CH632740A5 - Verfahren zur herstellung neuer alpha-thio-alkanoylsaeure-derivate. - Google Patents

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CH632740A5 CH1269677A CH1269677A CH632740A5 CH 632740 A5 CH632740 A5 CH 632740A5 CH 1269677 A CH1269677 A CH 1269677A CH 1269677 A CH1269677 A CH 1269677A CH 632740 A5 CH632740 A5 CH 632740A5
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Katsuyuki Ogura
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer a-Thioalkanoyl-säurederivate der Formel
(II)
(III)
JLs o
(II)
SR
OR'
worin
Ar ein substituiertes Phenyl, ein substituiertes Naphthyl, oder eine io gegebenenfalls substituierte heterocyclische aromatische Gruppe, R" ein Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R ein Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl, und R' ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
15 Diese Derivate sind gekennzeichnet durch die Tatsache, dass eine spezifische aromatische Gruppe, eine Alkylgruppe und eine Alkyl-thio- oder Arylthiogruppe gebunden ist an das Kohlenstoffatom in der a-Stellung zur Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe. Wie dies weiter unten beschrieben wird, sind diese Verbindungen neue nützli-20 che Verbindungen, welche leicht in nützliche medizinische Wirkstoffe umgewandelt werden können.
In der Formel II kann der Substituent an der substituierten Phenylgruppe Ar aus einem weiten Bereich von organischen Gruppen gewählt werden. Beispiele solcher Substituenten sind Nieder-25 alkylgruppen, Halogenatome, Aryloxygruppen, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, Acylgruppen oder Acetal-geschützte Acylgruppen.
Spezifische Beispiele der substituierten Naphthylgruppe, veranschaulicht durch Ar, umfassen durch Alkoxy substituierte Naphthyl-30 gruppen.
Beispiele der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen aromatischen Gruppe, veranschaulicht durch Ar, umfassen eine Thienylgruppe, Acyl-substituierte Thienylgruppen und Thienyl-gruppen, die mit Acetal-geschützten Acylgruppen substituiert sind. 35 Gemäss der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen der Formel II leicht so erhalten werden, dass man a-Thio-essigsäurederivate der Formel I
O
Ar-CH-C
I
SR
/ \
(I)
OR'
(III')
8. Verfahren gemäss Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Desulfurierung unter Verwendung von aktiviertem Nickel, einer Kombination von Zink mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, einer Kombination von Zinn mit einer Mineralsäure, von Alkalimetallaminat, Alkalimetallalkoholat, Alu-miniumamalgan, einem Thiolatanion oder einem Trialkylphosphit als reduktives Desulfurierungsmittel durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäss Ansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Desulfurierung bei 0 bis 150° C bewerkstelligt wird.
worin Ar, R und R' die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel das eine Niederalkylgruppe R" enthält, in Gegen-45 wart einer Base zur Umsetzung bringt. Verbindungen der Formel I, in welchen R' Alkyl ist, d.h. die Ester, können gewünschtenfalls durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel II, worin R' Wasserstoff ist, d.h. in freie Säuren, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel II können leicht mittels des oben 50 definierten erfindungsgemässen Verfahrens präpariert werden, welches Verfahren bis jetzt unbekannt war.
In der Literatur ist kein Bericht über die Synthese der Verbindungen der Formel II vorzufinden. Der einzige Bericht, welcher diese Angelegenheit berührt, betrifft die Synthese von Äthyl-a-phenylthio-55 a-phenylpropionat, einer analogen Verbindung, und dieser Bericht ist im "J. Amer. Chem. Soc.", 74,1034 (1952) vorzufinden. Dieses synthetische Verfahren umfasst die Umsetzung von Acetophenon mit Natriumcyanid, wobei die Atromilchsäure ("Organic Synthèses", IV, 58) synthetisiert wird; durch Veresterung dieser Verbin-60 dung gelangt man zum Äthylatrolactat, durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid bildet sich Äthyl-a-chlor-a-phenylpropionat und durch Umsetzung von Äthyl-a-chlor-a-phenylpropionat mit Thiophenol in Gegenwart von Natriumäthoxid gelangt man zum gewünschten Äthyl-a-phenylthio-a-phenylpropionat. Diese konven-65 tionelle Methode hat aber den Nachteil, dass die Synthese der Atromilchsäure in der ersten Stufe die Verwendung von hochtoxischem Natriumcyanid erfordert, welches die Bildung von hochtoxischem Wasserstoffcyanid während der Reaktionsoperation in-
3
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duziert und man ferner sowohl niedrigen Ausbeuten, etwa 29 bis 30%, gelangt. Aus diesem Grunde kann das obige Verfahren keine kommerzielle Anwendung finden. Das vorliegende erfindungsgemäs-se Verfahren liefert dagegen ein ganz neues und kommerziell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II.
Die in diesem Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel I können leicht und in hohen Ausbeuten, ohne die Verwendung von toxischen Substanzen, wie Natriumcyanid, synthetisiert werden. Dieses Verfahren bietet keine Schwierigkeiten bei der Umwandlung der Verbindung der Formel I in die Verbindung der Formel II.
Die a-Alkylthioessigsäurederivate vom Typ der Formel I, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendet werden, und ein Verfahren zur Herstellung derselben sind in der japanischen Patentanmeldung Nrn. 22672/76 bzw. 22673/76 offenbart.
Bevorzugte Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide wie Alkyl-jodide, Bromide oder Chloride oder aktive Alkylester, wie Dialkyl-sulfate, Trialkylphosphate und Alkylsulfonate.
Die Basen, in Gegenwart welcher die Alkylierungsreaktion durchgeführt wird, sind starke Basen, die befähigt sind, eine anionische Ladung am an die Gruppe Ar in der Verbindung der Formel I gebundenen Kohlenstoffatom hervorzubringen. Spezifische Beispiele umfassen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, OrganolithiumVerbindungen wie Methyllithium, Butyl-lithium, Phenyllithium, Lithiumdiäthylamid oder Lithiumdiiso-propylamid und Natriumamid und Naphthalinnatrium.
Es genügt, dass die Alkylierungsmittel und die Basen in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen, bezogen auf die Ausgangs verbindung, eingesetzt werden. Falls nämlich R' in Verbindung der Formel I ein Alkyl ist, beträgt die stöchiometrische Menge der Base ein Äquivalent, währenddem, falls R' Wasserstoff ist, beträgt die stöchiometrische Menge zwei Äquivalente.
Die Reaktion wird mit Vorteil in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Tetra-hydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion erfolgt bequem bei —40 bis 100°C, vorzugsweise bei —20 bis 70° C.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Form von Estern d.h. R' ist Alkyl, in die entsprechenden Verbindungen in Säureform, worin R' Wasserstoff ist, wird normalerweise durch alkalische Hydrolyse erreicht. Verwendbare alkalische Substanzen sind Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Mit Vorteil beträgt die Menge der alkalischen Substanzen mindestens 1 mol des Ausgangsmaterials. Die Hydrolyse wird am besten in Wasser über einem Alkohol, einem Alkohol/Wasser-Gemisch, einem Wasser/1,2-Dimethoxyäthan-Gemisch oder einem Wasser/THF-Ge-misch durchgeführt. Die Verbindung der Formel II kann separiert und aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Destillation, Extraktion oder Chromatographie.
Die neuen Verbindungen der Formel II können leicht in nützliche medizinische Wirkstoffe umgewandelt werden. Typische Beispiele dieser Wirkstoffe sind Ibuprofen a-(p-Isobutylphenyl)propionsäure, Fenoprofen x-(m-Phenoxyphenyl)propionsäure, Indoprofen a-[p-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure, Ketoprofen x-(m-Benzoyl-phenyl)propionsäure, Naproxen a-(6-Methoxy-2-naphthyl)propion-säure, Suprofen x-[4-(2-Thienylcarbonyl)phenyl]propionsäure, Thio-profensäure *-(5-Benzoyl-2-thienyl)propionsäure. Diese Wirkstoffe werden in weitem Ausmasse wegen ihrer ausgezeichneten entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Wirkungen verwendet. Übliche Methoden zur Erzeugung dieser genannten Wirkstoffe sind aber kompliziert und industriell nachteilig. Da diese Tatsache eine gewisse Bedeutung hat für den Beweis der Vorteile der vorliegenden Erfindung, werden Methoden zur Herstellung dieser bekannten pharmazeutischen Substanzen in Kürze beschrieben.
' Typische Methoden zur Herstellung von Ibuprofen, welche bis jetzt verwendet wurden, sind die folgenden:
A ) Die Methode, welche umfasst die Umsetzung eines p-Iso-butylphenylessigsäureesters mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart einer Base, wobei der entsprechende Malonsäureester erzeugt wird, Methylierung des Malonsäureesters mit Methyljodid, Hydrolyse des methylierten Produktes und anschliessende Pyrolyse des Hydrolysats, wobei die gewünschte Propionsäure erhalten wird (British Patent Nr. 971700/64 und japanische Patentveröffentlichung Nr. 7491/65).
Bj Das Verfahren, welches darin besteht, dass man p-Isobutyl-acetophenon in das entsprechende Hydantoin durch Einwirkung von Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat umfasst, die Hydrolyse des Hydantoins unter Bildung einer x-Aminosäure, die Alkylierung der letzteren unter Bildung einer Dialkylaminoverbindung und dann die Reduktion unter Bildung x-(p-Isobutylphenyl)propionsäure (japanische Patentveröffentlichung Nr. 18105/72).
C) Die Methode, welche darin besteht, dass man p-Isobutyl-acetophenon und einen Chloressigsäureester der Darzenreaktion unterwirft, unter Bildung des entsprechenden Epoxycarbonsäureesters, Hydrolyse des Produktes, Decarboxylierung des Hydrolysats unter Bildung von «-(p-Isobutylphenyl)propionaldehyd und Oxidierung des letzteren unter Bildung der gewünschten Propionsäure (japanische Patentveröffentlichung Nr. 24550/72).
Sämtliche übliche Methoden gehen von p-Isobutylacetophenon aus. p-Isobutylacetophenon kann mittels der Friedel-Craft-Reaktion von Isobutylbenzol mit Acetylchlorid präpariert werden. Da Aluminiumchlorid in dieser Reaktion in einer Menge von mehr als einem Mol pro Mol der Ausgangsverbindungen eingesetzt wird, wird eine grosse Menge von gebildetem Aluminiumhydroxid bei der üblichen Aufarbeitung in der Massenproduktion ernste Schwierigkeiten und zwar bei der Isolierung des gewünschten Produktes, wobei eine grössere Menge an Abfallmaterie entsteht.
