CH632507A5

CH632507A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen.

Info

Publication number: CH632507A5
Application number: CH1089477A
Authority: CH
Inventors: Philip Dietrich Hammen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-09-20
Filing date: 1977-09-06
Publication date: 1982-10-15
Also published as: CA1068699A; BG28054A3; AU2822177A; PT67006A; FI772629A7; DK143340B; SE7708942L; CS203172B2; AR213659A1; FI66610C; NL7709736A; AT357542B; PT67006B; FR2364918B1; IE45966B1; DD132661A5; FR2364918A1; NO147423B; NL189132C; DE2740331C3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Aroylpiperazin-l-yl)-4--amino-6,7-dimethoxychinazolinen. Die nach dem erfindungs-gemässen Verfahren herstellbaren 2-(4-Aroylpiperazin-l-yl)--4-amino-6,7-dimethoxychinazoline sind bereits in der US-PS 3 511 836 beschrieben. Es ist auch bekannt, dass diese Verbindungen zur Senkung des Blutdrucks bei Säugetieren mit Hypertonie gut geeignet sind.

In der US-Patentschrift 3 511 836 sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazon-l-yl)--4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen angegeben, wie z.B.

durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazo-lin mit dem geeigneten substituierten Piperazin, durch Umsetzimg eines 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-chlor-6,7--dimethoxychinazolins mit Ammoniak oder durch Alkylie-rung, Alkylnoylierung, Aroylierung oder Alkoxylierung von 2-(l-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. Die US-Patentschrift 3 669 968 beschreibt die Herstellung von 2-(4--substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,9-trimethoxy-chinazolinen durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7,8-tri-methoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin.

In der US-Patentschrift 3 935 213 sind Verfahren beschrieben, nach denen 2-(4-substituierte Piperazin-l-yl)-4--amino-6,7-dimethoxychinazoIine und die entsprechenden 6,7,8-Trimethoxychinazoline gebildet werden, entweder durch (1) Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxysubstituierten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzonitrils mit bestimmten 1,4-disubstituierten Piperazinen oder (2) Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxy- oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Amlnobenzamidins mit den gleichen 1,4-disubstituierten Piperazinen.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, ein neues einfach durchzuführendes Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Aroyl-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen zu entwickeln. Überraschenderweise zeigte es sich, dass die erwünschten Verbindungen in günstiger Weise durch Umsetzung von entsprechenden Ausgangsmaterialien mit einer den Aroylrest einführenden metallorganischen Verbindung und Hydrolyse des erhaltenen Zwischenproduktes hergestellt werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Aroylpiperazin-l-yI)-4-ami-no-6,7-dimethoxychinazolinen der Formel I

.N-C-R'

NH

worin

R1 Furyl, Phenyl oder Thienyl ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Mol eines ersten Reaktanten der Formel II

ch

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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worin

R2 eine Gruppierung der Formeln

O NH

-CN, -C^ oder -C^

Y Y

bedeutet, worin

Y eine Gruppe der Formeln -OR3, -SR3 oder -NR4R5 ist, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten,

mit 1 bis 3 Mol eines zweiten Reaktanten der Formel III

doch praktisch in wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden beendet. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, benötigen niedrigere Temperaturen eine längere Reaktionsdauer, und die Umsetzung bei höheren Temperaturen ist in einer kürze-5 ren Dauer beendet.

Dieser erste Schritt des Verfahrens der Erfindung wird unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Bei der Umsetzung zwischen den Reaktanten der Formeln (II) und R'M wird ein Zwischenprodukt gebildet, das unter io Bildung des gewünschten Produkts der Formel (I) leicht hy-drolysiert wird. Die gesamte Umsetzung wird nachfolgend für den Fall, in dem R2 -CN ist, erläutert.

R*M

worin

M Li, Na oder MgX ist, wobei X für Chlor, Brom oder Jod steht, und

R1 die in Formel I angegebene Bedeutung aufweist, unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von —80° bis 65°C umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch hydro-Iysiert.

