CH632745A5

CH632745A5 - N-substituierte halogenmethylenindoxyle und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH632745A5
Application number: CH139778A
Authority: CH
Inventors: Niklaus Dr Buehler; Hans Bosshard; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1982-10-29
Also published as: FR2380259A1; JPS53101370A; LU76755A1; CA1085408A; DE2804823A1; US4260545A; FR2380259B1; GB1556845A; NL7801583A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte Halogènes methylenindoxyle {N-substituierte Halogen-(3-oxo-[2H]-indol-2-yliden)essigsäuren} und ein neues Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen N-substituierten Halogenmethylenindoxyle entsprechen der Formel I

3

632 745

R,

(I)

0

L 4 II,

5Xv\

jjps- I •=C(X)-COOH

6//V2

ra 1

4 R

worin:

X Chlor, Brom oder Fluor, und

R eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe bedeuten und worin entweder

R, eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe,

R2 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Hydroxylgruppe, und

R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei mindestens eines von bis R4 eine in 5- oder 6-Stellung an den Benzolring gebundene Niederalkylgruppe darstellt, oder

R, und R2 gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, und

R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische von cis/trans-Isomeren bezüglich der exocyclischen C=C-Doppelbindung vorliegen. Solche Isomerengemische können auf Grund der Unterschiede der physikalisch-chemischen Eigenschaften in üblicher Weise, z.B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation, in ihre Bestandteile aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in hoher Reinheit auf einfache und wirtschaftliche Weise unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsprodukten und unter milden Reaktionsbedingungen dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II

R3 V R

%fcr I6

(II)

in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel III

0

x\ /K

il (m)

xf/ nC-Y„

zu einer Verbindung der Formel IV

0 X' X'

R n i i

R, 4\\/-C = C-C00H (IV)

Y2 stellt Halogen, besonders Brom oder Chlor und das andere —OH oder — O—Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen dar oder Yj und Y2 bilden zusammen die Gruppierung — O—.

Bedeuten Rj eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hy-5 droxyl-, Niederalkoxy-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Hydroxylgruppe und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, so stellt in Formel II und IV mindestens einer der Reste R! bis R4 eine in 3- oder 4-StelIung an den Benzolring gebun-io dene Niederalkylgruppe dar. X bzw. X' stellen bevorzugt Brom und insbesondere Chlor dar. Y, und Y2 bilden zusammen bevorzugt die Gruppierung — O —. Durch Rj bis R4 dargestellte Niederalkyl-gruppen und durch R, und R2 dargestellte Niederalkoxygruppen weisen insbesondere 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff-15 atome auf, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Heptyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropyl-oxy-, n-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder n-Hexyloxy-gruppe. Besonders bevorzugt sind Niederalkyl- und Niederalkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methyl- und 20 Methoxygruppe. Bedeutet R, ein Halogenatom, so handelt es sich insbesondere um Halogen mit Atomnummer bis einschliesslich 35, d.h. Fluor, Brom und insbesondere Chlor. Als Cycloalkylgruppen R, kommen bevorzugt unsubstituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen in Betracht, wie die Cyclopentyl-, Cyclo-25 heptyl-, Cyclooctyl- und vor allem die Cyclohexylgruppe. Phenoxy-gruppen Rj sind bevorzugt unsubstituiert, können aber auch durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen mit 1 bis 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Methoxygruppe, oder durch Halogenatome, z.B. Chlor, substituiert sein. Durch Ri 30 und R2 gemeinsam gebildetes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist insbesondere 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen oder in zweiter Linie 1,5-Pentylen. Als Substituenten von Niederalkylgruppen R kommen insbesondere Hydroxygruppen und Niederalkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei ein oder mehrere Sub-35 stituenten vorhanden sein können. Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkylgruppen R sind insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkylgruppen, z.B. 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxypropyl, oder 2- oder 3-Niederalkoxyniederalkyl-gruppen, wie 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 3-Methoxy-40 propyl. Cycloalkylgruppen R sind bevorzugt unsubstituiert, können aber beispielsweise auch durch eine Methylgruppe oder Chlor substituiert sein. Besonders bevorzugt stellt R die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe dar.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin X ein Chlor-45 atom, R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2- und/oder 3-Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2- oder 3-Niederalkoxyniederalkyl mit insgesamt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin entweder R! eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom mit Atomnummer bis ein-50 schliesslich 35, eine Hydroxylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, besonders Cyclohexyl, oder eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens 55 einer der Reste Rj bis R4 eine in 5- oder 6-Stellung gebundene Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder worin Rj und R2 zusammen in 5,6-Stellung gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia

R„

R

0 II

umsetzt und die Verbindung der Formel IV anschliessend zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert.