Die folgenden zwei Methoden wurden bis jetzt zur Herstellung von Phenoprofen verwendet.
1) Die Methode, die darin besteht, dass man m-Phenoxyaceto-phenon mit Natriumborhydrid reduziert, unter Bildung von m-Phe-noxy-a-phenäthylalkohol, dann das letztere mit Phosphortribromid umsetzt unter Bildung von m-Phenoxy-a-phenäthylbromid, dieses mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid unter Erhitzen reagieren lässt und das Reaktionsprodukt unter Verwendung von Natriumhydroxid hydrolysiert, wobei die gewünschte a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure (siehe US Patent Nr. 3600437) erhalten wird.
2) Die Methode, die darin besteht, dass man m-Methyldiphenyl-äther mit N-Bromsuccinimid bromiert unter Bildung von m-(Bromethyl)diphenyläther, diesen Äther mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid reagieren lässt, unter Bildung von m-(Cyanoäthyl)-diphenyläther, das Produkt hydrolysiert und verestert unter Bildung von Äthyl-«-(m-phenoxyphenyl)acetat, den Ester mit Diäthyl-carbonat in Gegenwart von metallischem Natrium reagieren lässt unter Bildung von Diäthyl-2-(m-phenoxyphenyl)malonat, dann mit Methyljodid methyliert, wobei man Diäthyl-2-methyl-2-(m-phenoxy-phenyl)malonat erhält, das Malonat unter Bildung von 2-Methyl-2-(m-Phenoxyphenyl)malonsäure hydrolysiert und diese Säure unter Erhitzen zur a-(m-Phenoxyphenyl)propionsäure (japanische Patentveröffentlichung Nr. 45586/76) decarboxyliert.
In der Methode 1 wird m-Phenoxyacetophenon als Ausgangsmaterial verwendet. Die Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzung von m-Hydroxyacetophenon, welches aber kostspielig und schwierig zu erhalten wird, mit Brombenzol in Gegenwart von Kupfer. Das Zwischenprodukt, das m-Phenoxy-a-phenäthylbromid, ist eine unstabile Verbindung und jegliche Methode, welche über diese Verbindung geht, ist für eine Massenproduktion unbrauchbar. Überdies kann die Verwendung von hochtoxischem Natriumcyanid nicht verhindert werden.
Die Methode 2 ist kommerziell nachteilig, da diese aus einer Anzahl von Stufen besteht, die eine Stufe umfassen unter Verwendung
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10
15
20
25
30
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55
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65
I
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eines kostspieligen Reagens wie N-Bromsuccinimid und eine Stufe der Verwendung von giftigen Substanzen, wie Natriumcyanid.
Mehrere Methoden sind zur Erzeugung von Indoprofen bekannt. Sie können kurz wie folgt zusammengefasst werden:
1} Die Methode, die darin besteht, dass man ein Anilinderivate der Formel
NH,
CH.
3 (i)
worin X Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ist, mit o-Cyano-benzylbromid, Phthalid, Thiophthalid oder Phthalaldehyd zur Umsetzung bringt und dann das Produkt mit einer Base oder Säure (japanische Patentveröffentlichung Nr. 11627/76) hydrolysiert.
2) Die Methode, die darin besteht, dass man die Verbindung der Formel i mit Phthalsäureanhydrid, einem Phthalsäurediester oder N-Sulfonylphthalimid umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel ii
(ii)
erhalten wird, wobei X Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano ist, dann das erhaltene Produkt mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Isoinolinonverbindung reduziert und gewünschtenfalls die letztere hydrolysiert (japanische Patentveröffentlichung Nr. 11627/76 und japanische Offenlegungsschrift Nr. 65755/76).
3) Die Methode, die darin besteht, dass man die Verbindung der Formel i mit Benzaldehyd umsetzt, das Reaktionsprodukt reduziert, die erhaltene Verbindung mit Phosgen zur Reaktion bringt unter Bildung einer Verbindung der Formel
O
VcHX
' 2 i ii
Sämtliche bekannten Methoden gehen von der Verbindung i aus. Diese Verbindung wird aus Toluol über eine Anzahl von Stufen synthetisiert. Eine vorgeschlagene Methode zur Herstellung dieser Verbindung umfasst die Chlorierung von Toluol, die Umsetzung dieser s Verbindung mit Natriumcyanid unter Bildung von Benzylcyanid, dann wird das Produkt in der a-Stellung äthoxycarbonyliert, methyliert, hydrolysiert und decarboxyliert, unter Bildung von a-Phenylpropionitril, Nitrierung dieses Produktes, Unterwerfung dieses Nitrils einer Solvolyse und Reduktion der Nitroverbindung io [G. Nannini und Mitarbeiter, "Arzneim. Forsch., Drug Res.", 23, 1090 (1973)].
Die oben beschriebenen üblichen Methoden erfordern eine Anzahl von Stufen und hochtoxischem Natriumcyanid und sind deshalb für die kommerzielle Anwendung höchst nachteilig. 15 Die üblichen Methoden zur Herstellung anderer oben angeführter medizinischer Wirkstoffe weisen auch einige Schwierigkeiten auf, wie z.B. im Falle der Herstellung von Ibuprofen, Phenoprofen und Indoprofen.
Der oben genannte bekannte medizinische Wirkstoff Ibuprofen 20 usw. und ähnliche Typen verschiedener Substanzen können leicht auf kommerzielle vorteilhafte Weise aus den Verbindungen der Formel II, entsprechend den Gruppen veranschaulicht durch Ar und R', abgeleitet werden. Das Verfahren zur Herstellung wird im Einzelnen weiter unten beschrieben.
25 Die herzustellende Endverbindung kann durch die folgende Formel III
R" °
I
Ar-Ç-C (III)
so H OR'
veranschaulicht werden, worin Ar, R' und R" die obige Bedeutung in Formel II haben.
Das verwendete Ausgangsmaterial ist eine Verbindung der Formel II
35 R" O
(iii)
Ar-C-C
I
SR
(II)
OR'
die erhaltene Verbindung einer Friedel-Craft-Reaktion unterwirft zwecks Induzierung deren intramolekularer Cyclisierung und gewünschtenfalls das Produkt hydrolysiert (japanische Offenlegungsschrift Nr. 57965/73).
Die reduktive Desulfurierung der Verbindung der Formel II kann -40 leicht die Verbindung der Formel III geben.
Die reduktive Desulfurierung, die aus obiger Formel zu ersehen ist, ist eine Reaktion, welche die SR-Gruppe in H umwandelt.
Die reduktive Desulfurierung zur Herstellung von Indoprofen wird beispielsweise schematisch auf folgende Weise dargelegt.
a-Thio-a-(p-(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl)-propionsäure oder deren Ester
Indoprofen
Die reduktive Desulfurierung kann die Reduktion einer spezifischen Gruppe umfassen, die die Gruppe Ar umfasst, wobei gleichzeitig die Konversion von SR zu H stattfindet. Die Herstellung von
Indoprofen kann somit durch reduktive Desulfurierung erfolgen unter sauren Bedingungen, wie dies aus folgendem Reaktionsschema ersichtlich ist.
a-Thio-a-(p-phthalimido-phenyl)-propionsäure oder deren Ester
° nfî
y—C-COOR1
^COOR" SR
a-Thio-a-(p-(o-carboxybenzoyl-amino)phenyl)-propionsäure oder deren Ester
Indoprofen
5
632740
Auf diese Weise kann eine Carbonylgruppe, die in der Gruppe Ar enthalten ist, gleichzeitig mit der reduktiven Desulfurierung reduziert werden.
Die genannte reduktive Desulfurierung kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise ist die Reduktion mit aktiviertem Nickelmetall, wie Raneynickel oder Urushibaranickel zu nennen, die Reduktion unter Verwendung einer Kombination von Zink und einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie Zinkessigsäure, Zinkschwefelsäure oder Zinkchlorwasserstoffsäure, oder einer Kombination von Zinn und einer Mineralsäure, wie Zinnchlorwasserstoffsäure oder einer Kombination, wie einem Aminalkali-metall oder einem Alkoholalkimetall; die Reduktion mit Aluminiumamalgam oder schliesslich die Reduktion mit einem Thio-phil wie einem Thiolatanion oder einem Phosphorester.
Die reduktive Desulfurierung erfolgt bequem bei 0 bis 150 C. Die Reduktion kann gewünschtenfalls in einem gewöhnlichen organischen Lösungsmittel bewerkstelligt werden, welches mit dem Reduktionsmittel nicht zur Reaktion gelangt, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Es wird zuerst die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel I dargelegt.
Herstellung der Ausgangsverbindung Methyl-a-methylthio-(p-isobutylphenyl)acetat
Ein Gemisch von 486 mg p-Isobutylbenzaldehyd und 450 mg Formaldehyddimethylmercaptal-S-oxid wurde in 1 ml t-Butanol gelöst und es werden 2,0 ml einer t-Butanollösung, 0,608N Kalium-t-butoxid zugefügt. Das Gemisch wird während 12 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden dann 0,5 ml Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben und dann wird die Lösung mit 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde auf einer Säule von Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluat chromatographiert und man gelangte zu 701 mg l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen in einer 87%igen Ausbeute.
Eine analytische Probe wurde erhalten durch eine Kurzwegdestillation bei 160 bis 170°C Badtemperatur und 0,02 mmHg IR (sauber): 1610,1510, 1470,1420, 1065,950, 800 cm • NMR (CDC13) : S 0,91 (d, 6H,J = 6Hz), 1,5-2,2 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,71 (d, 2H, J=7Hz), 2,76 (s, 3H), 7,18, 7,81 (A2B2q, 4H), 7,59 (s,
1H)
Elementaranalyse für C14H20OS2 Berechnet: C 62,64 H 7,51 S 23,89%
Gefunden: C 62,32 H 7,48 S 24,07%
701 mg des erhaltenen Produktes wurden in 2 ml Chloroform gelöst und es wurden 0,05 ml Triäthylamin zugefügt. Hernach wurden unter Kühlung und unter Rühren 5 ml einer Chloroformlösung von 380 mg Thionylchlorid innerhalb einer Zeitspanne von 10 min zu-fliessen gelassen. Das Gemisch wurde hernach während 30 min unter Eiskühlung gerührt und es wurde Chloroform in einer genügenden Menge zugegeben, um die Gesamtmenge des Gemisches auf 30 ml zu bringen. Das Gemisch wurde dann zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und auf eine Säule mit Florisil, das ist chromatographisches Magnesiumsilikat, unter Verwendung von Benzol als Eluent chromatographiert; man gelangt zu 628 mg l,l-bis-(Methylthio)-2-chlor-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen als farbloses Öl in einer Ausbeute von 84%.
