DD294257A5 - Verfahren zur herstellung von oxophthalazinyl-essigsaeuren, deren analogen und von zwischenprodukten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von oxophthalazinyl-essigsaeuren, deren analogen und von zwischenprodukten Download PDF

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DD294257A5 DD90340590A DD34059090A DD294257A5 DD 294257 A5 DD294257 A5 DD 294257A5 DD 90340590 A DD90340590 A DD 90340590A DD 34059090 A DD34059090 A DD 34059090A DD 294257 A5 DD294257 A5 DD 294257A5
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Banavara L Mylari
William J Zembrowski
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxophathalazinyl-Essigsaeuren, deren Analogen und von Zwischenprodukten. Oxophthalazinyl-Essigsaeuren mit Benzothiazol-Seitenketten werden hergestellt durch Umsetzen eines Oxaphthalazinyl-thioacetamid-acetats mit Hydrogensulfid und einer Nitrophenylverbindung mit einer reaktiven Gruppe, so dasz die Benzothiazol-Seitenkette durch Ringschlusz unter Einschlusz der Thioazetamidgruppe gebildet werden kann. Das Oxophthalazinyl-Thioazetamid kann hergestellt werden durch Umsetzen des entsprechenden Cyanomethyloxophthalazinyl-acetats mit Hydrogensulfid in Gegenwart tertiaerer Amine. Analoge Indazol- und Oxopyrido-pyridazinon-Essigsaeuren koennen auf gleiche Weise hergestellt werden ebenso wie Oxophthalazinyl-, Indazol- und Oxopyridopyridazinon-Essigsaeuren mit Thiazolopyridinyl-Seitenketten.{Aldosereduktase; Hemmung; Oxaphthalazinyl-Essigsaeuren; Oxophthalazinyl-thioacetamid-acetat; Benzothiazolderivate; Diabetes; Katarakte; Retinopathien; Neuropathien; Nephropathien}

Description

Verfahren zur Herstellung von Oxophthalazinyl-Essigsäurenderen Analogen und von Zwischenprodukten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Oxophthalazinyl-Essigsäuren, deren Analogen und geeigneten Zwischenprodukten. Diese Verbindungen sind Äldosereduktase-Inhibitoren und sind nützlich zur Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen, die mit Diabetes einhergehen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Äldosereduktase-Inhibitoren, die durch Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnuminer 222 576 offenbart. Nitrile, die als Ausgangsmaterialien in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 295 051 offenbart.
Die westdeutsche Patentanmeldung DE 33 37 859 bezieht sich auf die Herstellung von Benzothiazolderivaten durch Cyclisierung 2-substituierter Anilin- oder Nitrobenzol-Verbindungen mit Thioamidderivaten.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, Mittel die als Inhibitoren der Aldosereduktase wirksam sind, zur Verfügung zu stellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem Oxophthalazinyl— Essigsäuren, deren Analoge und Zwischenprodukte hergestellt werden können.
IP ?<) {) ti
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin X und Y unabhängig voneinander* CH oder N sind; Z N oder CR6 ist; A eine kovalente Bindung oder C=O ist; R1 eine C1 -C6-Alkylgruppe ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Trif luormethyF^-Cx -C4 -Alkyl-, C1 -C4 -Alkoxy-, C1 -C4 -Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl- oder Nitrogruppe bedeuten oder R3 und R4 zusammengenommen eine C1-C4-Alkandioxygruppe sind und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, C1-C4 -Alkyl-, C1 -C4 -Alkoxy-, C1 -C4 -Alkylthio-, C1 -C4 Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluoracetylgruppe bedeuten, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn X oder Y N ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, CF1 oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel
HB
worin W -CN oder -C
NH2
ist und X, Y, A, R1 , R1 und R4 wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel
.5
πι
worin Z und R5 wie oben definiert sind und B F, Cl, Br, I, SCN oder OSO2R7 ist, worin R7 eine C1-C4-AlKyI-, Phenyl-, Methylphenyl-, Nitrophenyl- oder Bromphenylgruppe ist in Gegenwart von Hydrogensulfid umfaßt, mit dem Vorbehalt, daß dann wenn W CN ist, die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt wird.
