CH632498A5 - Procedimento di ossidazione altamente selettivo per preparare acidi piridincarbossilici. - Google Patents
Procedimento di ossidazione altamente selettivo per preparare acidi piridincarbossilici. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento di ossidazione altamente selettivo per preparare acidi pridin--carbossilici. In particolare l'ossidazione viene operata su gruppi organici alchilici attaccati ad un nucleo piridinico tramite legami carbonio-carbonio e suscettibili di ossidazione a gruppi carbossilici. Tale ossidazione viene effettuata nelle particolari condizioni, più avanti esposte e rivendicate, con sali di cromo esavalente, solubili in acqua.
In particolare la presente invenzione si riferisce all'ossidazione di beta-picolina con bicromato sodico con ottenimento di acido nicotinico e del suo sale sodico, prodotto di rilevante interesse commerciale.
Sono già noti procedimenti di ossidazione di derivati piridinici secondo lo schema generale sopra indicato.
Procedimenti di questo genere sono descritti in particolare nel brevetti U.S.A. n. 2 415 147 e U.S.A. n. 3 313 821.
Il brevetto U.S.A. n. 2 415 147 descrive, nella rivendicazione principale, l'ossidazione di composti eterociclici contenenti nella loro struttura un nucleo piridinico, sostituito da gruppi organici, attaccati al nucleo da uno o più legami car-bonio-carbonio ed ossidabili ad acido carbossilico. L'ossidazione viene condotta per mezzo di soluzioni acquose neutre o alcaline, di sali di cromo esavalente, solubili in acqua, ad una temperatura di almeno 150°C e ad una pressione equivalente alla tensione di vapore della miscela reattiva alla temperatura indicata.
L'ossidazione viene fatta seguire dalla separazione dell'ossido idrato di cromo, insolubile, formatosi nel mezzo di reazione, e dal ricupero dell'acido carbossilico per acidificazione del filtrato al valore opportuno di pH, tutte operazioni note.
Il brevetto U.S.A. n. 3 313 821 è un perfezionamento del precedente dal quale si distingue perché consente un miglioramento della resa, che passa da 65 % ad almeno1 85 % del massimo teorico, una semplificazione delle operazioni ed una riduzione dei costi; nonché l'ottenimento di un prodotto farmaceutico puro. A tale scopo si operava con proporzioni dei reagenti stechiometricamente equivalenti e convertendo preliminarmente l'azoto trivalente dell'anello piridinico in azoto pentavalente, con una salificazione, effettuata con un acido non ossidabile nelle condizioni operative del processo. L'acido, che viene scelto, di preferenza, fra gli acidi borico, solforico e fosforico, e fosforico, eventualmente cloridrico, blocca lo sviluppo di alcalinità, che avviene durante la reazione tra la base piridinica e l'ossidante, in reazione acquosa, attraverso la formazione del corrispondente sale di ammonio quaternario, ciò che consente il completamento della reazione e la riduzione completa del cromo esavalente. Tutto il cromo precipita come ossido cromico e la piridina carbossilata è in forma del sale metallico solubile, per esempio di sodio, da cui viene recuperata in modo noto per acidificazione dell'acido carbossilico, rispettivamente dell'acido nicotinico. La reazione è condotta in ambiente con pH vicino a 7 e ad una temperatura di almeno 150°C, in presenza di una pressione equivalente alla tensione di vapore della miscela reattiva alla temperatura indicata.
Il procedimento oggetto della presente invenzione, a differenza del procedimento su descritto (U.S.A. n. 3 313 821) non prevede lo stadio di alterazione del composto di partenza avente il nucleo piridinico che porta un sostituente ossidabile ad acido carbossilico e, operando un'ossidazione con sali di cromo esavalente solubili in acqua, in particolari condizioni, qui di seguito discusse e rivendicate, consente di conseguire importanti vantaggi rispetto al procedimento del brevetto U.S.A. 3 313 821.