Eine analytische Probe wurde erhalten durch eine Kurzwegdestillation dieses Produtes bei einer Badtemperatur von 115 bis 125" C und 0,02 mmHg.
IR (sauber): 1505,1470, 860, 850, 820, 795, 760, 745 cm-'
NMR (CDCI3): 8 0,89 (d, 6H, J=6Hz), 1,6-2,0 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,44 (d, 2H, J=7Hz), 7,0-7,4 (A2B2 q, 4H)
Massenspektrum: m/e 288 (M+ +2), 286 (Basis-Spitze, M+), 245, 243, 57
Elementaranalyse für C14H, 9C1S2 Berechnet: C 58,61 H 6,68 Cl 12,36%
Gefunden: C 58,69 H 6,64 Cl 12,34%
592 mg des erhaltenen Produktes wurden in 6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 0,1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol versetzt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 5 h erhitzt, unter vermindertem Druck eingeengt und auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol als Eluent, chromatographiert und man erhielt 471 mg Methyl-a-methylthio-(p-isobutylphenyl)acetat als farbloses Öl in einer 90%igen Ausbeute.
Eine analytische Probe wurde durch eine Kurzwegdestillation des Produktes bei einer Badtemperatur von 115 bis 125° C und bei 0,1 mmHg erhalten.
IR (sauber): 1745,1150,1010 cm-1
NMR (CDCI3): 8 0,89 (d, 6H, J=6Hz), 1,5-2,1 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,43 (d, 2H, J = 7Hz), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 1H), 7,0-7,5 (A2B2q, 4H)
Massenspektrum: m/e 252 (M+), 205, 193 (Basis-Spitze) Elementaranalyse für C14H20O2S Berechnet: C 66,63 H 7,99 S 12,71%
Gefunden: C 66,56 H 7,88 S 12,47%
Beispiel 1:
471 mg Methyl-a-methylthio-(p-isobutylphenyl)acetat wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren und Eiskühlung wurden 75 mg Natriumhydrid mit 65%igem Gehalt zugefügt. Es entwickelte sich sofort Wasserstoff und falls das Gemisch während etwa 10 min gerührt wurde, liess die Entwicklung von Wasserstoff nach. Dann wurde 0,25 ml Methyljodid zugefügt und das Gemisch wurde unter Eiskühlung während 30 min und hernach bei Zimmertemperatur während 40 min gerührt. Danach wurde eine wässrige Lösung von 0,5 g/30 ml Ammoniumchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann auf eine Silicagelsäule, unter Verwendung von Hexan und Benzol als Eluenten, chromatographiert und man gelangte zu 422 mg Methyl-a-methylthio-a-(p-isobutylphenyl)propionat als farbloses Öl in einer Gesamtausbeute von 85%. Der Siedepunkt beträgt 118 bis 120°Cbei0,l mmHg.
IR (sauber): 1735,1245,1105 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 0,88 (d, 6H, J=6Hz), 1,78 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 1H), 2,45 (d, 2H, J=7Hz), 3,76 (s, 3H), 7,0-7,5 (A2B2q, 4H)
Massenspektrum: m/e266 (M+), 251, 219 (Basis-Spitze), 207, 191,159
Elementaranalyse für Ci5H2202S Berechnet: C 67,62 H 8,33 S 12,04%
Gefunden: C 67,54 H 8,22 S 12,33%
Beispiel 2 (Formel II)
2 ml Wasser und 4 ml Methanol wurden zu 420 mg Methyl-a-methylthio-a-(p-isobutylphenyl)propionat zugesetzt. Dann wurde das Gemisch mit 280 mg Kaliumhydroxid eines 85%igen Gehaltes, versetzt und das Gemisch wurde bei 60° C während 2 Vi h gerührt. Das ursprünglich heterogene Reaktionsgemisch wurde gleichförmig. Dann wurde dieses mit 30 ml Wasser versetzt und das Gemisch wurde mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf ein pH von 1 an5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632740
6
gesäuert und dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um den Diäthyläther zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man 394 mg an roher a-Methyl-thio-x-(p-isobutylphenyI)propionsäure als ein Öl in einer Gesamtausbeute von 94%. Das Öl kristallisierte bald und wurde aus Wasser/ Methanol umkristallisiert, wobei sich farblose Kristalle mit einem F von 89 bis 92 C ergaben.
IR (KBr): 3000-2500,1695, 1295,1275,940 cm-'
NMR (CDC13): S 0,90 (d, 6H, J = 6Hz), 1,5-2,0 (m. 1H), 1,80 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). 2,46 (d, 2H, J = 7Hz), 7,0-7,5 (A2B2q, 4H), 13,9 (s, 1H)
Elementaranalyse für CI4H20O2S Berechnet: C 66,63 H 7,99 S 12,71%
Gefunden: C 66,85 H 7,76 S 12,67%
Beispiel 3:
387 mg a-Methylthio-a-(p-isobutylphenyl)propionsäure wurden in 3 ml Essigsäure gelöst und es wurden 200 mg Zinkpulver zugefügt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 2 h erhitzt und hernach wurde dieses mit 200 mg Zinkpulver versetzt und das Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 18 h erhitzt. Das sich zusammengeballte Zinkpulver wurde pulverisiert und das Gemisch wurde nochmals unter Rückfluss während 20 h erhitzt. Dann wurden 30 ml Wasser und 20 ml Diäthyläther zugegeben und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Hernach wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure auf ein pH des Gemisches von 1 zugegeben und es wurde viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Diäthyläther und Essigsäure entfernt wurden. Auf diese Weise erhielt man 319 mg an x-(p-Isobutylphenyl)propionsäure als ein Öl, das bald kristallisierte. Nach Umkristallisieren aus Hexan gelangte man zu farblosen Kristallen mit einem Fusionpunkt von 74 bis 76: C. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes waren identisch mit denen der authentischen Probe.
Beispiel 4 (Formel II)
1,963 g Methyl-x-methylthio-(m-phenoxyphenyl)acetat wurden in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 280 mg Natriumhydrid mit einem 65%igen Gehalt zugefügt. Das Gemisch wurde dann während 10 min gerührt und dann wurde es mit 0,60 ml Methyljodid versetzt und es wurde unter Eiskühlung während 5 min und dann bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung von 500 mg Ammoniumchlorid in 40 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann auf einer Silicagelsäule chromatographiert unter Verwendung von Hexan und Benzol als Eluenten und man gelangte zu 1,930 g von Methyl-x-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat als ein Öl in einer Ausbeute von 94%. Nach Destillieren dieser Substanz ergab sich eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 147 bis 149:C bei 0,8 mmHg.
IR (sauber): 1735,1585,1490,1240,1110,930,760,695 cm-' NMR (CDCI3): a 1,74 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 6,7-7,4 (m, 9H)
Elementaranalyse für Q 7H, 803S Berechnet: C 67,52 H 6,00 S 10,60%
Gefunden: C 67,56 H 5,88 S 10,47%
Beispiel 5 (Formel II)
4 ml Methanol und 2 ml Wasser wurden zu 663 mg Methyl-a-meihylthio-v.-(m-phenoxyphenyl)propionat zugefügt und dann wurden 300 mg Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt und anschliessend mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit etwa 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck ergaben sich 628 mg an a-Methylthio-a-(m-phenoxy-phenyl)propionsäure als ein Öl in einer Ausbeute von 99%. Dieses Produkt kristallisierte nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur. Nach Umkristallisieren aus Hexan und Kohlenstofftetrachlorid gelangte man zu farblosen Kristallen mit einem Fusionpunkt von 87 bis 88° C.
IR (KBr): 3100-2500,1695,1595,1585, 1490,1255,950,750,705, 690 cm-1
NMR (CDCI3): S 1,78 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 6,8-7,4 (m, 9H), 10,30 (breites s, IH)
Elementaranalyse für C10H, 603S :
Berechnet: C 66,64 H 5,59 S 11,12%
Gefunden: C 66,39 H 5,52 S 11,04%
Beispiel 6:
1,5 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu 432 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionsäure zugefügt und dann wurden 300 mg Zinkpulver zugegeben. Unter Rühren wurde das Gemisch bei Rückfluss während 2 'A h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml Wasser und 30 ml Diäthyläther versetzt. Die unlösliche Materie wurde abfiltriert, das Filtrat dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert und die organische Schicht mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und man gelangte zu 364 mg <x-(m-Phenoxyphenyl)propionsäure als ein Öl.
Eine analytische Probe wurde durch Destillation dieses Produktes bei einer Badtemperatur von 160 bis 170°C bei 0,02 mmHg erhalten. Gemäss US-Patent Nr. 3600437 beträgt der Siedepunkt 168 bis 171°C bei 0,11 mmHg.
IR (sauber): 3500-2800,1715, 1590,1490,1250,935,760,
695 cm-1
NMR (CDCI3): S 1,44 (d, 3H, J=7Hz), 3,63 (q, 1H, J=7Hz), 6,7-7,4 (m, 9H), 11,67 (breites s, 1H)
Elementaranalyse für Ca 5H1403 :
Berechnet: C 74,36 H 5,83%
Gefunden: C 74,10 H 5,71%
Beispiel 7:
302 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionat wurden in 2 ml Essigsäure gelöst und es wurden 60 mg wasserfreies Kupfersulfat und 150 mg Zinkpulver zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren und bei Rückfluss während 9 h erhitzt. Hernach wurden 50 mg Zinkpulver zugesetzt und das Gemisch wurde bei Rückfluss während 2 h erhitzt. Es wurden dann 60 mg Diäthyläther zugefügt und die unlösliche Materie wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hernach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand einer Kurzwegdestillation bei einer Badtemperatur von 140 bis 160°C und bei 0,02 mmHg unterworfen, wobei man 249 mg von Methyl-a-(m-phenoxyphenyl)propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 97% erhielt.
IR (sauber): 1740,1585,1490,1250,925, 760, 690 cm-i
NMR (CDCI3): 8 1,45 (d, 3H, J=7Hz), 3,60 (s, 3H), 3,64 (q, 1H,
J=7Hz), 6,7-7,4 (m, 9H).
