JPS6026113B2 - ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なべンゾジアゼピン誘導体の製法に関する
。

より詳しく述べればこの発明は一般式（１）（式中、Ｒ
，はハロゲンまたはニトロ基であり、そしてＲ２は水素
もしくはアルキル基である）で表わされるＮ４ーニトロ
ソー１，３，４，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベ
ンゾジアゼピン−２ーオンの誘導体に関する。

周知のように、この十年間に１，４−ペンゾジアゼピン
譲導体は極めて実用的な重要性を遂げた。

これらの化合物は主として優れた静穏−鎮静効果を有す
る。ある種の４−置換−テトラヒドロー１，４ーベンゾ
ジアゼピン誘導体を製造する方法の記載はあるが、これ
らの公知化合物は本発明による化合物とは４位に付く置
換基の種類を異にする。

フランス国特許第１３３９７６２号によれば１−モノ置
換および１，４ージ置換テトラヒドロ−ペンゾジアゼピ
ン誘導体は、１，４ーテトラヒドローベンゾジアゼピン
を直接アルキル化して製造される（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．」１９６ム王７巻、総６頁）。

米国特許第３５０１４７４号およびオランダ国特許顕第
６９１６３２０号によればＮ４一置換テトラヒドロー１
，４−ペンゾジアゼピンー２ーオン誘導体はしかるべき
インキノリン化合物から壕をひろげて製造できる。日本
国特許豚第４８−２５１９９号には第４位に置換カルバ
ミル基をもつテトラヒドロー１，４ーベンゾジアゼピン
ー２−オン誘導体の製法を記載している。

この引例中には前記化合物の生物学的活性にふれたデー
タは発表されていない。本発明による新規化合物におい
てＲ，はハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素もしく
はヨウ素であることができ、塩素が好ましい。

Ｒ２がアルキル基の場合、直鏡もしくは分岐鎖ァルキル
基であることができ、炭素数が１ないし６である低級ア
ルキル基が好ましい。

たとえば、メチル、エチル、ｎープロピル、イソプロピ
ル、ｎーブチル、イソブチル、ｔ−プチル、アミル、イ
ソアミル、ヘキシル基などが挙げられる。アルキル基の
代表例としてメチル基が好ましい。−般式（１）で示さ
れる化合物の特徴は４位にＮ一Ｎの直接の結合をもつこ
とである。一般式（１）で示される化合物の好ましい代
表例は、Ｒ，がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ
もしくはアミノ基を示し、そしてＲ２が水素もしくはア
ルキル基を示す化合物である。

前記一般式（１）の化合物のうち、特に好ましいものは
、式中、Ｒ，がハロゲンであり、そしてＲ２が水素もし
くは低級アルキル基の化合物である。

前記化合物のうちで最も好ましい例はＲ．が塩素であり
、そしてＲ２が水素もしくはメチル基の化合物である。

一般式（１）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ上で定義
した通りである）の化合物は本発明に従い下記の通りに
製造できる。即ち、一般式（ロ） （式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ上で定義した通りであ
る）の１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４ー
ベンゾジアゼピンー２ーオン譲導体を直接ニトロソ化す
る製造方法で提供される。

前記製法に従って製造した化合物かすべて新規物質であ
る。一般式（０）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ上で
定義した通りである）の出発原料はハンガリー国特許明
細書第１５５２５１号に記載の方法で製造できる。

一般式（ロ）の化合物を直接ニトロソ化するには、酸の
存在下で亜硝酸もしくは亜硝酸アルカリ（亜硝酸ナトリ
ウムが好ましい）を用いて実施する。

酸としてハロゲン化水素、硫酸等の無機酸を使用するの
が好ましい。より低い温度、特に０℃位の温度で反応を
実施するのが好ましく、かくして全反応時間中混液を冷
却しなければならない。頭硝酸アルカリをニトロソ化剤
として用いる場合、出発原料（日）と等量以上のこの化
合物を加える。反応が確実に完了し、かつより高収量を
得るためには亜硝酸試薬を過剰に（たとえばーモル多目
に）用いることが好ましい。本発明の好ましい方法に従
えば、化合物（ロ）を濃塩酸中に懸濁させて、この懸濁
液に亜硝酸ナトＩＪウム水溶液を約０℃の温度で薄下し
、そして反応が終了した時、糧液をアルカリ性にもどす
。