Tali vantaggi si possono essenzialmente così riassumere:
1 - elevato valore di selettività e di rendimento, che si aggira praticamente intorno al 100%, ciò che riveste parti-lare interesse in un processo industriale.
2 - possibilità di ottenere con sicurezza una riduzione completa e l'insolubilizzazione completa, sotto forma di ossido idrato di cromo trivalente, dell'ossidante, costituito di un composto idrosolubile di cromo esavalente, in seguito all'impiego di proporzioni dell'ossidante stesso in «difetto» rispetto al valore stechiometrico equivalente richiesto dal composto piridinico con cui reagisce. Si evita in tal modo la complessa eliminazione dell'ossidante non reagito, garantendo l'assoluta assenza di tossicità nel prodotto finale, ciò che può avere essenziale importanza per determinati impieghi di quest'ultimo.
3 - riduzione dei tempi di lavorazione rispetto a quelli indicati nei brevetti su citati, per il fatto che, secondo il pro5
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cedimento della presente invenzione, la reazione tra i reattivi su indicati viene condotta in fase «omogenea». Tali tempi non superano comunque le 4 ore, se si mantiene la temperatura ad almeno 200°C, alla pressione che si stabilisce nell'autoclave in corrispondenza alla tensione di vapore della miscela reagente a quella temperatura.
4 - possibilità di impiego su scala industriale di materiali per l'apparecchiatura, meno pregiati e quindi meno costosi per il fatto che la reazione viene condotta nel ristretto campo di pH tra 4,5 e 8,5.
5 - ottenimento di un prodotto finale estremamente puro, sia sotto forma di sale alcalino sia sotto forma di acido, da una soluzione finale, praticamente neutra, contenente solo il sale alcalino dell'acido carbossilico previsto.
L'elevato valore di rendimento che costituisce un ulteriore vantaggio economico deriva anche dal fatto che parte dell'acido carbossilico ricuperato nella fase finale viene riportato in ciclo alla fase di reazione, così come l'eccesso di composto piridinico.
Si esporranno ora, qui di seguito, alcune considerazioni teoriche, atte a chiarire lo svolgimento del procedimento secondo la presente invenzione, considerando come materiale di partenza la beta-picolina (3-metilpiridina-C5H4N[CH3]), presa come esempio e trattata con soluzione acquosa di bicromato sodico.
La reazione si svolge secondo lo schema seguente:
x C5H4N(CH3) + C5H4NCOOH + Na2Cr20, + mH20 -> -» (x - 1)C5H4N(CH3) + 2C5H4NC02Na + Cr203. nH20 -» + (m+2—n)HzO
e precisamente si fa reagire un eccesso della beta-picolina in presenza di acido nicotinico, come acidificante, con una soluzione acquosa di bicromato sodico come ossidante, ottenendo nicotinato sodico ed eccesso di beta-picolina in soluzione acquosa ed ossido idrato di cromo insolubile. In pratica, nelle condizioni operative esposte, l'indice «n» risulta uguale a 2, e ciò significa che la quantità di acqua finale corrisponde a quella iniziale.
La concentrazione della soluzione acquosa di bicromato sodico deve essere tale che il nicotinato sodico che si forma si trovi allo stato solubilizzato durante tutti gli stadi del processo; ciò facilita la separazione solido-liquido ed evita, alla temperatura di reazione, eventuali fenomeni di decomposizione del sale, che possa trovarsi cristallizzato, con sviluppo di anidride carbonica e comparsa di piridina con perdita di rendimento conseguente.
È stato osservato che le condizioni desiderate si verificano perfettamente quanto il valore dell'indice «m» non è inferiore a 40; in tal caso la miscela di reazione iniziale è presente in forma di fase omogenea, purché il valore che assume x sia almeno 1,3. Ciò perché in queste condizioni generali e con questi rapporti molari, restano soddisfatte le condizioni imposte dai valori di solubilità del bicromato di sodio in acqua e dal diagramma ternario di solubilità reciproca fra acqua, beta-picolina ed acido nicotinico.