Gemäss einer bevorzugten Ausführung des erfindungsge-mässen Verfahrens wird ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, in welchem R2 -CN oder -CONR4R5 ist, wobei die Reste R4 und R5 vorzugsweise miteinander gleich sind und speziell bevorzugt Methylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten.

Bevorzugte metallorganische Verbindungen der Formel III sind die entsprechenden Lithiumverbindungen.

Als speziell vorteilhaft erwies es sich, die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von —60 bis — 20°C durchzuführen. Vorzugsweise wurden äquimolare Mengen der Ausgangsmaterialien der Formel II und III eingesetzt.

Eine besonders vorteilhafte, nach dem erfindungsgemäs-sen Verfahren herstellbare Verbindung der Formel I ist diejenige, in welcher der Rest R1 der 2-Furylrest ist. Diese Bindung der Formel I, nämlich der 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l--yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, das als Prazosin bekannt ist ein besonders wertvolles Derivat mit blutdrucksenkender Wirkung. Prazosin findet beim Menschen therapeutische Verendung [vgl. Cohen, Journal of Clinical Phar-macology, 10, 408 (1970)].

Ein bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahren geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, das dazu dient, die Reaktanten im wesentlichen zu lösen oder zu dispergie-ren, das aber mit den Reaktanten oder den Produkten der Umsetzung nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropyl-ether, Di-n-butylether, Methylisobutylether, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Di-ethylenglykoldimethylether und Anisol, Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, 1-Decen, Benzol und Xylol, und tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin, sowie auch Gemische davon.

Obwohl die Umsetzung wahrscheinlich innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden kann, werden Temperaturen in dem Bereich von —80° bis 65°C angewendet. Wenn Aryllithiumverbindungen der Formel R*Li verwendet werden, liegt eine bevorzugte Temperatur in dem Bereich von etwa —60° bis —20°C. Wenn Grignardverbindun-gen der Formel R'MgX verwendet werden, sind Temperaturen von etwa 0° bis 65°C besonders vorteilhaft.

Die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert nach den Faktoren, wie der Temperatur und der speziellen Natur der Reaktanten der Fomeln (II) und R'M. Die Umsetzung ist im allgemeinen je-

ch3°

25 ch30

nm n-Lr]

h2o

35 CH30

40

45

Die Hydrolyse dient ausserdem dazu, etwa zurückgebliebene Reaktanten der Formel R*M zersetzen.

Die Hydrolyse kann nur mit Wasser durchgeführt werden unter Erhalt eines alkalischen Gemischs, oder die Hydrolyse 50 kann durch Zugabe verdünnter wässriger Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Essigsäure, oder wässriger Lösungen von sauren Salzen, wie z.B. Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid, Ammoniumdihydrogenphosphat, Diammoniumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat 55 und Triäthylaminhydrochlorid, bewirkt werden. Die Hydrolyse kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden; z.B. können Temperaturen in dem Bereich von etwa —20° bis 100°C angewendet werden. Aus Gründen der Einfachheit wird die Hydrolyse jedoch vorzugsweise bei 60 einer Temperatur bei oder nahe der Raumtemperatur durchgeführt. Wenn die Hydrolyse bei Raumtemperatur durchgeführt wird, ist es häufig erwünscht, das Reaktionsgemisch während der Zugabe des Wassers, der wässrigen Säure oder der wässrigen Salzlösung zu kühlen, weil die Hydrolyse in 65 einigen Fällen exotherm ist.

Die für die Hydrolyse des Reaktionsgemischs erforderliche Dauer ändert sich natürlich entgegengesetzt mit der Temperatur; bei oder nahe der Raumtemperatur wird die Hydro-

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4

lyse jedoch im allgemeinen in wenigen Minuten bis zu etwa 2 Stunden beendet.

