CH632259A5 - Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen. - Google Patents

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CH632259A5
CH632259A5 CH357581A CH357581A CH632259A5 CH 632259 A5 CH632259 A5 CH 632259A5 CH 357581 A CH357581 A CH 357581A CH 357581 A CH357581 A CH 357581A CH 632259 A5 CH632259 A5 CH 632259A5
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uptake
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phthalans
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Anders Stausboll Toft
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Kefalas As
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Description

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2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I
worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen steht,
und wobei wenigstens eines der Symbole R1 und R2 für eine R-CO-Gruppe steht,
und den Säure-Additionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I
worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-25 Stoffatomen steht,
und wobei wenigstens eines der Symbole R1 und R2 für eine R-CO-Gruppe steht,
und den Säure-Additionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren,
30 ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin jedes der Symbole X1 und Y1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet, und wobei wenigstens eines der Symbole X1 und Y1 für eine Cyangruppe steht,
mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel RMgHalogen worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, den bei der Reaktion gebildeten Grignard-Komplex zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel I hydroly-siert, wonach die Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen.
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worin jedes der Symbole X1 und Y1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet, und wobei wenigstens eines der Symbole X1 und Y1 für eine Cyangruppe steht,
55 mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel
RMgHalogen worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
60 umsetzt, den bei der Reaktion gebildeten Grignard-Komplex zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel I hydroly-siert, wonach die Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert wird. 65 Die Phthalane der Formel I können zur Linderung, Ab-schwächung, Milderung und Inhibierung der Manifestationen von gewissen physiologisch/psychologischen Abnormitäten von Lebewesen verwendet werden.
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Die Numerierung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Phthalane erfolgt üblicherweise gemäss der allgemeinen Formel ,
(CH2)yN(CH3)2 , i worin die Symbole R1 und R2 weiter oben definiert worden sind. Seit vielen Jahren hat man angenommen, dass Depressionen zu einer verminderten Aktivität der zentral-adrener-gischen Prozesse in Beziehung stehen, und man war der Meinung, dass die antidepressive Wirksamkeit von imipra-min-artigen Drogen durch die Inhibierung der Noradrenalin-Rückaufnahme zustande kommt. Demgemäss haben sich alle Anstrengungen darauf konzentriert, Wirkstoffe aufzufinden, die Noradrenalin durch Verhinderung seiner Rück-aufnahme potenzieren. Es wurde gefunden, dass unter den in der US-PS 3 467 675 beschriebenen Phthalanen die am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierenden Effekt ein Phthalan war, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen enthält, im Phenylring keine Substituenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubsti-tuierten Phenylring enthält und eine Monomethylaminopro-pylgruppe an die 1-Stellung gebunden enthält. In der Tat wurde gefunden, dass nur Verbindungen, die zwei Methylgruppen in 3-Stellung aufweisen, das Noradrenalin äusserst stark potenzierende Mittel sind, vgl. hierzu P.V. Petersen und Mitarbeiter in «Acta pharmacol. et toxicol.», 1966,
Band 24, Seite 121.
Aufgrund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven Mitteln und Depressionen, so von Carlsson und Mitarbeitern, die ihre Arbeit «Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxy-tryptamine stores caused by 4-methyl-a-ethyl-meta-tyramine» in «Europ. J. Pharmacol.», 1969, 5, Seiten 357 bis 366, veröffentlichten, nahmen diese Autoren an, dass die Blockierung der Rückaufnahme des 5-Hydroxytryptamins beteiligt ist an der stimmung-anhebenden Wirkung der tricyclischen Antidepressiva, während die Blockierung der Noradrenalin-Rückaufnahme den Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert. Ebenso vertreten auch Lapin und Oxen-krug in ihrer Arbeit «Intensification of the central seroto-ninergic processes as a possible déterminant of the thymo-leptic effect», veröffentlicht in «Lancet», 1969, 1, Seiten 132 bis 136, die Ansicht, dass die stimmung-anhebende Wirkung der Monoaminoxidase-Inhibitoren und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergi-schen Prozesse im Gehirn in Beziehung steht.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass die Phthalane der Formel I ebenso wie ihre Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren beispielsweise stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und
5-Hydroxy-tryptophan ausüben, wie anhand von zuverlässigen Standard-In-vivo-Tests an Versuchstieren und auch in vitro gezeigt werden kann. Gleichzeitig weisen im allgemeinen die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wir-5 kungen auf Noradrenalin oder Adrenalin auf.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke verabfolgt io werden.
Zur Herstellung der Phthalane der Formel I kann man sich entweder der Methoden bedienen, die auf dem Gebiet der präparativen Chemie zur Herstellung von analogen Phthalanen bekannt sind, z.B. der Methode, die in der US-15 PS 3 467 675 beschrieben ist, oder irgendwelcher chemischer Äquivalente solcher Methoden.
Die Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salz-20 säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Embonsäure und dergleichen.