Quanto sopra esposto per il caso particolare dell'ossidazione ad acido nicotinico della beta-picolina, vale anche per le altre piridine sostituite, fra le quali, in particolare la gam-ma-picolina e la metiletilpiridina.
La temperatura di reazione può venir scelta convenientemente fra 150 e 300°C, secondo il tempo di reazione che si sceglie e secondo il composto piridinico da ossidare; comunque, l'intervallo preferito è compreso tra 175°C e 250°C.
Quando si osservino le condizioni su esposte, l'acido nicotinico, citato come esempio, che si riporta in ciclo, come acidificante, nella reazione, è sorprendentemente stabile nelle condizioni di reazione e viene totalmente ricuperato insieme a quello che si forma per ossidazione.
In pratica, il procedimento secondo la presente invenzione consiste negli stadi seguenti:
— reazione, in fase omogenea, condotta in autoclave, tra un derivato piridinico e bicromato sodico in soluzione
5 acquosa, quest'ultimo presente in difetto rispetto allo stechiometrico richiesto dal derivato piridinico in presenza di acido nicotinico in quantità uguale a quello che si formerà per reazione ad una temperatura fra 150 e 300°C (di preferenza fra 175 e 250°C),ad un pH tra 4,5 e 8,5 (di preferen-ìo za 5,5 e 8) e ad una pressione corrispondente alla tensione di vapore della miscela reagente a tale temperatura, per il tempo necessario alla riduzione completa del cromo esavalente.
•—■ distillazione parziale della torbida scaricata dall'auto-15 clave, così da separarla in un condensato acquoso, di peso specifico vicino all'unità, contenente il derivato piridinico in eccesso e che verrà riportato in ciclo successivamente alla reazione, e in una torbida, residua dalla distillazione; l'aliquota del distillato viene determinata sperimentalmente, in 20 base a curve di distillazione, dall'opportunità di riportare in ciclo, per la reazione, pressoché totalmente l'eccesso di composto piridinico; in pratica si è constatato che questa aliquota corrisponde a 25-35 % della torbida e che, in questo caso il bilancio totale dell'acqua è corretto. 25 — separazione per filtrazione dell'ossido di cromo-idrato dal filtrato, che risulta praticamente neutro e che contiene solo nicotinato sodico;
— isolamento di acido nicotinico puro dal filtrato (al 99,5%) secondo una tecnica nota, consistente, per esempio,
30 in acidificazione, filtrazione ed estrazione con solvente;
— riciclo di una aliquota dell'acido nicotinico prodotto corrispondente alla quantità necessaria alla reazione col composto piridinico nel primo stadio.
Come risulta da quanto sopra esposto, il difetto di ossi-35 dante rispetto al rapporto stechiometrico caratteristico del primo stadio, equivale all'eccesso di riducente introdotto col composto piridinico. Il composto piridinico reagente può comprendere 3-metilpiridina o beta-picolina, 4-metilpiridina o gamma-picolina e metiletilpiridina. Si otterrà in corrispon-40 denza rispettivamente un acido nicotinico (pirin 3-carbos-silico) o isonicotinico (piridin-4-carbossilico), una miscela di acido nicotinico e isocincomeronico (2-5-piridinbicarbossili-co), che viene riportato parzialmente continuamente in ciclo.
45 Va rilevato ancora che l'eccesso di composto piridinico riducente impiegato viene ricuperato per distillazione e ricircolato nelle reazioni successive; inoltre che si può usufruire, in questa operazione, del calore latente della massa reagita finale.
so Infine, per quanto riguarda il limite utile dell'eccesso di riducente da impiegare, si rileva dalla pratica, senza che tale rilievo debba considerarsi come limitativo, che un eccesso del riducente compreso fra il 30 ed il 50% di quello previsto secondo il rapporto steciometrico consente di ricupe-55 rare per distillazione e condensazione sotto forma di soluzione acquosa, convenientemente e senza problemi di rettifica, il 99,0% del non reagito.