Nachdem die Hydrolyse praktisch beendet ist, wird das Reaktionsgemisch nach Standardmethoden aufgearbeitet, die für den Fachmann geläufig sind. Z.B. wird, wenn die saure Hydrolyse benutzt wird, die wässrige Schicht mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, das das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel sein kann, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylacetat, Methylisobutylketon und dergleichen. Durch eine solche Extraktion wird neutrales Material entfernt, während das gewünschte Produkt in'verdünnten wässrigen Säuren löslich ist. Die wässrige Phase wird dann durch Zugabe von z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ka-liumcarbonat alkalisch gemacht und erneut extrahiert, die Extrakte werden bis zu einem kleinen Volumen eingedampft, und durch Zugabe eines unlöslichmachenden Mittels, wie z.B. Hexan, Heptan oder Petroläther wird ein Präzipitat erhalten. Das ausgefällte Produkt wird dann durch Filtrieren isoliert und kann nach Standardmethoden, wie z.B. durch Umkristallisieren oder mittels Silikagelsäulenchromatographie, weiter gereinigt werden. Wenn die Hydrolyse nur mit Wasser durchgeführt wird, ist das erhaltene Gemisch alkalisch und kann die wässrige Schicht mit einem der oben angegebenen Lösungsmittel extrahiert und die produkthaltigen Extrakte aufgearbeitet werden, wie oben für die saure Hydrolyse angegeben ist.

Wenn das Verfahren der Erfindung mit Verbindungen der Formel R'M durchgeführt wird, worin R1 Furyl, Phenyl oder Thienyl ist und M Lithium oder Natrium ist, ist es vorteilhaft, die Reaktanten der Formeln (II) und R*M aus Gründen der Wirtschaftlichkeit in annähernd äquimolaren Mengen zu verwenden. Wenn jedoch Verbindungen R*M verwendet werden, die die bekannten Grignardreagenzien sind, worin M MGX ist (X gleich Chlor, Brom oder Jod), können bis herauf zu 3 Mol Grignardreagens, R'MgX, erforderlich sein, und zwar aufgrund der Zwischenreaktion des Reagens mit der Chinazolin-4-aminogrupe in der Verbindung der Formel (II) oder den Tautomeren davon, wie z.B. mit der Struktur (IIa)

ch3o h ,N

nh n-r

Die Herstellung der 2-Thienylmagnesiumhalogenide, 3-Thienylmagnesiumhalogenide, 2-FuryImagnesiumhalogenide und 3-Furylmagnesiumhalogenide wird in ähnlicher Weise durchgeführt. Die 2-Halogenthiophene sind im Handel erhält-5 lieh wie auch 3-Bromthiophen und 3-Bromfuran. 2-Chlor-furan und 2 Bromfuran können aus den entsprechenden 5-Halogenfuran-2-carbonsäuren nach der Methode von She-pard u.a., Journ. Am. Chem. Soc., 52, 2083 (1930) erhalten werden. 2-Jodfuran wird nach dem Verfahren von Gilan u.a., io Jour. Am. Chem. Soc., 54, 733 (1932) erhalten.

2-Thienyllithium und 3-Thienyllithium werden aus den entsprechenden Halogenthiophenen, insbesondere den Brom-thiophenen, durch Umsetzung derselben mit n-Butyllithium in einem der oben erwähnten reaktionsinerten Lösungsmittel, 15 die bei dem Verfahren der Erfindung verwendet werden, wie z.B. Äthyläther, Hexan oder Tetrahydrofuran, erhalten. Die Thienylnatriumverbindungen werden aus den entsprechenden Halogenthiophenen und fein verteiltem Natrium in einem der oben erwähnten reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. 20 Das 2-Furylnatriumreagens kann aus Furan und Benzyl-natrium nach dem von Morton u.a., Journ. Am. Chem. Soc., 68, 93 (1946), beschriebenen Verfahren hergestellt werden; 3-Furylnatrium und 2-Furylnatrium können durch Umsetzung des geeigneten Halogenfurans, wie z.B. 3-Bromfuran, mit 25 metallischem Natrium in einem inerten Lösungsmittel gebildet werden. Die entsprechenden Furyllithiumreagenzien können auch aus den Halogenfuranen, wie z.B. 3-Bromfuran oder 2-Bromfuran, und n-Butyllithium hergestellt werden. Jedoch ist das bevorzugte 2-Furyllithiumreagens am einfachsten aus 30 Furan und n-Butyllithium erhältlich.

