CH626886A5 - - Google Patents

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CH626886A5
CH626886A5 CH42377A CH42377A CH626886A5 CH 626886 A5 CH626886 A5 CH 626886A5 CH 42377 A CH42377 A CH 42377A CH 42377 A CH42377 A CH 42377A CH 626886 A5 CH626886 A5 CH 626886A5
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CH42377A
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Klaus Peter Bogeso
Anders Stausboll Toft
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Kefalas As
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-50 Stellung von neuen Phthalanen.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I
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worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und den Säureadditionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II 5
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CHj-CH^CH^NCCRjJg
II
c< (ch2)3.n(ch3)2
y
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worin jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I'
worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
20 mit der Massgabe, dass wenigstens eines der Symbole R1 und R2 ein Bromatom darstellt,
wie weiter oben beschrieben herstellt und diese erhaltenen Verbindungen anschliessend mit Cuprocyanid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt,
25 und so erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt.
Die Phthalane der Formel I können zur Linderung, Ab-schwächung, Milderung und Inhibierung der Manifestationen 30 von gewissen physiologisch/psychologischen Abnormitäten von Lebewesen verwendet werden .
Die Numerierung der erfindungsgemäss herstellbaren Phthalane erfolgt üblicherweise gemäss der allgemeinen Formel
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(ch2)3.n(ch3)2
r worin jedes der Symbole R1' und R2' ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet,
mit der Massgabe, dass wenigstens eines der Symbole R1' und R2' eine Cyanogruppe bedeutet,
und den Säure-Additionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren,
ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I
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(ch2)5.n(ch3)2
worin die Symbole R1 und R2 weiter oben definiert worden sind.
Seit vielen Jahren hat man angenommen, dass Depressio-55 nen zu einer verminderten Aktivität der zentral-adrenergi-schen Prozesse in Beziehung stehen, und man war der Meinung, dass die antidepressive Wirksamkeit von imipramin-artigen Drogen durch die Inhibierung der Noradrenalin-Rück-aufnahme zustande kommt. Demgemäss haben sich alle An-60 strengungen darauf konzentriert, Wirkstoffe aufzufinden, die Noradrenalin durch Verhinderung seiner Rückaufnahme potenzieren. Es wurde gefunden, dass unter den in der US-PS 3 467 675 beschriebenen Phthalanen die am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierenden Ef-65 fekt ein Phthalan war, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen enthält, im Phenylring keine Substituenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubstituierten Phenylring enthält und eine Monomethylaminopropylgruppe an die 1-Stellung
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gebunden enthält. In der Tat wurde gefunden, dass nur Verbindungen, die zwei Methylgruppen in 3-Stellung aufweisen, das Noradrenalin äusserst stark potenzierende Mittel sind, vgl. hierzu P.V. Petersen und Mitarbeiter in «Acta pharma-col. et toxicol.», 1966, Band 24, Seite 121.
Aufgrund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven Mitteln und Depressionen, so von Carlsson und Mitarbeitern, die ihre Arbeit «Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-œ-ethyl-meta-tyramine» in «Europ. J. Pharmacol.», 1969, 5, Seiten 357 bis 366, veröffentlichten, nahmen diese Autoren an, dass die Blockierung der Rück-aufnahme des 5-Hydroxytryptamins beteiligt ist an der stim-mung-anhebenden Wirkung der tricyclischen Antidepressiva, während die Blockierung der Noradrenalin-Rückaufnahme den Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert. Ebenso vertreten auch Lapin und Oxenkrug in ihrer Arbeit «Intensification of the central serotoninergic processes as a possible déterminant of the thymoleptic effect», veröffentlicht in «Lancet», 1969,1, Seiten 132 bis 136, die Ansicht, dass die stimmung-anhebende Wirkung der Monoamin-oxidase-Inhibitoren und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergischen Prozesse im Gehirn in Beziehung steht.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass die Phthalane der Formel I ebenso wie ihre Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren beispielsweise stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und 5-Hydroxy-tryptophan ausüben, wie anhand von zuverlässigen Standard-In-vivo-Tests an Versuchstieren und auch in vitro gezeigt werden kann. Gleichzeitig weisen im allgemeinen die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wirkungen auf Noradrenalin oder Adrenalin auf.
Diejenige Verbindungen der Formel I, bei denen wenigstens einer der Substituenten R1 und Rz für eine Cyangruppe steht, stellen neue Verbindungen dar, während die anderen zwar breit in der US-PS 3 467 675 beansprucht werden, sie jedoch vorher weder hergestellt noch in Vorschlag gebracht worden sind.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke verabfolgt werden.