Come già ricordato, il prodotto che si ottiene è di eccezionale purezza.
so Ad ulteriore chiarimento della precedente descrizione, si riporterà ora qui di seguito anzitutto uno schema di un procedimento completo, considerato da un punto di vista generale; successivamente, si riporteranno alcuni esempi illustrativi della presente invenzione, esempi che non sono tut-65 tavia da considerarsi in alcun modo limitativi della stessa.
Per ragioni di chiarezza, lo schema è stato riferito alla preparazione di acido nicotinico, rispettivamente di nicotinato di sodio, a partire da bicromato sodico e beta-picolina.
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4
Schema del procedimento per la preparazione di acidi piridincarbossilici
Ji-picol ma
-Soluzione acquosa di ß -picolina di riciclo bicromato sodico s~
acqua
Reazione di os- ^ acido nicotinico di 4-
sidazione riciclo
I
distillazione
Conservazione condensato
/
r acqua lavaggio condensazione filtrazione—» ossido idrato di cromo
^ al ricupero
Conservazione
1 soluz.di (filtrato) ni coti nato sodico
Eventuale ricupero sale sodico acqua
î
^Evaporazione < .—
Cristallizzazione
Acqua lavaggio Filtrazióne
4/
Nicotinato di sodio umido
Essi acqua Î
ccamento—> nicotinato di sodio prodotto acidificazione acido minerale
^ ^/Acqua di lavaggio filtrazione—*Ac. nicotinico umido acqua
Estrazione con solvente^ ^ (solvente in cir- —> Essiccamento cuito chiuso)
\l/
effluente finale
Acido nicotinico prodotto
Esempio 1
Un'autoclave, mantenuta in agitazione e capace di sostenere una pressione interna fino a 100 kg/cmq, fu caricata con 2058 g di acqua, 894 g di bicromato di sodio cristallizzato con due molecole di acqua, con 360 g di ß-picolina a titolo 98% e con 369 g di acido nicotinico a titolo 99,5%. Il pH a 20°C della soluzione in fase omogenea risultante era 5,6.
L'autoclave fu riscaldata fino ad una temperatura della massa interna di 175°C, alla quale corrispondeva un valore della pressione di 10 kg/cmq, e precisamente elevando la temperatura progressivamente da 175°C fino a 250°C, temperatura alla quale corrispondeva la pressione di 38 kg/cmq. Dopo 60 minuti si raffreddò a temperatura ambiente; e, a temperature inferiori a 100°C, non si riscontrò più alcuna 60 pressione residua nell'autoclave.
Si scaricò allora la torbida, contenente l'ossido idrato di cromo così precipitato; il valore del pH riscontrato in questa torbida era 7,5. Si distillò successivamente il 27,2% del peso di questa torbida, in tal modo ricuperando totalmente 65 l'eccesso di beta-picolina e raccogliendo un condensato di peso specifico praticamente vicino all'unità, nel quale la percentuale di beta-picolina era 7,5; in questa fase acquosa la piridina, analizzata per via gas-cromatografica, era presente
5
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in tracce, ciò che dimostrava che non si era verificata decomposizione dell'acido nicotinico.
Dalla torbida, residua dalla distillazione, si eliminò l'ossido idrato di cromo per filtrazione e si riscontrò con l'analisi, nel filtrato, in cui risultava assente cromo esavalente solubile, la presenza di 860 g del sale sodico dell'acido nicotinico, e, dopo l'isolamento dell'acido nicotinico, effettuato con una delle tecniche convenzionali (per esempio per acidificazione, filtrazione ed estrazione con solvente), si ottenne un peso totale di 720 g di prodotto, praticamente puro (titolo 99,5%), corrispondente ad una resa di 98,5%. La resa globale (comprese le perdite durante la fase di recupero) corrisponde a 95,0%.