Die Verbindungen der Formel (II), worin R2 -CN,

-COOR3, -COSR3 und -CONR4R5 ist, können nach der Methode A durch Umsetzung des geeigneten 1-substituierten Piperazins und 2-Chlor-(oder 2-Brom)-4-amino-6,7-dimethoxy-35 chinazolins (IV) hergestellt werden. Die Herstellung des letzteren Ausgangsmaterials ist in der US-Patentschrift 3 511 836 beschrieben.

Methode A

40

CH„° /A

3 Y^V V

(IIa)

CH30

45

NH.

+ HN N-R >- (II)

unter Bildung von II. (MgX)n oder IIa . (MgX)n und n Mol R!H, worin n 1 oder 2 ist.

Besonders vorteilhaft ist das Verfahren der Erfindung, wenn es mit Verbindungen der Formel (II), worin R2 -CN oder -CONR4R5 ist, und unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines Aryllithiumreagens der Formel RJLi durchgeführt wird. Besonders bevorzugt als -CONR4R5 sind -CON(CH3)2 und -CON(C6H5)2.

Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel R^ werden im allgemeinen aus den Halogenverbindungen R'X hergestellt, worin X Chlor, Brom oder Jod ist. Phenyllithium und Phenylmagnesiumbromid sind im Handel erhältlich. Phenvlnatrium wird aus Chlorbenzol und metallischem Natrium nach dem in Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Inc., 1967, auf Seite 848 beschriebenen Verfahren hergestellt. Phenylmagne-siumchlorid und Phenylmagnesiumjodid werden nach bekannten Methoden hergestellt; vgl. z.B. die Erörterung von Grignardreagenzien in Fieser, loc. cit., Seite 415 ff. und die dort angegebenen Literaturhinweise.

(IV) (A = Cl oder Br)

so Eine andere Methode, Methode B, kann zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel (II), worin R2 -CN, -CONR4R5, -COOR3 und -COSR3 ist, benutzt werden.

Methode B

55

60

CHo0

+ ZR

(ii)

NH.

(V) (Z = Cl oder Br)

65 Die Cyanohalogenide sind bekannte Verbindungen, und das bevorzugte Cyanobromid ist im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel R4R5NC0C1 sind im Handel erhältlich oder können aus den geeigneten sekundären Aminen der

5

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Formel R4R5NH und Phosgen nach der Methode von Boon, Journ. Chem. Soc., 313 (1947), hergestellt werden. Gleichfalls sind die Chloroformiate, CICOOR3, im Handel erhältlich; derartige nicht im Handel erhältliche Verbindungen können nach dem Verfahren von Bergmann u.a., Chem. Ber., 65, 1192 (1932) hergestellt werden. Äthylchlorothiolformiat ist ebenfalls ein Handelsprodukt. Die übrigen Chlorothiolfor-miate werden nach der Methode von Jensen, Jour. Prakt. Chem., 148, 105 (1937) hergestellt, 2-(l-Piperazinyl)-4-amino--6,7-dimethoxychinazolin (V) wird nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 511 836 erhalten.

Bei Anwendung der Methode A werden das 1-substituierte Piperazin, das entweder als Handelsprodukt bezogen oder aus den oben erwähnten Verbindungen der Formel

O

CIC^ ,

Y

worin Y -OR3, -SR3 oder -NR4R5 ist, und einer äquimolaren Menge Piperazin hergestellt werden kann, und die Verbindung (IV) in äquimolaren Mengen in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels vereinigt.

