substituierten 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel (I)
man ein 5-Phenyl-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel (II)
(I)
(II)
R.
\
CH,
worin: 20
Rj ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Amino- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und R3 eine Nitrosogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Phenyl-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on der 25 allgemeinen Formel (II) -p
*2
(II)
35
worin Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, in 4-Stellung ni-trosiert und selektiv die Nitrosogruppe reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes N4-substituiertes 5-Phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivat der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, N1-alkyliert.
4. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrosierung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalinitrit, vorzugsweise mit Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise von Salzsäure durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die N1-Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder Dialkyl-sulfat durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der ^-Nitrosoverbindungen mit milden Reduktionsmitteln, vorzugsweise mit Zinkstaub in Essigsäure, durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes N4-substituiertes 5-Phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivat der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, N'-alkyliert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die N1-Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder Dialkyl-sulfat durchführt.
worin Rj und R2 die obigen Bedeutungen haben, in 4-Stellung ni-trosiert.
2. Verfahren zur Herstellung von N4-substituierten 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel (I)
CD
worin:
R! ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Amino- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R3 eine Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
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