Zur Herstellung der Phthalane der Formel I kann man sich entweder der Methoden bedienen, die auf dem Gebiet der präparativen Chemie zur Herstellung von analogen Phthalanen bekannt sind, z.B. der Methode, die in der US-PS 3 467 675 beschrieben ist, oder irgendwelcher chemischer Äquivalente solcher Methoden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in der Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom, oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einem Dehydratisierungs-mittel und Isolierung der bei dieser Umsetzung gebildeten Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als s ein Säure-Additionssalz in an sich üblicher Weise. In dem Fall, in dem X oder Y oder beide Symbole Brom darstellen, kann man gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I mit einem Cuprocyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzen und die Verbindung der Formel I, in der nun-io mehr R1 oder R2 oder beide Symbole für eine Cyangruppe stehen, als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz in konventioneller Weise isolieren.
Die Dehydratisierung kann nach der Lehre der Erfindung mit Hilfe von Mitteln bewerkstelligt werden, wie sie für ge-15 wohnlich für Dehydratisierungszwecke verwendet werden, z.B. mit konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls in Mischung mit Eisessig, mit einer Phosphorsäure, einem Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol oder dergleichen. 20 Es ist vorteilhaft, schwach bis mässig stark saure Dehydrati-sierungsmittel zu verwenden und sehr starke Dehydratisie-rungsmittel, wie konzentrierte Schwefelsäure, zu vermeiden, da andernfalls die Dehydratation der Verbindungen der Formel II zu unerwünschten Derivaten führen kann, wie es in 25 der GB-PS 939 856 beschrieben ist.
Die Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und 30 dergleichen, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Embonsäure und dergleichen.
Die Ausgangs-Dihydroxyverbindungen der Formel II können zweckmässig hergestellt werden durch Umsetzung einer 35 Verbindung der Formel
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in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Grignardverbindung der Formel
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-Mg.Halogen
55 in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und Hydroly-sieren des Reaktionsgemischs mit einer sauren Lösung, Isolieren der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel
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ch2-ch-ch2-n(ch3)2
II
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X
und Umsetzen dieser Verbindung mit einem N,N-Dimethyl-propylmagnesiumhalogenid in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Isolieren der entstandenen Dihy-droxyverbindung der Formel II.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1
l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-brom-phthalan und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das [4-Brom-2-(hydroxymethyl)--phenyl]-(4-chlorphenyl)-(3-dimethylaminopropyl)-methanol, wurde in folgender Weise hergestellt:
Eine Grignardlösung, die aus 220 g (1,15 Mol) p-Chlor-brombenzol und 29 g Magnesiumspänen (1,2 Mol) in 1500 ml trockenem Äther hergestellt worden war, wurde tropfenweise im Verlauf 1 Stunde in eine Suspension von 213 g 5-Brom-phthalid (1 Mol) in 1500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur Hess man nicht über 10°C ansteigen. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 2 1 Eiswasser gegossen, und es wurden 100 ml gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugesetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und die Wasser/Tetrahydrofuran-Phase einmal mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, und sie lieferte 320 g 2-Hydroxymethyl-4-brom-4'-chlor-benzo-phenon in Form eines gelben Öls, das nicht weiter gereinigt, sondern direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 320 g Öl wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einem grossen Überschuss von N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran unter schwachem Rückfluss zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 5 1 Eiswasser gegossen, und es wurden 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit insgesamt 2500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dann mit 20 %iger wässriger Essigsäure bis zur sauren Reaktion extrahiert, wonach die Essigsäurelösung mit 10-n Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Öl, das sich ausgeschieden hatte, zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende Öl bestand aus etwas unreinem [4-Brom--2-.(hydroxymethyl)-phenyl]-(4-chlorphenyl)-(3-dimethyl-
aminopropyO-methanol, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 219 g.
Die 218 g Öl aus der vorangehenden Stufe wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad mit 1800 ml einer 60% igen wässrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniak neutralisiert, wobei ständig Eis zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1500 ml Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und es wurden 105 g l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylamino-propyl)-5-bromphthalan als Öl erhalten, das bei Kp.01188 bis 190°C siedete.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol hergestellt; sein Schmelzpunkt liegt bei 178 bis 180°C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I aus den jeweils zweckentsprechenden Verbindungen der Formel II hergestellt:
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-brom-phthalan, Kp.0 x 174°C; das entsprechende Oxalat schmilzt bei 148 bis 15Ó°C.
l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlor-phthalan, dessen Oxalat bei 180 bis 182°C schmilzt und dessen Hydrobromid bei 136 bis 142°C schmilzt.
l-(4'-Bromphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-chIor-phthalan, Kp.o oa 185°C.
l-(4'-Fiuorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlor-phthalan, Kp.0i05 160 bis 164°C, dessen Oxalat bei 152 bis 155°C schmilzt und dessen Hydrochlorid bei 168 bis 171°C schmilzt.