Bei Anwendung der Methode B werden die Verbindung der Formel (V) und eine äquimolare Menge einer geeigneten Verbindung der Formel ZR2 in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa —20° bis 50°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (II), worin R2

NH

-C^

Y

ist und Y -OR3, -SR3 oder -NR4R5 ist, werden vorzugsweise aus der entsprechenden Verbindung der Formel (II), worin R2 -CN ist, gewonnen. Die Iminoester der Formel (II), worin R2

NH -C^

OR

ist, werden aus dem Nitrii, R2 = -CN, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R3OH gewonnen. Die Umsetzung kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (II), worin R2

NH

-C^

SR3

ist, können unter Anwendung der oben beschriebenen sauren Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen, worin R2

NH -C^

OR3

ist, durch Ersatz des dabei benutzten Alkanols oder Phenols durch das geeignete Alkylmercaptan oder Thiophenol der Formel R3SH hergestellt werden. Sie können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R2 -CN ist, mit einer äquimolaren Menge R3SH in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels gewonnen werden. Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von S-Methylisothioharnstoff aus Cyanamid und Methylmercaptan ist von Arndt, Chem. Ber., 54, 2237 (1921), beschrieben worden.

Ein anderes Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (II), worin R2

NH

-C^

SR3

ist, besteht in der Umsetzung des Piperazinderivats der Formel (V) mit Ammoniumthiocyanat zu dem entsprechenden Thiocarbamylpiperazin, das dann mit dem geeigneten Halo-genid oder Sulfonat der Formel R3B, worin B Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluol-sulfonyloxy ist, umgesetzt wird. Die gewünschten Verbindungen werden dann durch Behandeln mit wässrigem Alkali und Extrahieren isoliert. Techniken für die Umsetzung von Aminen mit Ammoniumthiocyanat und für die Alkylierung von Thioharnstoffen werden in Houben-Weyl's «Methoden der Organischen Chemie», Vol. 9, 1955 Seiten 887-889 und 900-903, erörtert.

Die N-Amidinopiperazine der Formel (II), worin R2

NH

-C^

NR4R5

ist, werden durch Umsetzung des geeigneten sekundären Amins HNR4R5 mit einem Iminoester der Formel (II), worin R2

NH

OR3

ist, der seinerseits von dem Cyanopiperazinderivat der Formel (II) herstammt, worin R2 -CN ist, erhalten.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin

In einen 100-ml-Kolben, der mit Thermometer und Trok-kenrohr ausgestattet wird, wurden 10 ml trocknes Tetrahydro-furan und 0,5 ml (6,2 mMol) Furan eingetragen. Die Lösung wurde auf —20°C abgekühlt, und 2,8 ml (6,2 mMol) n-Butyl-lithium in Hexan wurden zugegeben. Zu dem erhaltenen hellgelbbraunen Gemisch wurden 400 mg (1,24 mMol) 2-(4-Cya-nopiperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, gelöst in 30 ml trocknem Tetrahydrofuran, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 88 ml 2N Salzsäure gegossen, mit 100 ml Chloroform gewaschen, mit Natronlauge auf ein pH eingestellt und zweimal mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wurde im Vakuum bis auf etwa 2 ml konzentriert und filtriert, wobei 15 mg der Titelverbindung erhalten wurden, F. 263-264°C. Das Infrarotspektrum und die Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie waren mit einer authentischen Probe identisch.