In den obigen Formeln II-IV haben R, Rj, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung, die beiden X' bedeuten unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Fluor und eines von Yi und

2\ / V/ \

f, i X.=C(C1)-C00H

A/V

3 I

R

(Ia)

632745

4

worin :

R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2- und/oder 3-Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2- oder 3-Niederalkoxyniederalkyl mit insgesamt 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin entweder einer der Reste R2 und R3 Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, einer der verbleibenden Reste R], R2 und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit Atomnummer bis einschliesslich 35, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy darstellt und der dritte der Reste Rj, R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin Rx Wasserstoff darstellt und R2 und R3 zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, worin R, Wasserstoff oder Methyl und einer der Reste R2 und R3 Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und R die unter Formel Ia angegebene Bedeutung hat.

Die Ausgangsprodukte der Formel II und III sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Als Verbindungen der Formel III verwendet man bevorzugt solche, worin die beiden X' die gleiche Bedeutung haben und Yt und Y2 zusammen — O — darstellen, und insbesondere Dichlormaleinsäure-anhydrid.

Als Lewis-Säuren, die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III verwendet werden können, seien beispielsweise genannt: Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Eisen (Ill)-chlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxy-chlorid, Antimonpentafluorid und Antimonpentachlorid. Bevorzugt verwendet man Aluminiumchlorid. Die Lewis-Säure wird zweckmässig im Überschuss eingesetzt, z.B. in einer 2- bis lOfachen molaren Menge. Die Reaktionskomponenten der Formel II und III werden bevorzugt in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eingesetzt.

Die Umsetzung zu den Zwischenprodukten der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in der Schmelze durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan und o-Dichlorbenzol; n-Pentan und n-He-xan; Nitrobenzol, Nitromethan und Schwefelkohlenwasserstoff. Die Umsetzung in der Schmelze wird zweckmässig in Gegenwart von tiefschmelzenden Salzgemischen vorgenommen, z.B. Gemischen von Aluminiumchlorid mit anorganischen oder organischen Salzen, wie Ammonium-, Erdalkalimetall- und Alkalimetallhalogenide, beispielsweise Ammonium-, Magnesium- und Calciumchlorid, insbesondere jedoch Natrium- und Kaliumchlorid, sowie Pyridiniumsalze, z.B. N-Alkylpyridiniumhalogenide. Bevorzugt sind eutektische Salzgemische, insbesondere Gemische aus Aluminiumchlorid und Natriumchlorid und/oder Kaliumchlorid. Es können aber an sich beliebige Salzgemische eingesetzt werden, sofern damit eine ausreichende Schmelzpunkterniedrigung erzielt wird. Bevorzugt wird die Umsetzung jedoch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, insbesondere Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder 1,1,2,2-Tetrachloräthan. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 130°C. Für die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel werden je nach Art des Lösungsmittels Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 90° C bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels aber schon bei Temperaturen zwischen 0 und 60" C vorgenommen werden. Die Umsetzung in der Schmelze wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 70 und 120°C durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der entstandene Komplex zweckmässig durch Eingiessen in ein Wasser/Eis-Gemisch oder durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, wie Salzsäure, unter Kühlung zersetzt, und das allfällige Lösungsmittel wird entfernt.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV unter Abspaltung von HX kann in organischem oder wässerig-organischem Medium vorgenommen werden. Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung jedoch in wässerigem Medium. Die Cyciisierungstemperatur und -dauer können je nach Art des Zwischenproduktes der Formel IV und des gewählten Reaktionsmediums stark variieren. Für die Cyclisierung in organischem oder wässrig-organischem Medium verwendet man zweckmässig Gemische einer Base, wie Pyridin oder Tri-äthylamin, mit geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol und Chlorbenzol; aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; Äthylenglykolmono- und -dialkyl-äther mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, wie Äthylenglykolmonomethyl- und -monoäthyläther, Äthylenglykol-dimethyl- und -diäthyläther; oder Cellosolve. In manchen Fällen ist es zweckmässig, den Ringschluss in wässerigem Medium in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchzuführen. Als solche Basen können beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthyl-amin, Pyridin, Pyridinbasen oder Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide oder -carbonate verwendet werden. Bevorzugt sind Erdalkalimetall- und Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, besonders Natrium- und Kaliumhydroxid und die entsprechenden Carbonate. Im allgemeinen erübrigt sich jedoch der Zusatz der genannten Basen. Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Cyclisierung in wässerigem Medium bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C — insbesondere 0 und 60° C ■— durchgeführt.