1 -(4'-Chlorphenyl)-1 -(3-dimethylaminopropyl)-5-trif luor-methylphthalan und dessen Oxalat, das bei 184 bis 186°C schmilzt.
l-(4'-Bromphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluor-methylphthalan, Kp.0 2 162°C, und dessen Oxalat, das bei 190 bis 193°C schmilzt.
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluor-methylphthalan, dessen Oxalat bei 141 bis 147°C schmilzt und dessen Hydrochlorid bei 159 bis 161°C schmilzt.
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethyIaminopropyl)-5-fluor-phthalan, Kp.0-02 140°C, und dessen Hydrochlorid, das bei 172 bis 174°C schmilzt.
l-(4'-Chlorphenyl)-1 -(3-dimethyIaminopropyl)-5-f luor-phthalan, Kp.0,02161°C, und dessen Oxalat, das bei 155 bis 157°C schmilzt.
Beispiel 2
1 -(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-ph thalan-carbonitril und dessen Hydrobromid
105 g l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5--bromphthalan und 28 g Cuprocyanid wurden 4 Stunden in 75 ml Dimethylformamid unter Rückfluss erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 55 ml Äthylendiamin in 165 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde lebhaft geschüttelt, und die blau gefärbte wässrige Phase wurde von der öligen Base abdekantiert. Die wässrige Phase wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert und die Benzolphase zur öligen Base zugesetzt. Die gesammelte organische Phase wurde mit 10%iger wässriger Natriumcyanid-lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das entstandene Öl wurde in Äther gelöst und mit 20%iger wässriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit 10-n wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt,
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über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute an l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalan-carbonitril betrug 76 g. Das Hydrobromid wurde in konventioneller Weise hergestellt und kristallisiert aus Isopropyl-alkohol; sein Schmelzpunkt liegt bei 148 bis 150°C.
In analoger Weise wurde hergestellt: l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalan-carbonitril, Kp.0 03 175°C, dessen Oxalat, das bei 164 bis 166°C schmilzt, und dessen Hydrobromid, das bei 182 bis 183°C schmilzt.
l-(4'-Cyanphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalan-carbonitril und dessen Hydrochlorid, das bei 167 bis 169°C schmilzt.
l-(4'-Cyanphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlor-phthalan und dessen Oxalat, das bei 187 bis 191°C schmilzt.
l-(4'-Cyanphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluor-methylphthalan und desen Oxalat, das bei 189 bis 192°C schmilzt.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und sie können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke verwendet werden. Die bei der Verabfolgung erhaltenen Ergebnisse sind gewöhnlich sehr vielversprechend. Am zweckmässigsten werden die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben oral in Einheitsdosierungs-form, z.B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit eine der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, am besten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosis für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden normalerweise in jedem Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft festgelegt.
Bei der Herstellung der Tabletten wird im allgemeinen der Wirkstoff meistens mit den gewöhnlichen Tabletten-Be-gleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Ma-gnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Pflanzengummen und dergleichen, vermischt. Eine geeignete Formulierung für eine Tablette enthält 10 mg l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylami-nopropyI)-5-phthalancarbonitril (im folgenden mit der Kurzbezeichnung Lu 10-171 bezeichnet) in Form seines Hydro-chlorids, und ihre Zusammensetzung kann folgende sein:
Lu 10-171, Hydrochlorid
11,2
mg
Kartoffelstärke
36
mg
Milchzucker
18
mg
Gelatine
5
mg
Talkum
6
mg
M agnesiumstearat
0,4
mg
Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettie-rungs-Begleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen und Dosierungsformen können jenen analog sein, wie sie derzeit für Thymoleptica, z.B. Imipramin, Amitriptylin oder Nortriptylin, verwendet werden. Auch Kombinationen der Verbindungen der Formel I und ebenso von deren nichttoxischen Säure-Additionssalzen mit anderen Wirkstoffen, besonders anderen Thymoleptica, Neuroleptica oder dergleichen, sind im allgemeinen möglich.