Elementaranalyse für C16Hi603 :
Berechnet: C 74,98 H 6,29%
Gefunden: C 74,84 H 6,27%
5
10
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20
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30
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45
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55
60
65
7
632740
Beispiel8 (Formel II)
Es wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid 600 mg Me-thyl-a-methylthio-(m-phenoxyphenyl)acetat gelöst und die Lösung wurde mit 120 mg Natriumamid versetzt. Das Gemisch wurde dann bei etwa 30 C während 2'/2 h gerührt. Danach wurden 0,20 ml Methyljodid zugefügt und das Gemisch wurde während 40 min bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde hernach eine wässrige Lösung von 0,5 g Ammoniumchlorid in 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert, unter Verwendung von Benzol als Eluenten und es ergaben sich 354 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionat in einer 59%igen Ausbeute.
Beispiel 9:
608 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionat wurden in 2 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 2,0 ml einer 2,34 molaren methanolischen Lösung eines Natriumsalzes von Methylmercaptan versetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 17 h erhitzt. Nach Abkühlung wurde eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Dimethyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-bicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsalz getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 320 mg eines farblosen öligen Rückstandes erhalten wurden. Aus einer NMR-Analyse wurde geschlossen, dass dieses Produkt ein Gemisch von Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionat und Methyl-a-(m-phenoxyphenyl)propionat ist und die Ausbeute an Methyl-a-(m-phenoxyphenyl)propionat wurde mit 55% berechnet.
Die Waschlaugen wurden auf pH 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht und dreimal mit 18 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck ergaben sich 170 mg eines Rückstandes. Es wurde festgestellt, dass der Rückstand ein Gemisch von a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionsäure und a-(m-Phenoxy-phenyl)propionsäure sei. Die Ausbeute an a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure wurde mit 23% berechnet.
Beispiel 10:
288 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionsäure wurden in einem Gemisch von 1 ml t-Butanol und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde mit 100 mg metallischem Natrium versetzt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt. Danach wurde das Gemisch bei Rückfluss während weiteren 1 Vi h unter Rühren erhitzt und nach Abkühlen wurde eine kleine Menge Äthanol zugegeben, um das unreagierte metallische Natrium vollständig zu verbrauchen. Es wurden dann 20 ml Wasser zugefügt und der pH des Gemisches wurde auf 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Gemisch wurde dann dreimal mit 27 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und auf einer Silicagelsäule chromatographiert, unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenten, wobei 234 mg an a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure in einer 97%igen Ausbeute erhalten wurden.
Beispiel 11:
30 mg metallisches Natrium wurden zu 5 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben, wobei sich das Natrium vollständig löste. Danach wurden 300 mg <x-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionsäure zugesetzt und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Das Gemisch wurde dann mit 100 mg metallischem Natrium versetzt und es wurde während 30 min gerührt und während weiteren 40 min wurde das Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um den pH auf 1 zu bringen. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit 25 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 293 mg eines Rückstandes ergaben. Aus der NMR-Analyse wurde geschlossen, dass das Produkt ein Gemisch von a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure und a-(m-Phenoxyphenyl)propionsäure sei und die Ausbeute an a-(m-Phenoxyphenyl)propionsäure wurde mit 24% berechnet.
Beispiel 12:
4 ml Wasser wurden zu 10 g Zinkpulver zugefügt und das Gemisch wurde über einem siedenden Wasserbad und unter kräftigem Rühren erhitzt. Danach wurden 10 ml einer heissen Wasserlösung von 4 g Nickelchloridhexahydrat im Laufe von 2 bis 3 s zugegeben. Es entstand eine kräftige Reaktion und es bildete sich ein schwarzer Niederschlag. Der Niederschlag wurde mit heissem Wasser gewaschen und in Methanol aufbewahrt. Unter Verwendung der erhaltenen Nickel/Zink-Legierung wurde die Reduktion auf folgende Weise durchgeführt.
300 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionsäure wurden zu 3 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben und es wurden dann 200 mg der erhaltenen Nickel/Zink-Legierung zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss während 45 min und unter Rühren erhitzt. Nach Kühlen wurde die unlösliche Materie abfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sich 301 mg eines öligen Rückstandes ergaben. Aus einer NMR-Analyse wurde geschlossen, dass dieses Produkt ein Gemisch von a-(m-Phenoxyphenyl)propionsäure und a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionsäure sei und die Ausbeute an a-(m-Phenoxyphenyl)propionsäure wurde mit 14% berechnet.
Beispiel 13 (Formel II)
390 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)essigsäure wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 120 mg von 65%igen Natriumhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Danach wurden 0,3 ml Methyljodid zugegeben und nach Kühlen mit Eis während 5 min wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 Vi h gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (1 g/40 ml) wurde das Gemisch dreimal mit 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Säule von Silicagel, unter Verwendung von Benzol als Eluenten, chromatographiert, wobei sich 278 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionat in einer 65%igen Ausbeute ergaben.
Beispiel 14 (Formel II)
521 mg von Methyl-a-phenylthio-(m-phenoxyphenyl)acetat wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Kühlen mit Eis gab man 65 mg von 65%igen Natriumhydrid hinzu und rührte das Gemisch während 30 min. Danach wurde das Gemisch mit 0,15 ml Methyljodid versetzt und das Gemisch wurde während 5 min unter Eiskühlung und dann während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Ammoniumchloridlösung (1 g/40 ml) wurde das Gemisch dreimal mit 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol als Eluenten, chromatographiert und man gelangte zu 522 mg Methyl-a-phenylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionat als ein Öl in einer 96%igen Ausbeute.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632740
8
IR (sauber): 1737,1587,1490, 1440,1245,1115,935,760, 698 cm ^1
NMR (CDCI3): â 1,75 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 6,7-7,4 (m, I4H)
Massenspektrum : m/e 364 (M +), 256, 255 (Basis-Spitze), 227,
195
Beispiel 15:
210 mg Methyl-a-phenylthio-a-(m-phenoxyphenyl)propionat wurden in 1 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 ml einer äthanolischen Suspension von 2 cm3 Raneynickel (W-II) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 5 h gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die unlösliche Substanz mit 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden zum Rückstand 30 ml Methylenchlorid zugegeben und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf einer Säule mit Silicagel, unter Verwendung von Benzol als Eluenten, chromatographiert, wobei sich 134 mg Methyl-oc-(m-phenoxyphenyl)-propionat in einer 90%igen Ausbeute ergaben.
Beispiel 16 (Formel II)
1,77 g Methyl-«-methylthio-(m-phenoxyphenyl)acetat wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 260 mg Natriumhydrid mit einem 64%igen Gehalt zugegeben. Das Gemisch wurde dann während 30 min gerührt. Danach wurden 0,70 ml Isopropylbromid zugefügt und das Gemisch während 3 min mit Eis gekühlt und dann bei Zimmertemperatur während 2 Z2 h gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (lg/40 ml) wurde das Gemisch dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol als Eluenten, chromatographiert und man erhielt 1,25 g Methyl-a-methylthio-«-(m-phenoxyphenyljisovalerat in einer 62%igen Ausbeute.
Eine analytische Probe wurde durch eine Kurzwegdestillation einer Badtemperatur von 160 bis 165" C und bei 0,01 mmHg erhalten.
IR (sauber): 3100-2800, 1730.1585,1490,1435,1235,1165,1030, 757,713,697 cm-'
NMR (CDCI3): 80,90 (d, 3H, J = 7Hz), 0,92 (d, 3H, J=7Hz),
1,92 (s, 3H), 2,57 (Septet, 1 H, J = 7Hz), 3,72 (s, 3H), 6,7-7,4 (m, 9H) Elementaranalyse für C19H2203S :
Berechnet: C 69,09 H 6,66 S 9,69%
Gefunden: C 68,98 H 6,49 S 9,63%
Beispiel 17:
702 mg Methyl-«-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)isovalerat wurden in 5 ml Essigsäure gelöst und es wurden 50 mg wasserfreies Kupfersulfat und 500 mg Zinkpulver zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 23 h erhitzt. Das Gemisch wurde mit 80 ml Diäthyläther versetzt und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann auf eine Silicagelsäule chromatographiert, unter Verwendung von Benzol als Eluenten, und man erhielt 531 mg Methyl-a-(m-phenoxyphenyl)-isovalerat in einer 88%igen Ausbeute.
Es wurde eine analytische Probe durch Kurzwegdestillation dieses Produktes bei einer Badtemperatur von 150 bis 155 'C und bei 0,03 mmHg erhalten.
IR (sauber): 3100-2800,1740,1590,1490,1450,1255,1165,760, 695 cm-1
NMR (CDCI3): S 0,75 (d, 3H, J = 7Hz), 1,02 (d, 3H, J=7Hz), 2,3 (s, IH), 3,13 (d, IH, J = 11Hz), 3,62 (s, 3H), 6,8-7,4 (m, 9H)
Elementaranalyse für C, 8H20O3 :
Berechnet: C 76,05 H 7,04%
Gefunden: C 75,92 H 6,90%
Beispiel 18 (Formell II)
760 mg Methyl-a-methylthio-(p-aminophenyl)acetat und 533 mg Phthalsäureanhydrid wurden in 8 ml Essigsäure gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluss während 4 h erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und es wurden 100 ml einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugefügt. Das Gemisch wurde einmal mit 20 ml Methylenchlorid und dann zweimal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und man erhielt 1,222 g Methyl-oc-methylthio-(p-phthalimidophenyl)acetat als farblose Kristalle in einer 99,5%igen Ausbeute. Der Schmelzpunkt betrug nach Kristallisieren aus Methanol 168 bis 169°C.
IR (KBr): 1785 (w), 1765 (w), 1740,1715 cm-1
NMR (CDCI3): S2,11 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,55 (s, IH), 7,48
(d, 2H, J = 8,5Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,74-8,00 (m, 4H)
Elementaranalyse für C18H15N04S:
Berechnet: C 63,33 H 4,43 N4,10%
Gefunden: C 63,27 H 4,50 N4,01%
978 mg des so erhaltenen Acetats wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und es wurden 120 mg Natriumhydrid mit 65%igem Gehalt unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde dann während 10 min gerührt. Danach wurden 0,25 ml Methyljodid allmählich zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Zimmertemperatur erhöht und das Gemisch wurde während 5 min gerührt.
Dieses Gemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (500 mg/30 mg) versetzt und es wurde dann viermal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Hexan gewaschen, und es ergaben sich 788 mg Methyl-a-methylthio-a-(p-phthalimidophenyl)propionat als farblose Kristallein einer 77%igen Ausbeute. Der Schmelzpunkt betrug nach Kristallisieren aus Äthanol 142 bis 145° C.
IR (KBr): 1790,1770,1735,1720,1510,1390,1250,1105, 890, 725 cm-1
NMR (CDCI3): S 1,79 (s, 3H), 1,99 (3,3H), 3,74 (s, 3H), 7,3-8,0 (m, 5H)
Massenspektrum: m/e 355 (M+), 308 (Basis-Spitze), 2,96,280, 248.