Nach Beendigung der Umsetzung können die Verbindungen der Formel I auf übliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit Salzsäure oder einer anderen Mineralsäure, Filtrieren und Waschen mit Wasser. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I enthalten im allgemeinen nur geringfügige Verunreinigungen uiid können direkt für präparative Zwecke verwendet werden. Gewünschtenfalls können sie durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie wasserfreie Essigsäure, Essigsäureäthylester, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Toluol, in analysenreine Form gebracht werden. Die Verbindungen der Formel I fallen in Form von roten bis schwärzlichen Kristallen an und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmawirkstoffen mit antiallergischer Wirkung dar, z.B. N-substituierte 3-Hydroxyindolyl-2-glyoxyl-säuren und Ester oder Salze davon. In den Beispielen ist die Herstellung einiger Pharmawirkstoffe mit antiallergischen Eigenschaften beschrieben, die z.B. bei der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, Heufieber, Kunjunktivitis, Urticaria und Ekzemen, verwendbar sind.

Beispiel 1:

In einem mit einer HCl-Ableitung versehenen Rührkolben werden 60 ml 1,2-Dichloräthan und 40 g pulverisiertes, wasserfreies A1C13 (0,3 mol) vorgelegt und mit einem externen Eis/Methanol-Bad auf 0°C gekühlt. Dann werden bei 0-3°C innerhalb von 20 min 13,5 g (0,1 mol) N-Methyl-3,4-dimethylanilin (frisch destilliert) zugetropft, und die erhaltene Suspension wird bei dieser Temperatur während 30 min gerührt. Nun gibt man in kleinen Portionen 16,7 g (0,1 mol) Dichlormaleinsäureanhydrid (95%ig) zu und rührt das Reaktionsgemisch während 20 h bei 20-25° C. Anschliessend giesst man die erhaltene dunkelgrüne Lösung auf ca. 500 g Eis, rührt während 30 min und dekantiert die wässerige Phase ab. Zum öligen Rückstand gibt man 10 ml Essigsäureäthylester, worauf sich violette Kristalle bilden. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 5,9 g violette Kristalle vom Smp. > 220° C. Die erhaltenen Kristalle sind sehr rein und können direkt für weitere Umsetzungen verwendet werden. Eine Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Eisessig, ist möglich, aber nicht notwendig.

NMR-Spektrum (100 MHz, 8-Werte in ppm, DMSOd6) :

2,15 (s, 3H, CH3); 2,30 (s, 3H, CH3); 3,45 (s, 3H, NCH3); 7,05 (s, 1H, aromat.); 7,30 (s, 1H, aromat.) (COOH in DMSOds nicht zu erkennen).

5

io

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

5

632745

Die spektroskopischen Daten aus NMR, MS, IR und UV und die chemische Analyse entsprechen der Formel

0

CH II

\ /% /\

- * ,.=C(C1)-C00H

CH,

A/V

I

CH„

(2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethylindoxyl bzw. Chlor-(I,5,6-trimethyl-3-oxo-[2H]-indol-2-yliden)essigsäure).