Wie oben bereits erwähnt, wird in dem Fall, in dem die Verbindungen der Formel I in Form eines Säure-Additions-salzes isoliert werden, die Säure vorzugsweise so ausgewählt, dass sie ein Anion enthält, das nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den üblichen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind zu nennen die Hy-drochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar und können ge-wünschtenfalls Anwendung finden. So können z.B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicyl-säure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citracon-säure, Embonsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäure ebenfalls als Säure-Additionssalze bildende Säuren verwendet werden. Ist es erwünscht, eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeitsweise geschehen, z.B. dadurch, dass man das isolierte oder nicht isolierte Salz in Wasser löst, es mit einem geeigneten alkalischen Material behandelt, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel trocknet, den Extrakt trocknet und ihn zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert, um das freie basische Amin zu gewinnen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Herstellungsweisen oder die genaue Verbindung oder die Mittel, die jeweils oben beschrieben sind, beschränkt, da offensichtliche Modifizierungen und Äquivalente, wie sie sich für den Fachmann im allgemeinen von selbst ergeben, gleichfalls zur Erfindung gehören.
Die Phthalane der Formel I und ebenso ihre nicht-toxi-schen Säure-Additionssalze sind auf ihre Fähigkeit, 5-Hy-droxytryptophan und Tryptophan zu potenzieren, in der Regel anhand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden. Bei diesen Tests sind sie normalerweise bekannten antidepressiven Mitteln vergleichend gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophan-Potenzierung
Der 5-Hydroxytryptophan-Potenzierungstest wurde im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und Mitarbeitern in «Brain Research», 12, Seiten 456 bis 460, (1969) durchgeführt. Die Testsubstanz wurde der Maus intraperitoneal 30 Minuten vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hy-droxytryptophan, 100 mg/kg, verabfolgt. Eine unvorbehan-delte Gruppe diente als Kontrolle. Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan blieben die Kontrolltiere unbeeinflusst. Waren die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden, welche die Rückaufnahme von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, so tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus folgenden Symptomen: (1) Erregung, (2) Tremor und (3) Wegstrecken der Hinterbeine. Jedem Tier wurde ein Punkt für jedes Symptom gegeben, das innerhalb einer Beobachtungszeit von 15 Minuten auftrat, und die EDS0 wurde definiert als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Tryptophan-Potenzierung
Der Tryptophan-Potenzierungstest wurde wie oben beschrieben durchgeführt mit der Abänderung, dass Tryptophan (100 mg/kg; intravenös) anstelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet wurde, und die Mäuse 18 bis 20 Stunden vor dem Testen mit Nialamid (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
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Inhibierung der 14C-5-HT-Aufnähme in Kaninchen-Blut-plättchen in vitro Die Methode stellt eine geringe Modifizierung der Methode dar, die von Lingjaerde in «Psychopharmacologia», 17, Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kaninchen- 5 blutplättchen angereichertes Plasma, das EDTA als Anti-koagulationsmittel enthielt, wurde mit der Testverbindung und 2 ml 0,05 M Na-P-Puffer, pH 7,2, 5 Minuten bei 37°C bebrütet. Danach wurde 14C-5-HT (Endkonzentration 120 nM) zugegeben, und die Inkubation bzw. Bebrütung wurde 15 Mi- io nuten lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, dass man die Teströhrchen in ein Eisbad stellte, und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (—•4000 g; 5 Minuten; 4°C) isoliert. Nach dem Abgiessen wurden die Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter Kochsalzlösung 15 gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität gemessen. Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde in Prozent der Aufnahme in der Kontrollgruppe errechnet und gegen die Konzentration der Testverbindung auf halb-logarith-mischem Wahrscheinlichkeitspapier (probability paper) auf- 20 getragen, worauf der IC50-Wert bestimmt wurde.
Inhibierung der H 75/ 12-induzierten Verarmung an 5-HT im Rattenhirn in vivo Diese wurde anhand einer Modifizierung der von Carlsson 25 und Mitarbeitern entwickelten und in «Eur. J. Pharmacol.» 5, Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht. Nach dieser Methode konnte die durch H 75/12 (4--Methyl-a-äthyl-meta-tyramin) verursachte Verarmung an 5-HT durch thymoleptische Drogen verhindert werden, indem die Aufnahme von H 75/12 in 5-HT-Neuronen inhibiert wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung; 10 ml/kg) subkutan verabfolgt. Nach 20 Minuten wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg; 10 ml/kg) verabfolgt. 2 Stunden nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT im Gehirn wurde fluorimetrisch nach Andén und Magnusson, «Acta Physiol. Scand.» 69, Seiten 87 bis 94 (1967) bestimmt.