Wenn das vorstehende Verfahren wiederholt wurde, aber unter Verwendung äquimolarer Mengen von allen Reaktanten (d.h., 6,2 mMol 2-[4-Cyanopiperazin-l-yl]-4-amino-6,7-di-methoxychinazolin), wurde die Titelverbindung in 37%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 6,8 g (0,10 Mol) Furan in 100 ml trocknem Äther wurde auf — 60°C abgekühlt, während siemit-trocknem Stickstoff gespült wurde. Unter wasserfreien Be5

10

15

20

25

30

35

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45

50

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60

65

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dingungen wurde 0,01 Mol einer 15 gew. % igen Lösung von Butyllithium in Hexan zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde für 10 bis 15 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wurden dann 3,60 g (0,01 Mol) 2-[4-(N,N-Dimethylcarbamyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 25 ml Äthyläther gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei —60°C für 2 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in 100 ml 2N Salzsäure gegossen, die ein gleiches Volumen Eis enthielt, mit zwei 50 ml-Portionen Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Das pH der wässrigen Schicht wurde mit Natronlauge auf 10 eingestellt, und dann wurde die Schicht mit 3 X 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann bis zu einem kleinen Volumen konzentriert. Nach Zugabe von Hexan wurde 2-[4--(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin ausgefällt und abfiltriert.

Wenn das vorstehende Verfahren bei —20°C anstelle von —60°C durchgeführt wurde, waren die Ergebnisse im wesentlichen unverändert.

Beispiel 3

2-Furylnatrium wurde nach dem Verfahren von Morton u.a. J. Am. Chem. Soc., 68, 93 (1946), wie folgt hergestellt:

2,3 g (0,10 Grammatom) Natriumsand und 10,7 g n-Amylchlorid in 200 ml Äthyläther wurden bei —5° bis 0°C stark gerührt, bis das Natrium verbraucht worden war. Dann wurden 10 g Toluol vom Reagenzienreinheitsgrad zugegeben und konnte sich das Gemisch bis auf die Rückflusstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur für 3 Stunden gehalten. Das erhaltene Benzylnatrium wurde mit 13,6 g (0,2 Mol) Furan behandelt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, um 2-Furylnatrium zu erhalten.

Zu dem obigen Gemisch wurden langsam bei —20°C 32,9 g (0,10 Mol) 2-(4-Carbäthoxypiperazin-l-yl)-4-amino--6,7-dimethoxychinazolin, gelöst in 300 ml Äthyläther, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei — 20°C für 2 Stunden gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das erhaltene Gemisch wurde durch Zugabe von 100 ml Wasser hydrolysiert, und die Ätherschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 300 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurde 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-di-methoxychinazolin erhalten, das gewünschtenfalls mittels Silikagelsäulenchromatographie weiter gereinigt werden konnte.

Beispiel 4

2-(4-Benzoylpiperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin

Unter wasserfreien Bedingungen wurde eine Lösung von 5,43 g (0,03 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 100 ml Tetra-

hydrofuran mit trocknem Stickstoff gespült, und eine Lösung von 3,15 g (0,01 Mol) 2-(4-Cyanopiperazin-l-yl)-4-amino-6,7--dimethoxychinazolin in 75 ml des gleichen Lösungsmittels wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei Raumtem-5 peratur zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 65°C für 6 Stunden erwärmt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 25 ml 2N Salzsäure gegeben, und das Rühren wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. 10 Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Natronlauge alkalisch gemacht, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 X 100 ml Tetrahydrofuran extrahiert, und die vereinigten Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne ein-15 gedampft, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde, die durch Kristallisation aus Äthanol oder durch Säulenchromatographie auf Silikagel weiter gereinigt werden konnte.

Beispiel 5

2-[4-(2-Thenoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin

In einen Kolben, der mit mechanischem Rührer, Rück-25 flusskühler, Tropftrichter und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 0,73 g (0,03 Grammatom) Magnesiumspäne und 75 ml Äthyläther eingetragen. Unter Rühren wurden tropfenweise 6,3 g (0,03 Mol) 2-Jodthiophen (hergestellt nach dem Verfahren in Organic Synthèses, Sammelvolumen 4, John 30 Wiley und Sons, Inc., New York, 1963, Seite 545) in 25 ml Äthyläther zugegeben. Während der Zugabe erwärmte sich das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur. Nach Beendigung der Zugabe wurde weiter am Rückfluss erwärmt, bis der grösste Teil des Magnesiums verbraucht worden war. 35 Dann wurde eine Lösung von 3,60 g (0,01 Mol) 2-[4-(N,N--Dimethylcarbamyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin in 50 ml Äther tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben und das Gemisch am Rückfluss für 8 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann, wie in dem 40 Beispiel 3 beschrieben ist, aufgearbeitet, und es wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6