Elementaranalyse für C19Hi7N04S:
Berechnet: C 64,21 H 4,82 N3,94 S 9,02%
Gefunden: C 63,92 H 4,65 N3,79 S 9,32%
Beispiel 19:
1 ml Methanol und I ml Wasser wurden zu 178 mg Methyl-a-methylthio-a-(p-phthalimidophenyl)propionat zugefügt. Danach wurden 80 mg Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde während 1 h bei Zimmertemperatur und dann während 30 min bei 50 bis 60° C gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit Konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1 gebracht, wobei farblose Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden filtriert, mit 15 ml Wasser gewaschen und getrocknet und es ergaben sich 152 mg a-Methylthio-a-[p-(o-carboxybenzoylamino)phenyl]propionsaure in einer 84%igen Ausbeute. Der Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle aus Methanolwasser betrug 140 bis 158°C.
IR (KBr): 3400-2700,1730,1700,1600,1540,1410,1235 cm-1
NMR (CD3OD): 8 1,77 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 7,3-8,2 (m, 8H)
Elementaranalyse für ClsHI7N05S:
Berechnet: C 60,12 H 4,77 N3,90%
Gefunden: C 60,02 H 4,63 N 3,64%
Beispiel 20 (Formel II)
146 mg a-Methylthio-a-[p-(o-carboxybenzoylamino)-phenyljpropionsäure wurden in 1 ml Essigsäure gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluss während 3 h erhitzt. Danach wurde unter vermindertem Druck Essigsäure entfernt und man gelangte zu s
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134 mg a-Methylthio-ix-(p-phthalimidophenyl)propionsäure in Form von Farblosen Kristallen. Der Schmelzpunkt betrug nach Kristallisieren aus Methanolwasser 202 bis 204° C.
IR (KBr): 3100-2700,1790,1765,1715,1715 (breit), 1515, 1380,
1290,1225,1080,885,720 cm-1 5
NMR (d6 - DMSO) : 8 1,75 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 7,50 (A2B2q,
4H), 7,89 (A2B2q, 4H), 12,2-13,1 (breit, 1H)
Beispiel 21 :
130 mg a-Methylthio-a-[p-(o-carboxybenzoylamino)- 10
phenyl]propionsäure, 300 mg Zinkpulver und 20 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden zu 1,5 ml Essigsäure zugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde unter Rückfluss während 5 h unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wurden 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser zugegeben. Der sich gebildete unlösliche Niederschlag wurde 15 abfiltriert, das Filtrat wurde auf einen pH von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft 2Q und man erhielt 86 mg an a-[p-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-propionsäure in einer 85%igen Ausbeute.
Beispiel 22:
355 mg Methyl-a-methylthio-oc-(p-phthalimidophenyl)propionat, 25 600 mg Zinkpulver und 32 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden unter Rückfluss während 5 h in 3 ml Essigsäure erhitzt. Danach wurden 30 ml Methylenchlorid zugefügt und die unlösliche Materie wurde abfiltriert und 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen 30 und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der sich ergebende Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenten, chromatographiert, wobei 245 mg Methyl-a-[p-( 1 -oxo-2-isoinolinyl)phenyl]propionat in Form von 35 farblosen Kristallen und in einer 83%igen Ausbeute erhalten wurden. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisieren aus Methanol 127,5 bis 128,5°C.
IR (KBr): 1740,1680,1515, 1470,1390,1335,1310, 1165,1155,
740 cm-1 40
NMR (CDC13) : 8 1,47 (d, 3H, J = 7Hz), 3,60 (s, 3H), 3,68 (q, 1H, J = 7Hz), 4,76 (s, 2H), 7,2-7,9 (m, 8H)
Elementaranalyse für Q 8Hj 7N03 :
Berechnet: C 73,20 H 5,80 N4,73% . 45
Gefunden: C 72,97 H 5,69 N4,65%
Beispiel 23:
123 mg a-Methylthio-a-(p-phthalimidophenyl)propionsäure, 300 mg Zinkpulver und 16 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden in 50 1,5 ml Essigsäure bei Rückflusstemperatur während 5 h gerührt.
Nach Abkühlen wurden 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser zugefügt und der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dann auf ein pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die or- 55 ganische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde; man erhielt 99 mg a-[p-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure in einer 98% igen Ausbeute.
60
Beispiel 24:
7 ml wasserfreies Dimethylformamid wurde zu 256 mg Methyl-a-methylthio-[p-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]acetat zugefügt. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 35 mg Natriumchlorid mit 65%igem Gehalt zugegeben. Das Gemisch wurde dann während 65 10 min bei Zimmertemperatur gerührt und nochmals mit Eis gekühlt. Danach wurden 0,1 ml Methyljodid zugegeben und das Gemisch wurde während 5 min gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (100 mg/30 ml) ergab sich ein Niederschlag farbloser Kristalle. Die Kristalle wurden filtriert, mit 20 ml Wasser und dann mit 10 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet und man gelangte zu 191 mg Methyl-«-methylthio-a-[p-(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]propionat. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit 10 ml n-Hexan gewaschen und man erhielt 39 mg Methyl-oc-methylthio-a-[p-( 1 -oxo-2-indolinyl)phenyl]propionat. Die Gesamtmenge des Produktes betrug 230 mg, das ist 86%. Der Schmelzpunkt kristallisiert aus Methanol betrug 156 bis 159CC.
IR (KBr): 1730,1685,1395,1245,1100,730 cm-'
NMR (CDCI3): 8 1,82 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,3-7,7 (m, 5H), 7,7-8,0 (m, 3H)
Elementaranalyse für C,9H19N03S:
Berechnet: C 66,84 H 5,61 N4,10 S 9,39%
Gefunden: C 66,60 H 5,42 N 3,83 S 9,21%
Beispiel 25 (Formel II)
2 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 170 mg Methyl-a-methylthio-a-[p-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionat zugegeben und es wurden dann 150 mg Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nach Einstellen des pH auf 1 mit konzentrierter Wasserstoffsäure ergab sich ein Niederschlag farbloser Kristalle. Die farblosen Kristalle wurden abfil-triert, mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt 151 mg a-Methylthio-a-[p-( 1 -oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propion-säure in einer 93%igen Ausbeute. Der Schmelzpunkt betrug nach Kristallisieren aus Methanol 196 bis 199 C.
IR (KBr): 3100-2700,1725,1695,1650,1515, 1395,1310, 1225, 740 cm-'
NMR (ds - DMSO) : 8 1,77 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,4-8,0 (m, 8H)
Elementaranalyse für C18H17N03S:
Berechnet: C 66,03 H 5,24 N4,28 S 9,79%
Gefunden: C 65,93 H 5,14 N4.11 S 10,11%
Beispiel 26:
2 ml Essigsäure, 8 mg wasserfreies Kupfersulfat und 120 mg Zinkpulver wurden zu 148 mg «-Methylthio-a-[p-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure zugefügt und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 5 h erhitzt. Danach wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure der pH auf 1 gebracht. Es wurden dann 20 ml Wasser und 20 ml Methylenchlorid zugefügt und die unlösliche Materie wurde abfiltriert, und das Filtrat viermal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 124 mg a-[p-(l-Oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionsäure als farblose Kristalle in einer 99,8%igen Ausbeute erhielt. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhielt man Kristalle mit einem Fusionpunkt von 205 bis 208" C.
Elementaranalyse für C, 7H, 5N03 :
Berechnet: C 72,58 H 5,38 N4,98%
Gefunden: C 72,52 H 5,35 N4,84%
Beispiel 27 (Formel II)
Methyl-a-methylthio-(3-chlor-4-phthalimidophenyl)acetat wurde in'4,0 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung und Rühren gab man 82 mg an Natriumhydrid mit einem 65%igen Gehalt zu. Das Gemisch wurde dann während 10 min gerührt. Unter Eiskühlung wurde das Gemisch mit 0,2 ml Methyljodid versetzt, wobei sich die tief dunkle Farbe nicht verflüchtigte. Hernach wurden weitere 0,2 ml Methyljodid zugefügt und das Gemisch wurde während etwa 1 Vi h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Farbe der Lösung wurde heller und es ergab sich eine orange gefärbte Lösung. Zu dieser Reaktionslösung wurden 20 ml einer wässrigen Ammoniumchlorid
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lösung zugefügt und das Gemisch wurde zweimal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der orange gefärbte Ölrückstand wurde auf einer Florisilsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenten chromatographiert und es ergaben sich 0,453 g, das ist 68%, an Methyl-a-methylthio-a-( 3-chlor-4-phthalimidophenyl)propionat als farblose Kristalle. Der Schmelzpunkt betrug 141 bis 142; C.
IR(Nujol): 1785,1765 (W), 1730,1495, 1105,1080, 880, 720 cm-'
NMR (CDClj): a 1,83 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,38 fd. 1H, J = 8,5Hz), 7,55 (dd, 1H, J=2 und 8,5Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2Hz), 7.76-8,06 (m, 4H)
Elementar analyse für C,c,HIfiClN04S:
Berechnet: C 58,54 H 4,14 N 3,59 S 8,22 Cl 9,09% Gefunden: C 58,50 H 4,08 N 3,60 S 8,25 Cl 9,10%
Beispiel 28 (Formel II)
Methyl-x-methylthio-x-(3-chlor-4-phthalimidophenyl)propionat wurde in 7 ml Methanol suspendiert und es wurden hierzu 97 mg Hydrazinhydrat hinzugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rückfluss während 1 h erhitzt. Danach wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung und Methylenchlorid versetzt. Die sich gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck ergaben sich 231 mg von Methyl-a-methylthio-x-(3-chlor-4-aminophenyl)propionat in Form eines hellgelben Öls und in 92%iger Ausbeute. Siedepunkt: 161 bis 163 C bei 0,45 mmHg.
IR (sauber): 3490, 3300, 1730,1625,1603,1245,1105 cm-' NMR (CDCI3): S 1,74 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,0-4,1 (breit. 2H),6,65(d, IH, J = 8,5Hz), 7,09(dd, IH, J = 8,5und2Hz), 7,31 (d. lH,J = 2Hz)
Elementaranalyse für C, j H, 4C1N02S :
Berechnet: C 50,86 H 5,43 N 5,39 S 12,34 Cl 13,65% Gefunden: C 50,91 H 5,51 N 5,48 S 12,24 Cl 13,58%
Beispiel 29:
380 mg Methyl-7.-methylthio-7.-(3-chlor-4-aminophenyl)-propionat wurden in 4 ml Essigsäure gelöst und zur Lösung wurde ein intimes Gemisch von 406 mg Zinkpulver und 1,5 mg wasserfreies Kupfersulfatzugefügt. Das Gesamtgemisch wurde dann unter Rückfluss während 1 h erhitzt. Es wurden 40 ml Wasser und 15 ml Diäthyläther zugegeben und die sich gebildete unlösliche Substanz wurde abfiltriert und dann wurde die organische Schicht separiert. Danach wurde die wässrige Schicht mit 5 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt wurden vereinigt und mit 15 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; man gelangte zu 299 mg Methyl-a-(3-chlor-4-aminophenyl)propionat in einer 95,6%igen Ausbeute in Form eines farblosen Öls.