Die Substituenten R3 und R4 können, wenn sie etwas anderes als eine Trifluormethylgruppe oder C1-C4-Alkylgruppe sind, nicht direkt gegenüber oder direkt benachbart zu X oder Y sein, wenn diese stickstoff sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion auch in Gegenwart eines tertiären Amins
durchgeführt, wenn W
NH2
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
CH CO RJ
IV
worin W -C' oder -CN
NH,
ist; Rx eine C1 -C6-Alkylgruppe ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Trifluormethyl-, C1-C4-AlKyI-, C1-C4-AIkOXy-, C1-C4-Alkylthio-, C1 -C4-Aklylsulfinyl-, C1 -C4-Alkylsulfonyl- oder Nitrogruppe bedeuten oder R1 und R4 zusammengenommen eine C1-C4-Alkandioxygruppe bedeuten und X und Y unabhängig voneinander CH oder N bedeuten und A eine kovalente Bindung oder C=O ist mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn X oder Y N ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und eine Trifluormethyl- oder C1-C4 Alkylgruppe sind und mit dem Vorbehalt, daß dann wenn W CN ist und A C=O ist, X und Y nicht beide CH bedeuten, indem man dann, wenn W CN bedeutet, eine Verbindung der Formel IIA
HA
rait einer Verbindung der Formel L-CH2CN, worin L Chlor, Brom, eine -OSO2(C1-C4-AIkYl)- oder -OSO2-ArYlgruppe ist, worin die Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkylgruppe, Halogen oder eine Nitrogruppe substituiert sind in Gegenwart einer Base umsetzt, oder wenn W C(S)NH2 ist, eine Verbindung der Formel HB, worin W CN ist, mit Hydrogensulfid in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der Formel
/N
A^ Il I vi s-
'2
worin X und Y unabhängig voneinander CH oder N bedeuten; Z N oder CR6 ist; R1 eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Trifluormethyl- oder C1-C4-Alkylgruppe sind und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, C1-C4-AIkYl-, C1-C4-AIkOXy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-AIkYlSuIfOnYl-, Trifluormethylthio-, Trifluormethoxy- oder Trifluoracetylgruppe bedeuten, wobei X und Y nicht beide CH sind, hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung der Formel HB mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Inhibierung der Aldosereduktase-Aktivität, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel VI in einer zur Inhibierung der Aldosereduktase-Aktivität wirksamen Menge mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mischt.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind in Schema I dargestellt.
Die Verbindung der Formel HB wird mit der Verbindung der Formel III umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I herzustellen. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Sulfolan (Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid), Pyridin, Diethylenglykol-Dialkylether (z.B. Diethylenglykol-diethylether), N-Methylpyrrolidon und Mischungen davon ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 110°C und etwa 180°C, bevorzugt ist die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch. Im allgemeinen liegt der Druck im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 2 Atmosphären (etwa 0,5 bis etwa 2 bar) und liegt vorzugsweise bei Umgebungsdruck (d.h. etwa eine Atmosphäre, etwa 1 bar). Die Verbindung der Formel HB wird, wenn W CN ist, mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart eines tertiären Amins umgesetzt. Geeignete tertiäre Amine sind Tri-(C2-C6)-alkylamine, z.B. Triethylamin.
Schema· I
CH.CO-R-2 2
,3 Λ
HA
HBIII
.3 Λ
CH-COOH
R'
Die Verbindung der Formel I kann in einer wäßrigen Base hydrolysiert werden, um eine Verbindung der Formel V herzustellen. Wenn R1 eine tertiäre Butylgruppe ist, wird die Hydrolyse einer Verbindung der Formel V geeigneter in konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure durchgeführt.
Die Verbindung der Formel HB kann, wenn W eine Cyanogruppe ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel HA mit einer Verbindung der Formel L-CH2CN, worin L Chlor, Brom, eine -OSO2(C1-C4-Alkyl)- oder -OSO2-Arylgruppe ist, worin die Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer Cx-C4-Alkylgruppe, Halogen oder einer Nitrogruppe substituiert sind in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Basen schließen Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat, Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid und Alkalialkoxide wie Kalium-tert.-butoxid und Natriummethoxid ein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton und Diglyme. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 1000C durchgeführt. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen etwa 40 und 600C.