25 Gemäss der vorliegenden Erfindung besteht das Verfahren in der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
(cH2)3.N(ch,)
3 2
IV
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in der jedes der Symbole X1 und Y1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet und wenigstens eines der Symbole X1 und Y1 für eine Cyangruppe steht, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der For-50 mei RMgHalogenid, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, anschliessend wird der gebildete Magnesiumkomplex hydrolysiert und die Verbindung der Formel I als freies Amin oder als Säure-Additionssalz derselben in konventioneller Weise isoliert.
55 Die Grignardreaktion wird in an sich üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.
60
Beispiel 1
1 -(4-ChlorphenyI)-1 -(3-dimethylaminopropyl)-5-propionyl-phthalan und dessen Oxalat
Eine Lösung von l-(4-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylamino-65 propyl)-5-phthaIancarbonitril (23 g; 0,068 Mol) in 100 ml trockenem Benzol wurde zu Äthylmagnesiumbromid (hergestellt aus 20 g Äthylbromid und 4,8 g Magnesiumspänen in 100 ml Diäthyläther) zugegeben. Der Äther wurde aus
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dem Reaktionsgemisch abdestilliert, bis die Temperatur 70°C erreicht hatte, wonach das entstandene Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann in eine eisgekühlte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 4-n Salzsäure extrahiert und der Extrakt 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte so 18 g l-(4-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-propio-nylphthalan als ein öl.
Das Oxalat, dessen Schmelzpunkt bei 134 bis 139°C lag, wurde durch Kristallisation aus Methyl-isobutylketon erhalten.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und sie können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke verwendet werden. Die bei der Verabfolgung erhaltenen Ergebnisse sind gewöhnlich sehr vielversprechend. Am zweckmässig-sten werden die Verbindungen der Formel I und die nichttoxischen Säure-Additionssalze derselben oral in Einheits-dosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit eine der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, am besten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosis für gewöhnlich etwa 0,5 bis 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden normalerweise in jedem Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft festgelegt.
Bei der Herstellung der Tabletten wird im allgemeinen der Wirkstoff meistens mit den gewöhnlichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Pflanzengummi und dergleichen, vermischt. Eine geeignete Formulierung für eine Tablette enthält 10 mg an Wirkstoff in Form des Hy-drochlorids, und ihre Zusammensetzung kann folgende sein:
Wirkstoff, Hydrochlorid
11,2
mg
Kartoffelstärke
36
mg
Milchzucker
18
mg
Gelatine
5
mg
Talkum
6
mg
Magnesiumstearat
0,4
mg
Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettie-rungs-Begleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen und Dosierungsformen können jenen analog sein, wie sie derzeit für Thymoleptica, z.B. Imipramin, Amitriptylin oder Nortriptylin, verwendet werden. Auch Kombinationen der Verbindungen der Formel I und ebenso von deren nicht-toxischen Säure-Additionssalzen mit anderen Wirkstoffen, besonders anderen Thymoleptica, Neuroleptica oder dergleichen, sind im allgemeinen möglich.
Wie oben bereits erwähnt, wird in dem Fall, in dem die Verbindungen der Formel I in Form eines Säure-Additionssalzes isoliert werden, die Säure vorzugsweise so ausgewählt, dass sie ein Anion enthält, das nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den üblichen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind zu nennen die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar und können gewünschtenfalls Anwendung finden. So können z.B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure, und Sulfaminsäure ebenfalls als Säure-Additionssalze bildende Säuren verwendet werden. Ist es erwünscht, eine erfin-dungsgernäss herstellbare Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeitsweisen geschehen, z.B. dadurch, dass man das isolierte oder nicht isolierte Salz in Wasser löst, es mit einem geeigneten alkalischen Material behandelt, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel trocknet, den Extrakt trocknet und ihn zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert, um das freie basische Amin zu gewinnen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Herstellungsweisen oder die genaue Verbindung oder die Mittel, die jeweils oben beschrieben sind, beschränkt, da offensichtliche Modifizierungen und Äquivalente, wie sie sich für den Fachmann im allgemeinen von selbst ergeben, gleichfalls zur Erfindung gehören. Die Phthalane der Formel I und ebenso ihre nicht-toxischen Säure-Additionssalze sind auf ihre Fähigkeit, 5-Hydroxytryptophan und Tryptophan zu potenzieren, in der Regel anhand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden. Bei diesen Tests sind sie normalerweise bekannten anti-depressiven Mitteln gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophan-Potenzierung Der 5-Hydroxytryptophan-Potenzierungstest wurde im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und Mitarbeitern in «Brain Research», 12, Seiten 456 bis 460, (1969) durchgeführt. Die Testsubstanz wurde der Maus intraperi-tonoal 30 Minuten vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hydroxytryptophan, 100 mg/kg, verabfolgt. Eine unvor-behandelte Gruppe diente als Kontrolle. Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan blieben die Kontrolltiere unbe-einfluss. Waren die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden, welche die Rückaufnahme von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, so tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus folgenden Symptomen: (1) Erregung, (2) Tremor und (3) Wegstrecken der Hinterbeine. Jedem Tier -wurde ein Punkt für jedes Symptom gegeben, das innerhalb einer Beobachtungszeit von 15 Minuten auftrat, und die ED50 wurde definiert als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Tryptophan-Potenzierung Der Tryptophan-Potenzierungstest wurde wie oben beschrieben durchgeführt mit der Abänderung, dass Tryptophan (100 mg/kg; intravenös) anstelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet wurde, und die Mäuse 18 bis 20 Stunden vor dem Testen mit Nialamid (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
Inhibierung der 14C-5-HT-Aufnahme in Kaninchen-Blut-plättchen in vitro
Die Methode stellt eine geringe Modifizierung der Methode dar, die von Lingjaerde in «Psychopharmacologia», 17, Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kanin-chenblutplättchen angereichertes Plasma, das EDTA als
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Antikoagulationsmitte] enthielt, wurde mit der Testverbindung und 2 ml 0,05 M Na-Puffer, pH 7,2, 5 Minuten bei 37°C bebrütet. Danach wurde 14C-5-HT (Endkonzentration 120 nM) zugegeben, und die Inkubation bzw. Bebrütung wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, dass man die Teströhrchen in ein Eisbad stellte, und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (~ 4000 g; 5 Minuten; 4°C) isoliert. Nach dem Abgiessen wurden die Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität gemessen. Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde in Prozent der Aufnahme in der Kontrollgruppe errechnet und gegen die Konzentration der Testverbindung auf halb-logarithmischem Wahrscheinlichkeitspapier (proba-bility paper) aufgetragen, woraus der IC50-Wert bestimmt wurde.
Inhibierung der H 75/ 12-induzierten Verarmung an 5-HT im Rattenhirn in vivo
Diese wurde anhand einer Modifizierung der von Carls-son und Mitarbeitern entwickelten und in «Eur. J. Pharmacol.» 5, Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht. Nach dieser Methode konnte die durch H 75/12 (4-Methyl-a-äthyl-meta-tyramin) verursachte Verarmung an 5-HT durch thymoleptische Drogen verhindert werden, indem die Aufnahme von H 75/12 in 5-HT-Neuronen inhibiert wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung; 10 ml/kg) subkutan verabfolgt. Nach 20 Minuten wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg; 10 ml/kg) verabfolgt. 2 Stunden nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT im
Gehirn wurde fluorimetrisch nach Andén und Magnusson, «Acta Physiol. Scand.» 69, Seiten 87 bis 94 (1967) bestimmt.
Die Gehirne von Ratten, welche die Droge plus H 75/ 5 12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen, die H 75/12 allein oder den Trägerstoff allein erhalten hatten.
Es wurden logarithmische Dosis-Ansprech-Kurven mittels der linearen Regressionsanalyse errechnet, und es wurde io die Dosis (ED25) bestimmt, die eine 25% ige Herabsetzung der Verarmung bewirkte.
Inhibierung der 3H-NA-Auf nähme in Mäuse-Atria in vitro
Zur Messung der Inhibierung der Aufnahme 3H-NA in 15 Mäuse-Atria in vitro wurde von einer Modifizierung der von Sachs in «Acta Physiol. Scand. Suppl.», 341, Seiten 1 bis 67 (1970) und von Jonsson und Sachs in «Eur. J. Pharmac.» 16, Seiten 55 bis 62 (1971) beschriebenen Methode Gebrauch gemacht. Die Atria wurden mit den Drogen 20 5 Minuten bei 37°C in sauerstoff-angereichertem Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,4 vor-inkubiert. Danach wurde 3H-NA (Endkonzentration 10"7 M) zugesetzt, und die Inkubation wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Das extrazelluläre und lose gebundene 3H-NA wurde in isotop-freiem 25 Puffer 10 Minuten lang ausgewaschen. Es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde als Prozent der Aufnahme in einer Kontrollgruppe berechnet. Die IC50-Werte wurden aus logarithmischen Kon-zentrations-Ansprech-Kurven bestimmt. 30 Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen sind, die mit den Vergleichssubstanzen Chlorimipramin, Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin, die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
Kurzbezeich- Ri nung
R2
Tryptophan-Potenzierung EDso mg/kg i.p.
5-HTP-Poten-zierung EDöo mg/kg i.p.
"C-5-HT-Aufnahme ICso X 10'N
H 75/12-Test
EDso mg/kg
3H-NA-Auf-nahme in vitro
ICso X 109M
Lu 10-196 C2H5CO
Cl
3,4
2,7
0,15
11000
Chlorimipramin
2,6
3,9
0,77
0,80
270
Imipramin
9,4
13
3,9
7,5
75
Desipramin
> 20
> 20
34
35
1,4
Amitriptylin
> 20
21
5,0
54
130
Nortriptylin
> 20
> 20
33
14
29
v
CH357581A 1976-01-14 1981-06-01 Verfahren zur herstellung von neuen phthalanen. CH632259A5 (de)

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