こうして一般式（１）（式中、Ｒ，及びＲ２は上で定義
した通りである）の対応化合物を取得する。水酸化アル
カリ（たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ム）水溶液のよな強塩基のいずれも反応縞液をアルカリ
性にできるが、本目的のためには濃アンモニアを用いる
ことが好ましい。強く冷却した状態で混液の中和を実施
することが好ましい。反応鷹液は、当業界で公知の方法
によって処理できる。

実際の処理方法は、出発物質、目的生成物及び溶媒の種
類による。生成物が反応混液から析出するとき、単純炉
遇すればよく、一方、生成物が溶液中に残存する場合に
は、しかるべき溶媒で生成物を沈殿させるかもしくは固
形の副生成物を除去した後でもよいが溶液を蒸発させる
ことができる。反応鶴液を処理するとき、生成物は通常
結晶した形で得られる。

しかし、油状の物質が得られるならば通常これは慣用の
溶媒（ジェチルェーブル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどの脂肪族もしくは環状のエーテル）で極めて簡
単に再結晶できる。必要であれば、一般式（１）（Ｒ，
及びＲ２はそれぞれ上で定義した通りである）で示され
る化合物は再結晶等の再精製を行うことができる。

再結晶溶媒として脂肪族アルコール（メタノールもしく
はエタノール等）、芳香族炭化水素（ベンゼン等）、ケ
トン（アセトン等）、脂肪族ェステル（特に酢酸エチル
のようなアルカンカルポキシレート）、脂肪族炭化水素
（ｎーヘキサンのような脂肪族の飽和炭化水素であって
Ｃ５−，。のものが特によい）、エーテル（ジエチルエ
ーテルのようなジアルキルェーテルが特によい）、飽和
環状ェーテル（例、テトラヒドロフラン）更にアセトニ
トリル並びにそれらの渡液（例、テトラヒドロフランと
へキサンとの鶴液もしくは酢酸エチルとェーナルとの遼
液）を使用できる。本発明の方法は一般式（１）の化合
物を高収率でしかもたやすく確認できる状態で提供する
。

取得した物質を元素分析したデータは計算値と都合好く
一致する。−対史式（１）のテトラヒドロ−１，４−ペ
ンゾジアゼピン新規譲導体は著しい酵素譲発作用を持つ
が中枢神経系に対しては極めて緩やかな作用しか及ぼさ
ない。

この十年間に多数の化合物について薬理学的に研究し、
そのうち数種の公知薬剤もまた肝臓の内質絹状組鮫と結
びついた混合一機能のオキシダーゼ系に作用を及ぼすこ
とが証明された。

酵素誘発作用と当該化合物の化学的な構造との間には何
ら相関関係が見し、出されていなかった。前記酵素系の
主な作用は生体外起因の異物を不予舌性化し、それを排
出することにあるが、内生物質（たとえばステロイドホ
ルモン）の代謝を調節する作用も持つ。酵素系を誘発す
ることは当該物質の代謝を促進することに関係する。酵
素を誘発する化合物は治療する上で確実に発展する使用
目的にかなう。主としてステロイドホルモンの過剰生成
に関連した疾病の処理および抱合障害に関連した過ビリ
ルピン血症へ適用できる。当該新規化合物の酵素誘発効
果は生体内試験下でへキソバルピタールオキシダーゼ活
性を測定し調査した。

一般式（１）の活性剤を重量５０〜６０夕の雄のウィス
ターラットに投与した。当該酵素−誘発物質投与後、２
餌時間で効果が発現した。その時点で、ヘキソバルビタ
ールの不３舌性イｂ率を測定した。ラツトにへキソバル
ビタールナトリウムを４０雌／ｋ９静注し、投与及び正
向反射の再発現の間の経過時間を測った。新規化合物を
使って処遣したラットに見られる睡眠時間と対照群（対
照群のラツトは坦体だけを与えたものである）とに見ら
れる睡眠時間とを比べた。酵素譲発化合物の投与後２岬
時間では、生体内におけるへキソバルビタールの不『舌
性化が進むがこれは睡眠時間が短縮したことで証明され
る。

前記結果を対照に対する差（百分率）で示す。予備実験
に対して２５％より大なる差は生物学的に有意差ありと
みなした。表１は試験結果をまとめたものである。表
Ｉ 一般式（１）（式中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ上で定義
した通りである）の化合物は慣用の無毒で、不活性な固
体のもし〈は液体の担体及び／もしくは補助剤を用いて
経口投与、非経口投与または経腸投与可能な医薬製剤に
変えることができる。