Die Verbindung der Formel HB, worin W -C(S)NH2 ist, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel HB, worin W CN ist, mit Hydrogensulfid in Gegenwart von tertiären Aminen wie Tri-(Ca-C6)-Alkylaminen, z.B. Triethylamin, in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin oder Dimethylformamid umsetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Dimethylformamid durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei
Temperaturen zwischen etwa Umgebungstemperatur und etwa 10O0C durchgeführt. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen etwa 40 und 6O0C.
Die neuen Verbindungen der Formel V und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind geeignet als Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase zur Verhinderung und Linderung chronischer Komplikationen von Diabetes wie diabetischen Katarakten, Retinopathien, Nephropathien und Neuropathien. Die Verbindung kann an einen behandlungsbedürftigen Patienten durch eine Vielzahl üblicher Verabreichungswege einschließlich oraler, parenteraler und topischer, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral mit Dosierungen zwischen etwa 0,5 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 1,0 bis 10 mg/kg verabreicht. Jedoch wird eine Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig von dem Zustand des zu behandelnden Patienten. Die Verbindung kann allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern entweder in einfacher oder mehrfacher Dosis verabreicht werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die durch Vereinigen einer neuen Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers gebildet werden, können in einer Vielzahl von Dosierungsformen wie Tabletten, Pulvern, Pillen, Sirup und injizierbaren Lösungen verabreicht werden.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch für die Behandlung diabetischer Katarakte durch topische Verabreichung angewendet werden. Die ophthalmische Formulierung wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gew.-% in
einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung, Suspension oder Salbe enthalten. Eine Variation in der Konzentration wird notwendigerweise auftreten, abhängig von der jeweiligen angewendeten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel VI der vorliegenden Erfindung als Mittel für die Kontrolle chronischer diabetischer Komplikationen kann durch eine Vielzahl von biologischen oder pharmäkologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests schließen ein (1) das Messen der Fähigkeit, die Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase zu hemmen; (2) das Messen der Fähigkeit, die Sorbitakkumulation im Ischiadicus und der Linse von akut streptozotocin-induzierten, d.h. diabetischen Ratten zu hemmen; (3) das Messen der Fähigkeit, bereits erhöhte Sorbitgehalte im Ischiadicus und der Linse chronisch Streptozotocin-induzierter diabetischer Ratten rückgängig zu machen; (4) das Messen der Fähigkeit, die Galaktitbildung in der Linse von akut galaktosämischen Ratten zu verhindern oder zu hemmen; (5) das Messen der Fähigkeit, die Kataraktbildung zu verzögern und die Schwere der Linsentrübung bei chronisch galaktosämischen Ratten zu vermindern; (6) das Messen der Fähigkeit, die Sorbitakkumulation und die Kataraktbildung in isolierten Rattenlinsen, die mit Glucose inkubiert wurden, zu verhindern und (7) das Messen der Fähigkeit, bereits erhöhte Sorbitgehalte in isolierten Rattenlinsen, die mit Glucose inkubiert wurden, zu reduzieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren der vorliegenden Erfindung. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
/99ZSf
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Ethyl-3-thioacetamido-4-oxo-phthalazin-l-ylacetat
Hyiv-ogensulfid wurde durch eine Lösung von Ethyl-3-cyanomethyl-4-oxophthalazin-l-ylacetat (54,2 g) in Dimethylformamid (200 ml), die Triethylamin (1 ml) enthielt und die bei 600C gehalten wurde durchgeperlt. Nach 15 Minuten wurde das Durchperlen des Hydrogensulfids unterbrochen und das Erhitzen für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann langsam über Eiswasser (2000 ml) gegossen. Der körnige dicke Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (2x200ml) gewaschen und dann luftgetrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 57,8 g; Schmelzpunkt 149 bis 151°C).