Verwendet man im obigen Beispiel bei sonst gleicher Arbeitsweise 15 anstelle von 16,7 g Dichlormaleinsäureanhydrid 21,8 g (0,1 mol) 2,3-Dichlormaleinsäuremonomethylestersäurechlorid, so erhält man 7,4 g 2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethylindoxyl. Dabei wird die Estergruppe des Ausgangsproduktes unter den angegebenen Reaktionsbedingungen verseift. 2o

Beispiel 2:

In einem mit einer HCl-Ableitung versehenen Rührkolben werden 125 g pulverisiertes wasserfreies A1C13 (0,9 mol) in 200 ml 1,2-Dichloräthan vorgelegt und mit einem externen Eisbad auf 0° C ge- 25 kühlt. Dann werden bei 0-3° C innerhalb von 30 min 44,7 g (0,3 mol) N-Äthyl-3,4-dimethylanilin zugetropft, und die erhaltene Suspension wird bei dieser Temperatur während 30 min gerührt. Dann gibt man bei derselben Temperatur 48,3 g (0,28 mol) Dichlormaleinsäureanhydrid in kleinen Portionen zu und rührt die Suspension während 30 20 h bei 20-25° C und anschliessend während 1 h bei 40° C. Die erhaltene schwärzlich gefärbte Lösung lässt man auf 20-25° C abkühlen und giesst sie dann auf ca. 1000 g Eis, rührt während 30 min und verdünnt die entstandene schwarzblaue Emulsion mit 500 ml Essigsäureäthylester. Die beiden Phasen werden in einem Scheidetrichter 35 getrennt. Die wässrige Phase wird mit 250 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und dann verworfen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 300 ml Wasser gewaschen, worauf sich ein blauschwarzer Niederschlag bildet.

Dieser wird abgenutscht und getrocknet. Man erhält 24 g blau- . 40 schwarze Kristalle vom Smp. 130°C (Zers.). Die Essigsäure-äthylesterphase wird getrocknet, filtriert und auf 100 ml konzentriert, worauf ein blauschwarzer Niederschlag entsteht. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man weitere 13,6 g blauschwarze Kristalle, die gemäss Dünnschichtchromatogramm mit dem Erstkristal- 45 lisat identisch sind. Das erhaltene kristalline Produkt enthält nur geringfügige Verunreinigungen und kann direkt für weitere Umsetzungen verwendet werden. Das Produkt lässt sich aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Eisessig, Umkristallisieren. Eine solche Umkristal-lisation ist jedoch nicht notwendig. Gesamtausbeute=37,6 g (46,1% 50 d.Th.). NMR-Spektrum (60 MHz, 8-Werte in ppm, DMSOde):

1,40 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3) ; 2,26 (s, 3H, CH3 an Aromat) ;

2,31 (s, 3H, CHj an Aromat); 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2);

6,80 (s, 1H, aromat.); 7,50 (s, 1H, aromat.); (COOH in DMSOd6 nicht zu erkennen). 55

Die spektroskopischen Daten aus NMR, MS und IR entsprechen der Formel

0

CH3 V ü

\ / ^ / \ 60

I* * \=C(C1)-C00H

/*\ S CH3 * ]

C2H5

(2-Carboxychlormethylen)-l -äthyl-5,6-dimethylindoxyl bzw. Chlor-( 1 -äthyl-5,6-dimethyI-3-oxo[2H]-indol-2-yliden)essigsäure).

Nach dem in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von äquivalenten Mengen N-Methyl-3-me-thylanilin, N-Methyl-4-methylanilin und N-n-Butyl-3,4-dimethyl-anilin das 2-Carboxychlormethylen-1,5-dimethylindoxyl[Chlor-( 1,5-dimethyl-3-oxo-[2H]-indol-2-yliden)essigsäure] vom Smp. 235-238° C, das 2-Carboxychlormethylen-l,6-dimethylindoxyl [Chlor-(l,6-dimethyl-3-oxo-[2H]-indol-2-yliden)essigsäure] vom Smp. 118-122°C und das l-n-Butyl-2-carboxychlormethylen-5,6-dimethylin-doxyl [Chlor-(l-n-butyl-5,6-dimethyl-3-oxo-[2H]-indol-2-yliden)-essigsäure] vom Smp. 172-175° C hergestellt. Setzt man äquivalente Mengen 2,3-Dibrommaleinsäureanhydrid mit N-Methyl-3,4-dimethylanilin um, so erhält man 2-Carboxybrommethylen-l,5,6-tri-methylindoxyl [Brom-(l,5,6-trimethyl-3-oxo[2H]indol-2-yliden)essig-säure] vom Smp. 163-165° C.