Die Gehirne von Ratten, welche die Droge plus H 75/12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen, die H 75/12 allein oder den Trägerstoff allein erhalten hatten.
Es wurden logarithmische Dosis-Ansprech-Kurven mittels der linearen Regressionsanalyse errechnet, und es wurde die Dosis (ED25) bestimmt, die eine 25% ige Herabsetzung der Verarmung bewirkte.
Inhibierung der 3H-NA-Aufnahme in Mäuse-Atria in vitro
Zur Messung der Inhibierung der Aufnahme von 3H-NA in Mäuse-Atria in vitro wurde von einer Modifizierung der von Sachs in «Acta Physiol. Scand. Suppl.», 341, Seiten 1 bis 67 (1970) und von Jonsson und Sachs in «Eur. J. Phar-mac.» 16, Seiten 55 bis 62 (1971) beschriebenen Methode Gebrauch gemacht. Die Atria wurden mit den Drogen 5 Minuten bei 37°C in sauerstoff-angereichertem Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,4 vor-inkubiert. Danach wurde 3H-NA (Endkonzentration IO-7 M) zugesetzt, und die Inkubation wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Das extrazelluläre und lose gebundene 3H-NA wurde in isotop-freiem Puffer 10 Minuten lang ausgewaschen. Es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde als Prozent der Aufnahme in einer Kontrollgruppe berechnet. Die IC50-Werte wurden aus logarithmischen Konzentrations-An-sprech-Kurven bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen sind, die mit den Vergleichssubstanzen Chlorimipramin, Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin, die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
30
35
Kurzbezeichnung
R1
R2
Tryptophan-Potenzierung ED50 mg/kg il. p.
5-HTP-Potenzierung ED50 mg/kg i.p.
14C-5-HT-Aufnahme •IC50 X 107N
H 75/12-Test
ED50 mg/kg
3H-NA-Aufnahme in vitro IC50 X 10PM
Lu 10-199
Cl
Cl
1,6
2,1
0,20
0,53
16000
Lu 9-199
'Cl f
1,9
4,1
0,21
0,18
>10000
Lu 9-269
Cl cf3
1,6
6,1
1,40
Lu 10-059
Cl
CN
0,8
1,9
0,29
1,40
Lu 10-162
Br
Cl
4,6
5,4
0,22
0,34
49000
Lu 10-132
Br
F
3,4
2,7
0,31
0,65
22000
Lu 12-007
CFS
Cl
0,8
1,2
Lu 12-012
cf3
F
1,2
2,8
Lu 10-047
cf,
CN
2,3
2,6
0,29
1,1
27000
Lu 10-202
CN
Cl
0,8
0,9
0,17
0,18
23000
Lu 10-171
CN
F
0,9
2,3
0,14
0,27
36000
Lu 10-042
CN
CN
0,4
1,2
0,29
0,31
>10000
Lu 12-166
F
F
1,8
1,3
0,34
0,58
13000
Lu 12-168
F
Cl
7,2 „■
3,1
0,16
0,36
13000
Chlorimipramin
2,6
3,9
0,77
0,80
270
Imipramin
9,4
13
3,9
7,5
75
Desipramin
>20
>20
34
35
1,4
Amitriptylin
>20
21
5,0
54
130
Nortriptylin
>20
>20
33
14
29
v

Claims (5)

  1. 626886
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I'
    worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
    mit der Massgabe, dass wenigstens eines der Symbole R1 und R2 ein Bromatom darstellt,
    30 gemäss Anspruch 1 herstellt und diese erhaltenen Verbindungen anschliessend mit Cuprocyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,
    und so erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch verträg-35 liehen Säuren überführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalanen der allgemeinen Formel I
    worin jedes der Symbole R1' und R2' ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass wenigstens eines der Symbole R1' und R2' eine Cyanogruppe bedeutet,
    5 und den Säureadditionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (ch2)3.n(ch3)2
    10
    (I)
    worin jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und den Säureadditionssalzen derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    15
    20
    25
    (ch2)3.n(ch3)2
    CH2'CH2-CH2-N(CH3)2 ,
    II
    worin jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
    mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5--phthalancarbonitril oder ein Säure-Additionssalz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure herstellt. 40
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(4'-FIuorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5--phthalancarbonitril herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrobromid des l-(4'-FluorphenyI)-l-(3-di-45 methylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrils herstellt.
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