Beispiel 2
Ethyl-3-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3-H-phthalazin-l-ylacetat
Verfahrensweise A
Eine Lösung von Ethyl-S-cyanomethyl-^-oxo-phthalazin-lylacetat (10,84 g) und eine katalytische Menge Triechylamin (0,2 g) in Dimethylformamid (40 ml), die bei 50 bis 55°C gehalten wurde, wurde mit Hydrogensulfid 15 Minuten durchspült. Nachdem das Durchperlen des Hydrogensulfids unterbrochen worden war, wurde die Reaktion weitere 3 Stunden fortgesetzt. An dieser Stelle wurde die Lösung wieder mit Hydrogensulfid gesättigt und 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid (9,47 g) wurde zu der
Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde sofort hellorange in der Farbe und sie wurde dann 2,5 Stunden auf 1400C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann wurde tropfenweise eine Mischung von Eiswasser und Ethanol (800 ml; 4:1) zugegeben. Der pH des wäßrigen Ethanols wurde auf etwa 2,0 mit wenigen Tropfen 6 N Salzsäure eingestellt. Der entstehende körnige Feststoff wurde filtriert und der Rückstand wurde kristallisiert aus einer 3:1-Mischung Ethanol-Methylenchlorid (50 ml). Der" Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann luftgetrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 12,2 g). Die Mutterlauge enthielt eine zusätzliche Menge (analytische Schätzung etwa 1,0 g) der Titelverbindung.
Vorgehensweise B
Zu einer Lösung von Ethyl-3-thioacetamido-4-oxo-phthalazin-1-ylacetat (6,1 g) in Dimethylformamid (30ml) gesättigt mit Hydrogensulfid wurde 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid (4,5 g) zugegeben und die entstehende Lösung wurde langsam am Rückfluß erhitzt. Als die Rückflußtemperatur erreicht war, wurde ein langsamer Strom Hydrogensulfid durch die Lösung geleitet und das Kochen am Rückfluß wurde 4 Stunden fortgesetzt. Uie Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und auf Liswasser (500 ml) gegossen. Der entstehende Gummi wurde durch Dekantieren abgetrennt und dann mit Ethanol (75 ml) verrieben. Der körnige hellgelbe Feststoff wurde filtriert und der Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethanol (200 ml) kristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 4,1 g).
In gleicher Weise wurde Ethyl-3-(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)M-oxo-S-H-phthalazin-l-ylacetat, Schmelzpunkt 119°C und Ethyl-3-(5-chlor-7-fluor-benzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3-H-phthalazin-l-yl-acetat, Schmelzpunkt 202 bis 2040C hergestellt unter Verwendung von 2,3-Dichlornitrobenzol bzw. 2,5-Dichlor-3-fluor-nitrobenzol anstelle von 4-Chlor-3-nitrobenzo-trifluorid.
Beispiel3
I. Methyl-lH-indazol-3-ylacetat
Eine Lösung von lH-Indazol-3-Essigsäure (1,0 g), die gemäß J. Am. Chem. Soc, 79, 5245 (1957) hergestellt wurde, in Methanol (30 ml), die 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf ein niedriges Volumen konzentriert und mit Ethylacetat (20ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2xl0ml) und dann mit Natriumbicarbonat-Lösung (10ml, 10%) gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde gesammelt und dann getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 0,8 g; Schmelzpunkt 146°C).
II. Methyl-(l-cyanomethyl)-l-H-indazol-3-ylacetat
Zu einer Lösung von Methyl-l-H-indazol-3-ylacetat (1,9 g) in Dimethylformamid (4 ml) wurde Natriumhydrid (0,58 g; 50 Gew.-% dispergiert in Öl) zugegeben und die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Chloracetonitril (1,9 g) gelöst in Dimethylformamid (2 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung" 6 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde dann auf Eiswasser (20ml) gegossen, der pH durch Zugabe von genügend verdünnter HCl auf etwa 3 eingestellt und der entstehende Niederschlag gesammelt und luftgetrocknet (Ausbeute 1,87 g), Schmelzpunkt 128 bis 134°C.
Beispiel 4
3- (7-Chlorbenzothiazol-2-ylmethyl) M 1-yl-Essigsäure
Zu einer Lösung von Ethyl-3-(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3-H-phthalazin-l-ylacetat (800 mg) in einer 2:1 Mischung von Ethanol und Tetrahydrofuran (30ml) wurden 5 ml l%ige wäßrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 2 stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Verdampfen unter Vakuum konzentriert und der entstehende Rückstand wurde mit Wasser (10ml) verdünnt. Nach Einstellen des pH's der Lösung auf etwa 2 mit ausreichend 10 % HCl wurde ein weißer Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, luftgetrocknet und dann aus Methylenchlorid (10 ml) kristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 273 mg), Schmelzpunkt 168°C.