IR (sauber): 3490, 3400. 1735,1630, 1507,1210,1170 cm-' NMR (CDClj): S 1,40 (d, 3H, J = 7Hz), 3,52 (q, 1H, J = 7Hz),
3,56 (s, 3H). 4,0 (breit, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 8Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 8 und 2Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2Hz)
Elementaranalyse für C10H12ClNO2:
Berechnet: C 56,22 H 5,66 N6,56 Cl 16,59%
Gefunden: C 56.00 H 5,52 N 6,73 Cl 16,73%
Beispiel30 (Formel II)
2,524 g Methyl-7.-methylthio-(3-chlor-4-piperidinylphenyl)acetat wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 420 mg Natriumhydrid mit einem 65%igen Gehalt zugegeben. Das Gemisch wurde während 15 min gerührt und dann wurden 3,5 ml Methyljodid zugefügt. Das Gemisch wurde dann während 2 min unter Eiskühlung und dann während 1 h und 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde es mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Gemisch wurde zweimal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein braunes öliges Produkt erhalten wurde. Dieses ölige Produkt wurde auf einer Florisilsäule, unter Verwendung von n-Hexanbenzol als Eluierungsmittel, chromatographiert und es ergaben sich 2,012 g, das sind 76,2% an Methyl-a-me-thylthio-a-(3-chlor-4-piperidinylphenyl)propionat. Nach Stehen über Nacht kristallisierte das Produkt. Der Schmelzpunkt, nach Kristallisieren aus Methanol, betrug 83,5 bis 85,0°C.
IR (KBr): 1243,1728,2530 cm-'
NMR (CDCI3): S 1,40-1,90 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,93 (d, 1H, J=8Hz), 7,24 (dd, 1H, J=2 und 8Hz), 7,41 (d, 1H, J=2Hz)
Beispiel 31 (Formel II)
420 mg Methyl-a-methylthio-a-(6-methoxy-2-naphthyl)acetat wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und es wurden 60 mg Natriumhydrid mit einem 65% igen Gehalt zugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt. Danach wurden 0,20 ml Methyljodid zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Es wurde dann mit einer wässrigen Lösung von 0,5 g Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser versetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde hernach zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde auf einem Silicagel, unter Verwendung von Benzol als Eluenten, chromatographiert, wobei man 378 mg Methyl-a-methylthio-a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat in einer Ausbeute von 86% erhielt.
NMR (CDCI3): S 1,88 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 6H)
Beispiel 32:
372 mg Methyl-a-methylthio-œ-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat wurden in 2 ml Methanol gelöst und es wurden 10 ml einer methanolischen Suspension von 5,0 cm3 Raneynickel (W-II) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid versetzt und die sich gebildete unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol als Eluenten, chromatographiert, wobei man 212 mg Methyl-a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 68% erhielt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt nach Kristallisieren aus Petroleumäther von 67 bis 69° C. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes stimmten mit jenen der authentischen Probe.
Beispiel 33:
444 mg Methyl-a-methylthio-[m-(a,a-dimethoxybenzyl)phenyl]-acetat wurden in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst und es wurden 55 mg Natriumhydrid mit einem 65%igen Gehalt zugegeben. Das Gemisch wurde dann gerührt bei Zimmertemperatur während 20 min und es wurde mit 0,20 ml Methyljodid tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 3 min versetzt, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 min weitergerührt wurde. Es wurde dann eine Lösung von 200 mg Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand wurde auf einer Säule mit Florisil unter Verwendung von Benzol und Methylenchlorid als Eluenten, chromatographiert, und man erhielt s
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386 mg Methyl-x-methylthio-ac.-[m-(a,x-dimethoxybenzyl)phenyl]-propionat als ein Öl und in einer 84%igen Ausbeute.
IR (sauber): 2820,1730,1240,1095,1055, 760, 705 cm"1 NMR (CDC13): S 1,73 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 7,1-7,6 (m, 9H)
Massenspektrum: m/e 360 (M+), 329, 313, 301, 283,255 (Basis-Spitze), 151,135, 105
Beispiel 34 (Formel II)
211 mg Methyl-a-methylthio-a-[m-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]propionat wurden in 1 ml Äthanol gelöst und es wurden 5 ml einer äthanolischen Suspension von 2 cm3 Raneynickel (W-II) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Die unlösliche Materie wurde abfiltriert und mit 40 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt und zum erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und man erhielt schliesslich 159 mg Methyl-a-[m-(x,x-dimethoxybenzyl)phenyl]propionat als ein Öl in einer 86%igen Ausbeute.
IR (sauber): 2825,1745, 1165,1095,1060, 760,710, 700 cm-' NMR (CDCI3): S 1,43 (d, 3H, J = 7Hz), 3,06 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,65 (q, lH,J=7Hz), 7,1-7,5 (m, 9H)
Massenspektrum: m/e 314 (M+) 283 (Basis-Spitze), 255,237, 151,105
Beispiel 35 (Formel II )
6,88 g Methyl-a-methylthio-[m-(2-phenyl-l,3-dioxa-2-cyclo-pentyl)phenyl]acetat wurden in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Unter Kühlung gab man bei 15 C 810 mg Natriumhydrid, mit einem Gehalt von 65%, und das Gemisch wurde dann während einer Stunde gerührt. Es entwickelte sich allmählich Wasserstoff unter Bildung einer rötlich-braunen Lösung. Unter Kühlung wurden bei 15: C 0,5 ml Methyljodid zur Lösung zugesetzt, wonach die Farbe sofort verschwand. Nach Rühren während 5 min wurde eine Lösung von 2 g Ammoniumchlorid in 10 ml Wasser zugefügt und dann wurden noch 40 ml Wasser zugegesetzt. Das Gemisch wurde zuerst mit 50 ml Diäthyläther und dann dreimal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dann auf einer Säule von Florisil unter Verwendung von Benzol und Diäthyläther als Eluenten chromatographiert und man gelangte zu 6,14 g Methyl-»-methylthio-x-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopenty l)phenyl]-propionat als farbloses Öl in einer 86%igen Ausbeute.
Eine analytische Probe wurde durch eine Kurzwegdestillation bei einer Badtemperatur von 180~ C und 0,01 mmHg dieses Produktes erhalten.
IR (sauber): 1730, 1240,1175, 1090, 995,710, 650 cm-' NMR (CDCI3): S 1,73 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 3,66 (s, 3H). 3,98 (s, 4H), 7,1-7,6 (m, 9H)
Elementaranalyse für C20H22O4S:
Berechnet: C 67,01 H 6,19 S 8,95%
Gefunden: C 66,75 H 6,24 S 9,03%
Beispiel 36 (Formel II)
406 mg Methyl-x-methylthio-[m-(5,5-dimethyl-2-phenyl-l,3-di-oxa-2-cyclohexyl)phenyl]acetat wurden in 3 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Danach wurde die Lösung mit 50 mg Natriumhydrid eines 65%igen Gehaltes versetzt und das Gemisch wurde dann während 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch änderte sich in eine rot-braune Lösung unter Entwicklung von Wasserstoff. Nach Zugabe von 0,15 ml Methyljodid zur Lösung verschwand die Farbe. Das Gemisch wurde dann während weiteren 10 min bei Zimmertemperatur gerührt und es wurde eine Lösung von 0.2 g Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert, die organische
Schicht wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Säule von Florisil unter Verwendung von Benzol und Diäthyläther als Eluenten chromatographiert und man erhielt 368 mg Methyl-a-methylthio-x-[m-(5,5-di-methyl-2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclohexyl)phenyl]propionat als farblose ölige Substanz in einer 87%igen Ausbeute.
IR (sauber): 2860, 1730, 1245, 1100,1025, 76.0,710cm-'
NMR (CDCI3) : S 0,95 (s, 6H), 1,86 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 3,60 (s,
4H), 3,72 (s, 3H). 7,2-7,7 (m, 9H)
Massenspektrum: m/e 400 (M+), 385, 353, 341, 323, 267,255, 191,105 (Basis-Spitze).
Beispiel 37 (Formel II)
10 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 2,52 g Methyl-x-me-thylthio-x-[m-(2-phenyl-l,3-dioxa-2-cyclopentyl)phenyl]propionat zugesetzt und das Gemisch wurde dann mit 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Es wurde hernach während 20 min unter Rückfluss erhitzt und nach Kühlen wurden 20 ml Wasser zugefügt und das Gemisch mit 50 ml bzw. 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenten, wobei 2,10 g Methyl-x-methylthio-x-(m-benzoylphenyl)propionat als ein farbloses Öl in einer 95%igen Ausbeute erhalten wurden.
Durch eine Kurzwegdestillation wurde eine analytische Probe des Produktes bei einer Badtemperatur von 170 bis 180 C und bei 0,01 mmHg erhalten.
n2Ds: 1,2934
IR (sauber): 1730, 1660,1600, 1450, 1320,1285, 1245,1210, 715, 700, 645 cm-1
NMR (CDCI3) : S 1,84 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,4-8,0 (m, 9H)
Elementar analyse für C, SH] 803S :
Berechnet: C 68,76 H 5,77 S 10,20%
Gefunden: C 68,57 H 5,96 S 10,01%
Beispiel 38 (Formel II)
Zu 978 mg Methyl-«-methylthio-x-[m-(x,x-dimethoxybenzyl)-phenyl]propionat wurden 2 ml von 1,2-Dimethoxyäthan und 0,5 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch mit 0,2 ml Konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt wurde. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 15 h gerührt und die so erhaltene Reaktionslösung mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es ergaben sich 874 mg Methyl-x-methylthio-x-(m-benzoyl-phenyl)propionat. Das Produkt wurde auf Grund von NMR- und GLC-Untersuchungen als im wesentlichen rein befunden.