Beispiel 3:

a) 10,6 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Carboxychlor-methylen-1,5,6-trimethylindoxyls werden in 150 ml Äthanol gelöst. Bei 50° C tropft man sodann 6,8 g Piperidin in 30 ml Äthanol zu und hält die Lösung während 1 h bei 50° C. Man verdünnt mit Eiswasser auf 600 ml, fügt 45 ml konzentrierte Salzsäure zu, filtriert das Rohprodukt ab und reinigt es auf die unter c beschriebene Weise. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die 3-Hydroxy-l,5,6-trime-thylindolyl-2-glyoxylsäure der Formel

OH

I 0

CH

3\ / \ /

/ \

ch3/ \/

-C-C00H

I

CH,

65

bei 195-197° C. Dasselbe Produkt lässt sich auch gemäss den nachstehend beschriebenen Verfahrensvarianten b oder c erhalten:

b) 7,8 g 2-Carboxychlormethylen-1,5,6-trimethylindoxyl in 50 ml Eisessig werden langsam mit 5,4 g Guanidincarbonat versetzt. Man rührt sodann die Lösung während 24 h bei 60° C, verdünnt mit Eiswasser und reinigt das ausgeschiedene Rohprodukt auf die unter c beschriebene Weise.

c) Ein Gemisch von 5,0 g 2-Carboxychlormethylen-1,5,6-trimethylindoxyl in 26 ml Dimethylsulfoxid und 4 ml Wasser wird

1 h bei 70° C gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und 30 min bei 65° C gerührt. Man kühlt ab und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab.

Man wäscht die Kristalle mit 50 ml kaltem Wasser und löst sie in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 20 ml 30%iger Natronlauge. Die Lösung wird durch eine Schicht Hyflo filtriert. Man stellt das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure kongosauer, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit 100 ml Wasser und löst sie in 30 ml 2N Natronlauge. Die wässrig-alkalische Lösung wird durch eine Schicht Hyflo filtriert. Man stellt das Filtrat mit 2N Salzsäure sauer und filtriert die dunkelroten Kristalle ab Fp. 194-196°C.

Beispiel 4:

Das gemäss Beispiel 1 hergestellte 2-Carboxychlormethylen-1,5,6-trimethylindoxyl wird auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit Dimethylsulfat in das 2-Methoxycarbonylchlor-methylen-1,5,6-trimethylindoxyl [Chlor-(3-oxo-l,5,6-trimethyl-[2H]-indol-2-yliden)-essigsäuremethylester] der Formel

0

Œ3 V 'i

\ / ^ / \

Il Î ,.=C(C1)-C00CH,

ch/W 3 1

CH,

übergeführt.

632745

Eine Lösung von 32 g (0,114 mol) 2-Methoxycarbonylchlor-methylen-1,5,6-trimethylindoxyl in 100 ml Äthanol wird vorgelegt, und innerhalb von 30 min wird eine Lösung von 19,2 g (0,228 mol) Piperidin in 50 ml Äthanol bei 20-25° C zugetropft. Die dunkelrote Lösung wird sodann 4 h bei 20-25D C gerührt. Dann tropft man unter Eiskühlung innerhalb von 30 min 200 ml 10%ige wässerige Schwefelsäure zu und lässt 1 h bei 20-25° C ausrühren. Die dunkelbraune Suspension wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 60° C und 100 Torr getrocknet. Man erhält 25,7 g schwärzliche Kristalle von 3-Hydroxy-1,5,6-trimethylindolyl-2-glyoxylsäuremethylester der Formel

OH

CH3\/%./"\ II

lì î C-COOCH ,

- ch/VV

I

die noch wenig Verunreinigungen enthalten. Umkristallisation aus Essigsäureäthylester mit Aktivkohlenzusatz ergibt gelbgrünliche Kristalle von Smp. 169-171°C.

Beispiele 5-7:

In analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen 3 und 4 beschrieben kann man ausgehend vom l-Äthyl-2-carboxychlor-methylen-5,6-dimethylindoxyl über das l-Äthyl-5,6-dimethyl-2-methoxycarbonylchlormethylenindoxyl vom Smp. 110-111°C (aus Essigsäureäthylester) den 1 -Äthyl-5,6-dimethyl-3-hydroxyindolyl-2-glyoxylsäuremethylester vom Smp. 142-143°C (aus Cyclohexan) herstellen.

In analoger Weise können ferner l,6-Dimethyl-3-hydroxyindolyl-2-glyoxylsäure und l-n-ButyI-5,6-dimethyI-3-hydroxyindoIyl-2-glyoxylsäure sowie deren Methylester erhalten werden.