Ebenso wurde Ethyl-3-(5-chlor-7-fluor-benzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3-H-phthalazin-ylacetat hydrolysiert zu 3-(5-Chlor-7-fluor-benzothiazol-2-ylmethyl)-4-OXO-3-H-phthalazanrn-1-yl-Essigsäure (Schmelzpunkt 207 bis 207,50C).
Beispiel 5
I. 3-Oxo-pyrido[3,2-c] und 3-Oxo-pyrido[2.3-c]-furan-1-yliden-Essigsäure-t-butylester
Eine Mischung von im Handel erhältlichem 2,3-Pyridin-dicarbonsäureanhydrid (29,8 g), (t-Butoxycarbonylmethylen)-triphenylphosphoran (75,2 g) und Methylenchlorid (1000 ml) wurde 60 stunden bei Raumtemperatur gerüh'rt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Silikagel (2,0 kg) chromatographiert. Nach sorgfältiger Elution mit einer Lösung von Methylenchlorid in Ethylacetat (49:1) und Überwachen der Eluentfraktionen durch Dünnschicht-Chromatographie wurden zwei Produkte isoliert. Das weniger polare, mit A bezeichnete Produkt wurde identifiziert als eine Mischung (1:1) von E oder Z 3-Oxo-pyrido[2,3-c]-furan-1-yliden-Essigsäure-t-butylester [1HNMR(CDCl3, 250 MHz); 1,5 (s, 9H), 6,1 (s, IH),
7.8 (dd, J=6Hz, IH), 8,40 (dd, J1=OHz, J2= Hz, IH), 9,1 (dd, J1=OHz, J2=IHz, IH)] und E 3-oxo-pyrido-[3,2-c]-furan-l-yliden-Essigsäure-t-butylester [1HNMR(CDCl3, 250 MHz): 1,5 (s, 9H), 6,2 (s, IH),
7.9 (dd, J=6HZ, IH), 9,0 (dd, J=6Hz, IH), 9,2 (d, J=12Hz, IH)].
Das polarere, als B bezeichnete. Produkt wurde identifiziert als eine Mischung (etwa 1:10) von E S-oxo-pyridotS^-cJ-furan-l-yliden-Essigsäure-tbutylester und E oder Z 3-0xo-pyrido[2,3-c]-furan-1-yliden-Essigsäure-t-butylester. Das weniger polare Produkt A wurde nicht in die reinen Komponenten getrennt. Das polarere Produkt B wurde nochmals chromatographiert über Silikagel (500g) und mit einer Lösung von Methylenchlorid in Ethylacetat
(9:1) eluiert. Die Eindampfung der frühen Fraktionen ergab reines E 3-Oxo-pyrido[3,2-c]-furan-lyliden-Essigsäure-t-butylester (1,8 g, Schmelzpunkt 113 bis 114°C). Die Eindampfung der späteren Fraktionen ergab reines E oder Z 3-Oxo-pyrido[2,3-c]-furan-1-yliden-Essigsäure-t-butylester (11,5 g, Schmelzpunkt 118°C).
II. t-Butyl-8-oxo-7H-pyrido[2,3-d]-pyridazin-5-ylacetat
Zu einer Lösung von E 3-Oxo-pyrido[3,2-c]-furan-lyliden-Essigsäure-t-butylester (1,85 g) in Ethanol (10ml) wurde vorsichtig Hydrazinhydrat (1,3ml) zugegeben und die Mischung wurde dann gelinde eine Stunde am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde konzentriert, um Ethanol zu entfernen und der Rück-
stand wurde mit Wasser (20ml) verdünnt. Ausreichend 10% HCl wurde dann zugegeben, um den pH auf etwa 2,0 einzustellen. Der niedergeschlagene Feststoff wurde gesammelt und der gesammelte Feststoff luftgetrocknet (1,36 g, Schmelzpunkt 186 bis 188°C).