Beispiel 39 (Formel II)
713 mg Methyl-x-methylthio-(m-benzoylphenyl)acetat wurden in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid und unter Eiskühlung gelöst und die Lösung wurde mit 100 mg Natriumhydrid mit einem 65%igen Gehalt versetzt. Das Gemisch wurde dann während 30 min gerührt, wobei es eine schwarz-violette Farbe erhielt. Nach Zugabe von 0,3 ml Methyljodid unter Eiskühlung verschwand sofort die Farbe. Das Gemisch wurde während 10 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung von 500 mg Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser zugefügt. Danach wurde das Gemisch dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde dann auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol und Methylenchlorid als Eluenten chromatographiert und es ergaben sich 111 mg Methyl-x-methylthio-x-(m-benzoyl-
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phenyl)propionat und 461 mg eines Gemisches, welches auf Grund von NMR-Analyse aus Methyl-a-methylthio-(m-benzoylphenyl)-acetat und Methyl-a-methylthio-a-(m-benzoyIphenyl)propionat, in einem Molverhältnis von 7:11, bestand. Aus obiger Analyse wurde der Ertrag von Methyl-a-methylthio-x-(m-benzoylphenyl)propionat mit 53% berechnet.
Beispiel 40:
314 mg Methyl-x-methylthio-x-(m-benzoylphenyl)propionat wurden in 1 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es wurde 1,0 ml einer 2,34 molaren methanolischen Lösung von Natriumsalz von Methyl-mercaptan zugesetzt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 2 'A h erhitzt. Um den gebildeten Ester zu hydrolysieren, wurde das Gemisch mit 100 mg Natriumhydroxid und 0,5 ml Wasser versetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 30 min erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und auf pH 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das Gemisch wurde dann dreimal mit 30, dann mit 10 bzw. 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenten, chromatographiert und man gelangte schliesslich zu 224 mg x-(m-Benzoylphenyl)propionsäure als farblose Kristalle in einer 88%igen Ausbeute.-
Der Schmelzpunkt dieser Kristalle betrug 95 bis 96° C nach Kristallisieren aus n-Hexandiäthyläther.
IR (KBr): 3300-2500,1700, 1655, 1290,1230,970,715,705, 690 cm-1
NMR (CDC13): â 1,52 (d, 3H, J=7Hz), 3,77 (q, 1H, J=7Hz), 7,3-7,8 (m, 9H), 11,60 (breites s, 1H)
Elementaranalyse für C16H1403:
Berechnet C 75,57 H 5,55%
Gefunden: C 75,53 H 5,61%
Beispiel 41:
628 mg Methyl-a-methylthio-oc-(m-benzoylphenyl)propionat wurden in 2 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es wurden 1,5 ml einer 2,34 molaren methanolischen Lösung von Natriumsalz von Methyl-mercaptan zugesetzt. Danach wurde das Gemisch unter Rückfluss während 1 Vi h erpitzt. Nach Abkühlen wurde eine Lösung von 2,0 g Ammoniumchlorid in 10 mi Wasser zugefügt, um die Reaktion aufzuhalten.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und dann mit 30 ml Diäthyläther und zweimal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand von 377 mg wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenten chromatographiert, wobei 373 mg von Methyl-a-(m-benzoylphenyl)propionat als farbloses Öl in einer 78%igen Ausbeute erhalten wurde.
Eine analytische Probe wurde durch eine Kurzwegdestillation dieses Produktes und bei einer Badtemperatur von 150 bis 160°C bei 0,01 mmHg erhalten.
IR (sauber): 1740,1660,1600,1450,1320,1290,1210,1165, 720, 705. 645 cm-1
NMR (CDC13): 8 1,51 (d, 3H, J = 7Hz), 3,66 (s, 3H), 3,78 (q, 1H, J=7Hz), 7,3-7,9 (m, 9H)
Elementaranalyse für C17H, 603 :
Berechnet: C 76,10 H 6,01%
Gefunden: C 75,93 H 6,09%
Die Waschlaugen wurden vereinigt, auf pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dreimal mit 20 ml, dann mit 10 ml und nochmals mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organi12
sehe Schicht wurde dann mit 10 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 34 mg — das sind 7% — a-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure erhalten wurden.
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Beispiel 42:
221 mg Methyl-a-methylthio-«-(m-benzoylphenyl)propionat wurden in 2 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es wurden 0,20 ml Thiophenol und 0,20 ml einer 2,53 molaren methanolischen Lösung 10 von Natriummethoxid zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 48 h erhitzt. Es wurde eine wässrige Lösung von 0,50 g Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zweimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem 15 Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule chromatographiert und der Überschuss an Thiophenol wurde mit Benzol eluiert und dann wurde der Rückstand mit Methylenchlorid eluiert, wobei 112 mg einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Mittels einer NMR-Analyse wurde bestimmt, dass dieses Produkt ein 20 Gemisch von Methyl-a-(m-benzoylphenyl)propionat und Methyl-a-methylthio-a-(m-benzoylphenyl)propionat im Molverhältnis von 122:25 sei. Die Ausbeute an Methyl-«-(m-benzoylphenyl)propionat wurde mit 48% berechnet.
25 Beispiel 43:
Zu 456 mg Methyl-a-methylthio-a-[m-(2-phenyl-l,3-dioxa-2-cyclopentyl)phenyl]propionat wurden 2,00 g Kaliumhydroxid und 10 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss und unter Rühren erhitzt. Danach wurde ein Gemisch von 100 mg 30 Zinkpulver und 10 mg Kupfersulfatpentahydrat dreimal mit
30minütigen Abständen zugegeben und das Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss wurde während 24 h und unter Rühren fortgesetzt. Nach Kühlen wurden 20 ml Wasser zugefügt, die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat 35 und die Waschlaugen wurden vereinigt und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann auf ein pH 1 mit 3,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 10 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck 40 eingeengt; man erhielt a-[m-(2-Phenyl-l,3-dioxa-2-cycIopentyI)-phenyl]propionsäure als farblose Kristalle. Der Schmelzpunkt betrug 91 bis 94° C.
IR (KBr): 3200-2800,1710,1285,1225,1210,1085,1075, 710 cm-1.
45 NMR (CDCI3) : 8 1,43 (d, 3H, J=7Hz), 3,67 (q, IH, J=7Hz), 3,92 (s,4H), 7,1-7,7 (m, 9H).
Zu dem so erhaltenen Produkt wurden 3 ml von 1,2-Dimethoxy-äthan, 1 ml Wasser und 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 40 min 50 erhitzt. Danach wurden 50 ml Diäthyläther zugefügt und das sich ergebende Gemisch wurde dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenten chromatogra-55 phiert und es ergaben sich 276 mg a-(m-Benzoylphenyl)propionsäure in einer 85%igen Ausbeute als farblose Kristalle.
Beispiel 44:
4 ml Wasser wurden zu einem Gemisch von 269 mg Methyl-a-60 methylthio-a-[m-(a,a-dimethoxybenzyl)phenyl]propionat, 500 mg Zinkpulver und 80 mg Kupfersulfatpentahydrat zugefügt. Das Gemisch wurde mit 500 mg 85%igem Kaliumhydroxid versetzt und es wurde bei Rückfluss während 44 h gerührt. Dann wurden 4 ml Wasser unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde bei Rückfluss 65 während 3 h erhitzt. Nach Abkühlen wurde die unlösliche Substanz abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und auf pH 1 mit 2,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht. Danach wurde das Gemisch bei
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60° C während 40 min gerührt und hernach dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylenchlorid als Eluenten chromatographiert und es ergaben sich 162 mg a-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure in einer 85%igen Ausbeute.
Beispiel 45 (Formel II)
4 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 1,277 g Methyl-a-methyIthio-o:-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)phenyI]-propionat zugegeben. Danach wurden 350 mg Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nach Abkühlen wurden 30 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zweimal mit 10 ml Diäthyläther gewaschen. Zur wässrigen Schicht wurden etwa 6 ml von 3,5%iger Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den pH auf 3 zu bringen. Es wurde dann viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 1,199 g a-Methylthio-a-[m-(2-phenyl-l,3-dioxa-2-cyclopentyl)phenyl]propion-säure als farblose Kristalle erhalten wurden. Der Schmelzpunkt der Substanz nach Kristallisieren aus n-Hexankohlenstofftetrachlorid betrug 118 bis 120CC.
IR (KBr): 3300-2300,1700,1265,1220,1200,1190,1180,720, 705 cm-1
NMR (CDCI3): 8 1,78 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 4,04 (s, 4H), 7,2-7,6 (m, 8H), 7,77 (breites s, 1H), 10,28 (breites s, 1H)
Beispiel 46:
682 mg (x-Methylthio-a-[m-(2-phenyl-l,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]propionsäure wurden in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden 2 ml wasserfreies t-Butanol zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 210 mg metallischem Natrium in drei Portionen versetzt und es wurde bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt. Beim Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss während 1 Vi h löste sich das metallische Natrium vollständig auf. Nach Abkühlen wurden 30 ml Wasser zur Lösung zugefügt und sie wurde mit 10 ml Diäthyläther gewaschen. Zur wässrigen Schicht wurden 8 ml von 3,5% Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um deren pH auf 1 einzustellen. Es wurde dann dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert, die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 622 mg einer öligen Substanz erhalten wurden. Aus dessen NMR-Spektrum ergab sich, das dieses Produkt ein Gemisch von x-Methylthio-a-[m-(2-phenyl-l,3-dioxa-2-cyclo-pentyl)phenyl]propionsäure und a-[m-(2-Phenyl-1,3-dioxa-2-cyclo-pentyl)phenyl]propionsäure in einem Molverhältnis von 3:7 sei.
Beispiel47 (Formel II)
1,446 g Methyl-x-methylthio-(2-thienyl)acetat wurden in 8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und unter Kühlung wurden bei 20 C 290 mg Natriumhydrid mit einem 65%igen Gehalt zugegeben. Beim Rühren des Gemisches während 30 min erhielt die Reaktionslösung eine blau-violette Farbe. Es wurden 0,60 ml Methyljodid innerhalb von 3 min zugegeben und das Gemisch wurde bei 20 C während 1 Vi h gerührt, wobei die blau-violette Farbe allmählich verschwand. Es wurde dann eine Lösung von 0,40 g Ammonium-Chlorid in 30 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Benzol als Eluenten chromatographiert und es ergaben sich 1,410 g Methyl-oc-methylthio-a-(2-thienyl)propionat einer farblosen Flüssigkeit in einer Ausbeute von 91 %. Der Siedepunkt betrug 87 bis 88 C bei 0,3 mmHg.