Wenn 2-Chlorfuran, 2-Bromfuran oder 2-Jodfuran an-45 stelle des 2-Jodthiophens bei dem Verfahren des Beispiels 5 verwendet wurde, wurde in entsprechender Weise 2-[4-(2-Fur-oyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin erhalten.

2-Chlorfuran und 2-Bromfuran werden aus der entsprechenden 5-Halogenfuran-2-carbonsäurenach dem Verfahren 50 von Shepard u.a., J. Am. Chem. Soc., 52, 2083 (1930), erhalten. 2-Jodfuran wird nach dem Verfahren von Gilman u.a., J. Am. Chem. Soc., 54, 733 (1932), erhalten.

Beispiel 7

Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in jedem Fall und Anwendung der Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 4 wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) in entsprechender Weise erhalten.

ncr1

'g ch„0 ch nh„

/—V

(I)

20

7

632507

Nach dem

Verfahren des R*M

Beispiels

R2

Lösungsmittel*

Reaktionstemperatur, °C

2 2 2 2 2

2 5 5

12

3-Furyllithium+ C6H5Li

2-Thienyllithium+

3-Thienyllithium+ 2-Furyllithium

2-Furyllithium

C6H5Li+

C6H5Li

2-Furyllithium

2-Thienyllithium

C6H5Li

2-Furyllithium

C6H5Li

2-Thienyllithium

2-Thienylnatrium4

2-Furylnatrium

C6H5Na+

C6H5Na

-cosch3

-cosch2ch(ch3)2

-cooch2(ch2)2ch3

-cooch3

-conch2(ch2)2ch3

i ch3

-con[ch2(ch2)2ch3]2 -con(c6h5)2

-con-c6h5

ch3

-coch3

II

nh

-coch2ch(ch3)2

II

nh

-csc6h5

II

nh

-csch2ch(ch3)2

II

nh

I

-cn(ch3)2

II

nh

-cn(ch3)-c6h5 nh

-cnch2(ch2)2(ch3)2

II

nh

-cn(ch3)ch2(ch2)2ch3

II

nh

-csch3

II

nh

-cch2(ch2)2ch3

II

nh

-coch2ch(ch3)2

II

nh

-coc6h5

II

nh

Äthyläther THF

Monoglyme

THF

Isopropyläther

Äthyläther

Diglyme

THP

Anisol

Äthyläther

THF

Äthyläther Äthyläther Benzol THF

-80° -60° -20° -30° -20°

-25° -30° -20°

-20° -20° -20° -80° -20° -60° -20° 25°

10°

25°

65°

632507

8

Nach dem Reaktions-

Verfahren des R'M R2 Lösungsmittel* temperatur,

Beispiels °C

12

2-Furylnatrium

-conch2(ch2)2ch3

c6h5

Äthyläther

35°

12

2-Furylnatrium

-conch2(ch2)2chs

1

chs

Äthyläther

35°

12

2-Furylnatrium

-conc6h5

1

ch3

Äthyläther

25°

12

2-Furylnatrium

-con(c6h5)2

Äthyläther

35°

12

2-Furylnatrium

-cosc6h5

thf

1

ON O

o

12

2-Furylnatrium

-cosch2ch(ch3)2

Äthyläther

-20°

12

2-Furylnatrium

-coochj

Äthyläther

)—i

O

o

12

2-Furylnatrium

-cooch2(ch2)2ch3

Äthyläther

25°

12

2-Furylnatrium

-CN

Äthyläther

1

h-*

O

o

13

2-Furyl-MgCl

-COOC6H5

Äthyläther

35°

14

C6H5MgBr

-cooch2(ch2)2ch3

THF

65°

14

qhjmgbr

-COSCHj

Äthyläther

35°

14

2-Furyl-MgBr

-cosch(ch3)2

Äthyläther

25°

14

2-Furyl-MgI

-con[ch2(ch2)2ch3]2

THF

65°

14

2-Thienyl-MgI

-CON(C6H5)2

Äthyläther

35°

14

3-Thienyl-MgBr

-CON(ch3)-cgh5

Äthyläther

25°

14

C6H5MgI

-coch3

II

NH

Äthyläther

35°

14

2-Furyl-MgBr

-COCH2CH(CH3)2

II

NH

Äthyläther

25°

14

2-Furyl-MgBr