Beispiel 8:

Eine Lösung von 3,0 g 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindolyl-2-glyoxylsäuremethylester in 200 ml Methanol wird mit 23 ml einer IN wässerigen Natriumhydroxidlösung versetzt und 20 h bei Raumtemperatur (20-25'C) gerührt. Dann wird die Suspension unter vermindertem Druck bei 40° C zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 300 ml Wasser. Die wässerige Lösung wird, mit 30 ml 2N Salzsäure angesäuert, und die ausgeschiedene dunkelrote Suspension wird mit 700 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Dann schüttelt man die organische Phase mit 100 ml 0,5N Natriumbicarbonatlösung, wobei sich das Natriumsalz der 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindolyl-2-

glyoxylsäure als orange Kristalle abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert und unter 0,01 Torr bei 60° C getrocknet. Es enthält 1 mol Kristallwasser und schmilzt bei 235° C unter Zersetzung. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt es bei 234-235°C.

Die Wirkstoffe können wie folgt zu Arzneimitteln formuliert werden. A) Tabletten enthaltend 0,1 g Wirkstoff, z.B. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethylindolyl-2-glyoxylsäuremethylester, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

Wirkstoff 100,00 g

Lactose 50,00 g

Weizenstärke 73,00 g kolloidale Kieselsäure 13,00 g

Magnesiumstearat 2,00 g

Talk 12,00 g

Wasser q.s.

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.

B) Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. Natrium-3-hydroxy-l,5,6-trimethyl indolyl-2-gIyoxylat 2000 mg Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessig säuredinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg

Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung:

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2N Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Claims

632745

1\ *

5V

=C(X)-COOH

(I)

(Ia)

R1 °

I II

? *v •

1. Eine Verbindung der Formel I

0 II.

2. Eine Verbindung (nach Anspruch 1) der Formel I, worin X ein Chloratom, R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2- und/ oder 3-Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2-oder 3-Niederalkoxyniederalkyl mit insgesamt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin entweder Rj eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom mit Atomnummer bis einschliesslich 35, eine Hydroxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis

2\ / ^ / \

il ï >=C(C1)-C00H

J i

R

worin:

R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2- und/oder 3-Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2- oder 3-Niederalkoxyniederalkyl mit insgesamt 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin entweder einer der Reste R2 und R3 Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, einer der verbleibenden Reste R,, R2 und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit Atomnummer bis einschliesslich 35, Nieder-alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy darstellt und der dritte der Reste Rl5 R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin Rt Wasserstoff darstellt und R2 und R3 zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Eine Verbindung (nach Anspruch 1) der Formel Ia

R

15 in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel III

x'\ ß - Yi

II

(III)

C II 0

25 zu einer Verbindung der Formel IV

0

X' X'

I I

(IV)

30 ,c - c = c - cooh

NH-R

umsetzt, wobei R, Rj, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

die beiden X' unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Fluor

40 und eines von Yj und Y2 Halogen und das andere — OH oder —O—Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder Y x und Y2 zusammen die Gruppierung — O— darstellen,

und die Verbindung der Formel IV anschliessend zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert.

45 6. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Verbindung der Formel III Dichlormaleinsäure-anhydrid verwendet.

4 Kohlenstoffatomen und R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Rj, R2, R3 und R4 eine in 5- oder 6-Stellung gebundene Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder worin Rt und R2 zusammen in 5-, 6-Stellung gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.

4. Eine Verbindung (nach Anspruch 1) der Formel Ia, worin R die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, Rj Wasserstoff oder

Methyl und einer der Reste R2 und R3 Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

5. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-5 dung der Formel III

»i

(Ii)

worin:

X Chlor, Brom oder Fluor, und

R eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe bedeuten und worin entweder R] eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe,

R2 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Hydroxylgruppe, und

R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei mindestens eines von Ri bis R4 eine in 5- oder

6-Stellung an den Benzolring gebundene Niederalkylgruppe darstellt, oder

Rj und R2 gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, und R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.

7. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lö-

50 sungsmittels durchführt.

8. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid verwendet.

9. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Verbindung der Formel IV in wässrigem Medium bei

55 einer Temperatur zwischen 0 und 100°C cyclisiert.

10. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin Y1 und Y2 zusammen die Gruppierung — O— darstellen.