医薬製剤は一般式（１）の化合物を１なし、し２種以上
含んでいてもよいし、または他の医薬として活性な物質
と絹合せて前記化合物（１）を含んでいてもよい。損体
として、水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ペクチン、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸「 タルク、植
物油（落花生油、オリプ油等）、アラビアゴム、ポリア
ルキレングリコールワセリン等を使用することができる
。この活性剤を調製そて固形製剤（たとえば、錠剤、ト
ローチ剤、糠衣錠剤、カプセル剤、丸剤等）あるいは液
剤（たとえば油性もしくは水性溶剤、懸濁液剤、乳剤、
シロップ剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射用水もしくは
油溶液剤もしくは懸濁液剤等）を得ることができる。固
形の担体物質の量は広い範囲に亘って異なることができ
る。−回の服用量には約０．０２５〜１夕の固形迫体を
含むことが好ましい。保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、浸透圧調整用塩、緩衝剤、風味剤、芳香物質等の通常
の製薬補助剤をこの製剤が含んでいてもよい。医薬組成
物は、選別、混和、額粒化、圧縮及び／もしくは溶解化
等を含む慣用の手順によって製造される。必要があれば
、組成物には更に製剤処理段階を施すことができる（殺
菌等）。下記の実施例は本発明を詳しく説明するための
ものであり、本発明の技術的範囲を限定するものではな
い。

生成した物質の純度を薄層クロマトグラフィーで測定し
た。

下記の物質のうち１つを港出剤として用いて、スタール
（ＳＰｈｌ）「炭素」シリカゲル板（メルク）上でＲｆ
値を測定した。‘１｝ｎ−へキサン：酢酸：クロロホル
ム＝１：１：８の混液、■ベンゼン：メタノール：９５
：６の混液、【３１クロロホルム：メタノール：酢酸コ
７５：２０：５の鹿液、‘４’ｎ−へキサン：酢酸エチ
ル：クロロホルム＝１：４：８の鶴液、‘５｝ｎ−ブタ
ノール：酢酸：水＝４：１：１の濃液。塩素−トリジン
法によってスポットを展開した。融点測定はトトリ（Ｔ
ｏｔｔｏｌｉ）ドラム型の装贋の中で行った（実施例に
示した融点は未補正値である）。生成物の構造をＩＲス
ペクトル、ＮＭＲスペクトルもしくは質量分析によって
同定した例もある。実施例 １ １ーメチル−４−ニトロソ−５ーフエニル−７−クロル
−１，３，４，５−テトラヒドロー２Ｈ−１，４ーベン
ゾジアゼピン−２ーオン１ーメチルー５ーフエニル−７
ークロルー１，３，４，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１，
４ーベンゾジアゼピンー２ーオン１６．０夕（０．０５
５６モル）を濃塩酸５物‘‘こ懸濁させた。

懸濁液を０℃に冷却し、それに水２０地中盤硝酸ナトリ
ウム３．９夕（０．０５５６モル）を含む溶液を滴放し
た。濃液を０℃で２時間鷹拝し、更に３．９夕（０．０
５５６モル）の亜硝酸ナトリウムを前記と同様にして加
えた。反応終了時によく冷却した濃アンモニア水を懸濁
液に注意深く加えて中和した。析出した粗製の生成物を
炉別して水洗し、エタノールで再結晶した。１ーメチル
ー４ーニトロソー５−フヱニル−７ークロルー１，３，
４，５ーテトラヒドロー２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピ
ンー２ーオン１５．６夕（８８．６％）を取得した。

融点：１８０〜１８２０、Ｒｆｍ＝０．８分 析 Ｃ，
６日，４０２Ｎ３ＣＩ（Ｍ：３１５．７６）計算値 Ｃ
：６０．８％ Ｈ：４．５％ Ｎ：１３．３％実測値
Ｃ：６０．８％ Ｈ：４．７％ Ｎ：１３．３％実施例
２実施例１と同様にしてしかるべき出発物質から下記
の化合物が調製できた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はハロゲンまたはニトロ基であり、そ
   してＲ＿２は水素もしくはアルキル基である）の化合物
   を製造するに当たり、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ上で定義した通
   りである）の１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１
   ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体を直接ニトロ
   ソ化することを特徴とするベンゾジアゼピン誘導体の製
   造法。