-coch3

II

NH

THF

40°

14

2-Furyl-MgBr

-csch3

II

NH

THF

65°

14

2-Furyl-MgBr

-CSCH2(CH2)2CH3 NH

Äthyläther

35°

14

2-Furyl-MgBr

-CN(CH3)2

II

NH

THF

65°

14

2-Furyl-MgBr

-CN(C6H5)2

II

NH

THF

65°

14

C6H5MgBr

-CN (C6H5)CH2CH(CH3)2

Äthyläther

35°

II

NH

9

632507

Nach dem Verfahren des Beispiels

RXM

R2

Lösungsmittel*

Reaktionstemperatur, °C

14

C6H5MgBr

-CN(CH3)-C6H5

II

Äthyl äther

35°

II

NH

14

2-Furyl-MgBr

-C NCH2(CH2)2CH3

Äthyläther

35°

II |

NH CH3

12

C6H5Na+

-CN(C6Hs)2

Benzol

25°

NH

* THF ist Tetrahydrofuran; Monoglyme ist Äthylenglykoldimethyläther; Diglyme ist Diäthylenglykoldimethyläther; THP ist T etrahydropyran.

+ 3-Furyllithium wird aus n-Butyllithium und 3-Bromfuran in Äther bei — 60 °C hergestellt. 2-Thienyllithium und 3-Thienyl-lithium werden in entsprechender Weise aus 2-Bromthiophen und 3-Bromthiophen hergestellt. Das Bromfuran und die Brom-thiophene sind von Aldrich Chemical Co. im Handel erhältlich.

Die Herstellung von Phenyllithium und Phenylnatrium wird in Fieser «Reagents for Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Inc., 1967, auf den Seiten 845 und 848 und in den dort angegebenen Literaturhinweisen erörtert. 2-Thienylna-25 trium wird aus 2-Bromthiophen und gepulvertem Natrium in Benzol-Äther erhalten.

Claims

632507
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, in welchem M Lithium ist und R2 -CN oder -CONR4R5.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Aroylpiperazin-l--yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen der Formel I

.N-C-R'

worin

R1 für Furyl, Phenyl oder Thienyl steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol eines ersten Reaktanten der Formel II

-R'

CH

worin

R2 eine Gruppierung der Formeln

O NH

-CN, -C^ oder -C^

Y Y

bedeutet, worin

Y eine Gruppe der Formeln -OR3, -SR3 oder -NR4R5 ist, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten,

mit 1 bis 3 Mol eines zweiten Reaktanten der Formel III

R*M

worin

M Li, Na oder MgX ist, wobei X für Chlor, Brom oder Jod steht, und

R1 die in Formel I angegebene Bedeutung aufweist, unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von —80° bis 65°C umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch hydro-lysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktanten bei einer Temperatur im Bereich von —60 bis — 20°C umsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolare Mengen der Reaktanten der Formel II und III einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II einsetzt, in welchem R4 und R5 jeweils Methyl sind.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II einsetzt, in welchem R4 und R5 jeweils Phenyl sind.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Endprodukt der Formel I herstelle, in welchem R1 2-Furyl ist.