Di questi 720 g venivano portati in ciclo 369 g per la reazione successiva.
Esempio 2
Come nell'esempio 1, si caricò un'autoclave con 258 g di acqua, 894 g di bicromato sodico cristallizzato con due molecole di acqua, 360 g di gamma-picolina a titolo 99% e con 350 g di acido isonicotinico praticamente puro.
II pH, a 20°C della soluzione risultante in fase omogenea era 5,8.
Si seguì il ciclo termico esposto nell'esempio precedente fino ad una temperatura finale di 225°C, alla quale la pressione corrispondeva a 25 kg/cmq. Dopo 180 minuti di permanenza a questa temperatura e a questa pressione, si raffreddò e si scaricò una massa contenente l'ossido idrato di cromo precipitato; il valore del pH era 8,5. Si distillò, raccogliendo un condensato pari al 25% della massa scaricata dall'autoclave, nel quale erano presenti 77,9 g di y-picolina; in questa fase acquosa non si rilevò per via cromatografica, presenza di piridina.
Si separò per filtrazione dalla torbida residua dell'operazione di distillazione, l'ossido idrato di cromo e nel filtrato, nel quale il cromo esavalente solubile era presente in tracce, sì riscontrò, per via analitica, un contenuto di isonicotinato di sodio pari, a 845 g.
Da questo filtrato si ricuperarono 700 g di acido isonicotinico praticamente puro (titolo = 99,8%).
— Resa all'uscita dal reattore = 99,6%
— Resa globale dell'operazione = 94,6%
Esempio 3
Si caricò un'autoclave, come nell'esempio 1, con 2058 g di acqua 894 g di metil-etil-piridina e con 369 g di acido nicotinico a titolo 99,5%. La soluzione era omogenea sopra i 45°C ed il valore del pH a 50°C era 4,5.
Si seguì il ciclo termico già descritto negli esempi precedenti, secondo le modalità di operazione pure ivi descritte.
Dopo 90 minuti di permanenza a 225°C si raffreddò e si scaricò la massa residua, contenente l'ossido idrato di cromo precipitato; il valore del pH era 8,3.
Si distillò, per il ricupero della parte organica non reagita, raccogliendo un condensato nel quale erano presenti, insieme all'acqua e nei rapporti indicati fra parentesi, metiletilpiridina (75%), etilpiridina (15%) e piridina (10%). La 5 presenza di etilpiridina indicava ossidazione parziale e la presenza di piridina indicava decomposizione per decarbossilazione totale dell'acido isocincomerico.
Si separò, per filtrazione, nel residuo di distillazione, l'ossido idrato di cromo e, nella fase acquosa del filtrato, così io ottenuto, si riscontrarono all'analisi valori di resa per l'acido non molto alti, corrispondenti a valori non superiori al 50%. Infatti si determinava la presenza totale dell'acido nicotinico impiegato nella carica dell'autoclave, più una quantità di miscela di acido isocincomeronico (12%) e nicotinico (88%), 15 tale che il rendimento, calcolato sulla metil-etilpiridina reagita, non era superiore al 50%.
Esempio 4
20 Un'autoclave di tipo industriale fu caricata con 1340 kg di soluzione acquosa di bicromato di sodio, costituita da 546,7 kg di NajCrjO,. 2HaO e da 793,3 kg di acqua; con 597 kg di soluzione acquosa di beta-picolina, ricuperata per distillazione da reazioni precedenti e contenente 52,2 kg di 25 beta-picolina al 100%; con 170 kg di beta-picolina a titolo 98%; con 225 kg di acido nicotinico a titolo 98,4%.
La soluzione omogenea risultante, avente un peso specifico di 1,23 g/cm3 ed un pH, misurato a 20°C, di 5,8, fu riscaldata, per un'ora, a 235°C, ad una pressione corrispon-30 dente di 35 kg/cm2. Si mantenne questa temperatura per 2 ore.