Beispiel 6
I. t-Butyl-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]-pyridazin-8-ylacetat
Zu einer Lösung von E oder Z 3-Oxo-pyrido[2,3-c]-furan-1-yliden-Essigsäure-t-butylester (Schmelzpunkt 118°C; 10,0 g) in Ethanol (25 ml) wurde Hydrazinhydrat (10ml) tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung wurde am Rückfluß 10 Minuten gekocht. Die Lösung wurde eingedampft, um
Ethanol zu entfernen, der Rückstand wurde mit Wasser (20ml) verdünnt und genügend 10% HCl wurde zugegeben, um den pH auf etwa 6 einzustellen. Der niedergeschlagene Feststoff wurde filtriert und der gesammelte Feststoff wurde luftgetrocknet (8,9 g, Schmelzpunkt 178 bis 179°C).
II. t-Butyl-6-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl-raethyl)-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]-pyridazin-8-ylacetat
Zu einer Lösung von t-Butyl-5-oxo-6H-pyrido[2,3-d]-pyridazin-8-ylacetat (0,5 g) in Dimethylformamid (5ml), die Kalium-t-butoxid (0,25 g) enthielt, wurde 5-Trifluormethyl-2-chlormethylbenzothiazol (0,55 g) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann über Eiswasser (20ml) gegossen; ausreichend 10% HCl wurde zugegeben, um den pH auf etwa 5,0 einzustellen und der niedergeschlagene rohe Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde chrpmatographiert über Silikagel unter Verwendung einer l:l-Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel, um das Produkt zu erhalten (0,66 g, Schmelzpunkt 121 bis 122°C).

Claims (5)

  1. PFIZER INC.
    East 42nd Street
    New York, N.Y. 10017
    USA
    AP C 07 C/340 590-4 P.C. (PH) 7562/GXH
    Verfahren zur Herstellung von Oxophthalazinyl-Essigsäuren,deren Analogen und von Zwischenprodukten
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
    Formel
    \
    worin X und Y unabhängig voneinander CH oder N sind; Z N oder CRe ist; A eine kovalente Bindung oder C=O ist; R1 eine C1-C6-Alkylgruppe ist; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Trifluormethyl-, C1-C4-Alkyl-, C1 -C4 -Alkoxy-, C1 -C4 -Alkylthio-, C1 '-C, Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl- oder Nitrogruppe bedeuten oder R3 und R* zusammengenommen eine C1 -C4-Alkandioxy-Gruppe bedeuten und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, C1-C4-Alkylthio-, C1-C4-Alkylsulfinyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, Trifluormethylthio-, Trifluormethoxy- oder Trifluoracetylgruppe bedeuten, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn X oder Y N ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Trifluormethyl- oder C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    HB
    worin W -CN oder
    bedeutet und X, Y, A, R1 , R3 und R4 wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel
    III
    JL Δ
    worin Z und R5 wie oben definiert sind und B F, Cl, Br, I, SCN oder OSO2R7 ist, worin R7 eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl-, Methylphenyl-, Jiitrophenyl- oder
    Bromphenylgruppe ist in Gegenwart von Hydrogensul-
    umsetzt
    fid,/mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn W CN ist,die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß W CN ist und die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z CR« , R1 eine Ethylgruppe und R1 und R4 jeweils Wasserstoff sind.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R* eine Trifluormethylgruppe oder Chlor ist und R* Wasserstoff oder Fluor ist. '
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y unabhängig voneinander CH oder N bedeuten; Z N oder CR* ist; R1 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Trifluormethylgruppe oder eine C1 -C4-Alkylgruppe bedeuten und R8 und R' gleich oder verschieden sind
    und Wasserstoff, Fluor, chlor, Brom, eine Trifluor methyl-, Nitro-, Cyano-, C1-C4-AlKyI-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-AlKyItIUo-, Cl-C4-AlKylsulfinyl-, C1-C4-AlKylsulfonyl-, Trifluormethylthio-, Trifluormethoxy- oder Trifluoracetylgruppe bedeuten, mit dem Vorbehalt, daß X und Y nicht beide CH sind.
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