IR (sauber): 1735, 1450,1435,1255,1235, 1105, 705 cm-' NMR (CDC13): 8 1,89 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,7-7,3
(m, 3H)
Elementaranalyse für C!gH1202S2 :
Berechnet: C49,97 H 5,59 S 29,65%
Gefunden: C 50,06 H 5,65 S 29,81%
Beispiel 48 (Formel II)
1,980 g Methyl-a-methylthio-(2-thienyl)acetat wurden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur wurden 400 mg an Natriumhydrid, mit einem 65%igen Gehalt, zugegeben, wobei sich Wasserstoff kräftig entwickelte. 10 min später wurde die Reaktionslösung mit Eis gekühlt und es wurden 0,75 ml Methyljodid innerhalb 1 min zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, es wurde mit einer wässrigen Lösung von 0,50 g Ammoniumchlorid pro 30 ml Wasser versetzt und viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann viermal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluenten chromatographiert, wobei sich 1,949 g Methyi-x-methylthio-a-(2-thienyl)propionat in einer 92%igen Ausbeute ergaben.
Beispiel 49 (Formel II)
6 ml Methanol und 4 ml Wasser wurden zu 1,08 g von Methyl-a-methylthio-a-(2-thienyl)propionat und 500 mg Natriumhydroxid zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss während 1 h erhitzt. Danach wurden 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf pH 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergaben sich 1,00 g <x-Methylthio-<x-(2-thienyl)propion-säure als farblose Kristalle in einer 99%igen Ausbeute. Der Schmelzpunkt betrug 58 C nach Umkristallisieren aus Hexankohlenstofftetrachlorid.
IR (KBr): 3200-2400, 1700, 1280, 1245, 920, 700 cm - ' NMR (CDCI3): 8 1,91 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 3H), 12,0
(breites s, 1H)
Elementaranalyse für C8Hi0O2S2 :
Berechnet: C 47,50 H 4,98 S 31,70%
Gefunden: C 47,51 H 4,89 S 31,48%
Beispiel 50:
432 g Methyl-a-methylthio-a-(2-thienyl)propionat wurden in 4 ml Essigsäure gelöst und es wurden 32 mg wasserfreies Kupfersulfat und 400 mg Zinkpulver zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Rückfluss während 3 Vi h erhitzt. Nach Kühlen gab man 30 ml Diäthyläther zu, die sich gebildete unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit 10 ml Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Danach wurden weitere 20 ml Wasser zugegeben, und die anwesende Essigsäure wurde allmählich mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde einer Kurzwegdestillation bei einer Badtemperatur von 100 bis 110 C und bei 8 mmHg unterworfen, wobei 297 mg Methyl-a-(2-thienyl)propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 87% erhalten wurden.
IR (sauber): 1740, 1455, 1435, 1380, 1330, 1200, 1165, 1055,855, 700 cm _ 1
NMR(CDC13):S 1,59 (d,3H, J = 7Hz),3,70(s, 3H),4,01 (q, 1H, J = 7Hz), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 1H)
5
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632 740
14
Elementaranalyse für CgHj 0O2S :
Berechnet: C 56,44 H 5,92 S 18,84%
Gefunden: C 56,26 H 5,88 S 18,74%
Beispiel 51:
Es wurden 150 mg Zinkpulver, 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 1 ml Wasser zu 542 mg x-Methylthio-a-(2-thienyl)-propionsäure zugesetzt und das Gemisch wurde bei Rückfluss während 40 min gerührt. Nach Kühlen wurde dreimal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dann zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand einer Kurzwegdestillation bei einer Badtemperatur von 140 bis 160 C und bei 12 mmHg unterworfen, und man erhielt 245 mg von a-(2-Thienyl)propionsäure in einer 58%igen Ausbeute.
IR (sauber): 3500-2400,1710,1460,1410,1240,700cm~i
NMR (CDC13): S 1,60 (d, 3H, J = 7Hz), 4,02 (q, 1H, J=7Hz), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, IH), 11,06 (breites s, 1H)
Elementaranaly.se für C17H802S:
Berechnet: C 53,82 H 5,16 S 20,53%
Gefunden: C 53,47 H 5,19 S 20,70%
Beispiel52 (Formel II)
1,162 g Methyl-x-methylthio-[5-(«,«-dimethoxybenzyl)-2-thienyl]-acetat wurden in 6 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und es wurden 150 mg Natriumhydrid eines 65%igen Gehaltes zugegeben. Danach wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 0,30 ml Methyljodid versetzt und dann bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt. Es wurde eine Lösung von 0,5 g Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser zugegeben und das Gemisch dann dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde auf einer Säule von Florisil unter Verwendung von Benzol als Eluenten chromatographiert und man gelangte zu 932 mg von Methyl-a-methylthio-oc-[5-(z,7.-dimethoxybenzyl)-2-thienyl]propionat in einer 77%igen Ausbeute und als farblose Kristalle. Der Schmelzpunkt betrug 61,5 bis 62,5 C nach Kristallisieren aus n-Hexan.
IR (KBr): 2830,1730,1240,1090,1050, 990, 760, 705 cm-1
NMR (CDCI3): 8 1,86 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, J=4Hz), 6,84 (d, 1H, J = 7Hz), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,4-7.6 (m. 2H)
Elementaranalyse für Q 8H2204S2 :
Berechnet: C 58,99 H 6,05 S 17,50%
Gefunden: C 59,08 H 6,00 S 17,61%
Beispiel 53 (Formel II)
5 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 887 mg von Methyl-a-methylthio(x-[5-(x,a-dimethoxybenzyl)-2-thienyl]propionat zugesetzt und es wurden dann 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss während 1 h erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluenten chromatographiert, wobei 754 mg von Methy]-a-methylthio-«-(5-benzoyl-2-thienyl)propionat als ein Ol und in einer 97%igen Ausbeute erhalten wurden.
IR (sauber): 1735,1635,1450,1290,1250,1105,865,715, 700 cm-1
NMR (CDCI3): S 1,92 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,11 (d, i H, J = 4Hz), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,7-7,9 (m, 2H)
Massenspektrum: m/e=320 (M+), 273 (Basis-Spitze), 261,213, 105, 77
Beispiel 54:
320 mg Methyl-a-methylthio-a-(5-benzoyl-2-thienyl)propionat wurden in 1 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es wurde 1,0 ml einer 2,34 molaren methanolischen Lösung von Natriumsalz von Methylmercaptan zugefügt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 1 h erhitzt. Um den Ester zu hydrolysieren wurde 1 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wurde unter Rückfluss während weiteren 2 h erhitzt. Nach Kühlen wurden 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit 15 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann auf ein pH 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, dreimal mit 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft und man erhielt 176 mg an a-(5-Benzoyl-2-thienyl)propion-säure in einer 68%igen Ausbeute.
Beispiel 55:
457 mg Methyl-a-methylthio--p-[dimethoxy-(2-thienyl)methyl]-phenyl« acetat wurden in 3 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und es wurden 60 mg Natriumhydrid mit einem 65%igen Gehalt zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Danach wurden 0,15 ml Methyljodid zugefügt, das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 20 min gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 0,5 g Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser wurde das Gemisch dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde dann zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Florisilsäule unter Verwendung von Benzol als Eluenten chromatographiert und es ergaben sich 443 mg Methyl-a-methylthio-a-{p-[dimethoxy-(2-thienyl)methyl]phenyl}propionat als farbloses Öl in einer 93%igen Ausbeute.
IR (sauber): 2825,1730,1245,1205,1180,1090,1055,790, 705 cm-1
NMR (CDCI3): 8 1,78 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,18 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 6,8-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,47 (A2B2q, 4H)
Massenspektrum: m/e 366 (M+), 335, 319, 307,288, 261,245, 185,157,111 (Basis-Spitze), 75
Beispiel 56:
4 ml Methanol, 1 ml Wasser und 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu 405 mg Methyl-a-methylthio-a-{p-[dimethoxy-(2-thienyl)methyl]phenyl}propionat zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde dann unter Rückfluss während 30 min erhitzt. Nach Kühlen des Gemisches und Schütteln mit 50 ml Methylenchlorid wurde die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; man erhielt 320 mg an Methyl-a-[p-(2-thienyl-carbonyl)phenyl]propionat als farbloses Öl in einer 90%igen Ausbeute.
IR (sauber): 1735,1640,1420,1300,1245,1100,730 cm-'
NMR (CDC13): S 1,84 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,1-7,3
(m, 2H), 7,5-8,0 (m, 5H)
Massenspektrum: m/e 320 (M+), 273, 261, 245,111 (Basis-Spitze)
Beispiel 57:
288 mg Methyl-a-methylthio-œ-[p-(2-thienylcarbonyl)phenyl]-propionat wurden in 1 ml wasserfreiem Methanol gelöst und es wurde 1,0 ml einer 2,34 molaren methanolischen Lösung von Natriumsalz von Methylmercaptan zugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und unter Rückfluss während 30 min erhitzt. Nach Abkühlen wurde zum Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,5 g Ammoniumchlorid in 20 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde dann mit 20 ml Methylenchlorid und zweimal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde
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mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natrium-bicarbonat und mit 10 ml V'.tsser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiui'.siilfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; m-;;: gelangte zu 117 mg Methyl-a-[p-(2-thienyl-carbonyDphen; Ijpropionat in einer 47%igen Ausbeute.
Die wäsr.i .ge Schicht und die Waschlaugen wurden vereinigt, auf pH 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit 15 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert; man erhielt schliesslich s 120 mg von a-[p-(2-Thienylcarbonyl)phenyl]propionsäure in einer 51 %igen Ausbeute.
R

Claims (7)

632740
1 ' ' /
Ar—C—C
I \
SR OR'
worin
Ar ein substituiertes Phenyl, ein substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische aromatische Gruppe, R" ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl, und R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Thioessigsäurederivat der Formel I
.0
Ar-CH-C I
SR
\
(I)
OR'
worin Ar, R und R' die obige Bedeutung haben, mit einem R"-Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt.
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen ot-Thioalkanoylsäure-derivats der Formel II
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R' Alkyl ist, hydrolysiert, wobei eine Säure der Formel II erhalten wird, worin R' Wasserstoff ist.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid, ein Dialkylsulfat, ein Trialkylphosphat oder ein Alkylsulfonat ist.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein Alkalimetallhydrid, eine Organolithiumverbindung, Natriumamid oder Naphthalinnatrium ist.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei —40 bis 100; C und in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
R"
/
O
Ar-C-C'
A V
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel II herstellt und diese dann reduktiv desulfuriert.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel II, worin R' Wasserstoff ist, reduktiv desulfuriert unter Bildung der entsprechenden Säure der Formel III'
R"
I
Ar-C-C
I
H
.0
\
OR'
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