Un sistema automatico di regolazione permetteva di seguire un profilo termico lineare e prefissato nel diagramma temperatura/tempo, sia durante il riscaldamento sia durante 35 la reazione; questo si otteneva con l'immissione e la circolazione di vapore ad alta pressione, come agente riscaldante, e di acqua come agente refrigerante. A reazione ultimata si distillarono e si raccolsero, per condensazione, 800 kg di soluzione acquosa contenente 58,1 kg di beta-picolina al 40 100%.
Si scaricò la massa dall'autoclave a circa 100°C; tale massa conteneva ancora 0,9 kg di beta-picolina.
Si filtrò l'ossido idrato di cromo e si ricuperò una soluzione di nicotinato sodico contenente 858,5 kg di tale sale, 45 come determinato per via analitica.
Dalla soluzione si ricuperarono, con tecniche note, 425 kg di acido nicotinico a titolo 99,5%; di questi 425 kg, vengono scaricati 202,5 come prodotto finale; il resto viene riciclato all'operazione successiva.
50
— Resa alla fine della reazione =
— Resa globale dell'operazione =
■—• beta-picolina al 98 % consumata nico al 99,5% prodotto = 0,81.
99,2%
94,8%
per kg di acido nicoti-
v
Claims (5)
1. Procedimento di ossidazione, altamente selettivo, per preparare acidi piridin-carbossilici da composti piridinici sostituiti nel nucleo con gruppi alchilici suscettibili di ossidazione a carbossile, attraverso un legame carbonio-a-carbonio, e da composti idrosolubili di cromo esavalente, in presenza di un acido, procedimento caratterizzato da ciò che comprende gli stadi seguenti:
— reazione tra il composto piridinico, che è presente in un eccesso tra 30 e 50% rispetto al valore stechiometrico previsto per la reazione e un composto di cromo ossidante idrosolubile in presenza di un acido carbossilico dello stesso tipo di quello che si libera nella reazione di ossidazione e nella stessa qrantità di quest'ultimo; la reazione viene condotta in fase omogenea in presenza di una quantità d'acqua non inferiore a 40 moli per mole dell'acido carbossilico, a temperatura tra 150 e 300°C, a pH tra 4,5 e 8,5, ad una pressione corrispondente alla tensione di vapore della miscela di reazione a tale temperatura, per una durata che va da 8 ore a 1 ora.
— distillazione della torbida risultante, con separazione di un condensato di peso specifico vicino all'unità, contenente l'eccesso, sullo stechiometrico, del composto piridinico, e di una torbida residua dalla distillazione;
— separazione per filtrazione, da tale torbida, dell'ossido idrato di cromo e di una soluzione acquosa, praticamente neutra, contenente, come unico soluto, il sale sodico dell'acido piridincarbossilico;
— isolamento, da tale soluzione di filtrato, mediante acidificazione, filtrazione ed estrazione con solvente, dell'acido piridincarbossilico, puro al 99,5% che costituisce il prodotto finale;
— riciclo dell'acido pirincarbossilico così ottenuto in una aliquota corrispondente a quella necessaria, come acidificante, per la reazione del primo stadio;
— riciclo del composto piridinico in eccesso, separato per distillazione della torbida, alla reazione del primo stadio.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da ciò che il composto eterociclico piridinico viene scelto dal gruppo comprendente beta-picolina, gamma-picolina e metiletilpiridina.
2
RIVENDICAZIONI
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da ciò che il composto idrosolubile di cromo esavalente viene scelto dal gruppo costituito di bicromati alcalini.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da ciò che il distillato della torbida corrisponde ad una aliquota di 15-35% in peso della torbida totale.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da ciò che si fa reagire la beta-picolina con bicromato sodico, tra 200 e 280°C, ad una pressione tra 16-45 kg/cmq, per 6-2 ore, ad un pH tra 4,5 e 8,5.
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