CH633182A5 - Heilmittel gegen hautlaesionen verschiedener genese. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein äusserlich anwendbares Mittel gegen Hautläsionen verschiedener Genese, wie Geschwüre, Verbrennungen, offene Wunden oder Hautkrebs, das selbst in schwierigen Fällen überraschend gute
OH 0
Heilerfolge erzielt. Das Mittel wird vorzugsweise eine Salbe angewendet. Es enthält als wirksamen mindestens eine Substanz der Formel (1)
in Form Bestandteil
0)
in der X = H oder der Acylrest einer Carbonsäure ist, Y = H oder -OX ist und Rt und R2 Alkylgruppen sind. Am wirksamsten ist die bisher nicht bekannte Verbindung (2)
CH^/H3
(2)
CH.
CH,
CH.
OOC
CH.
also diejenige, in der X der Acetylester des 3-Methyl-3-Hy-droxy-Butancarbonsäureresters ist. Aber auch anders substituierte Stoffe der Formel (1) zeigen, wie gefunden wurde, gute Heilwirkung gegen Hautläsionen. Einige Substitutionen führen zu Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie in ver-
0H 0
schiedenen, zu der Familie der Boraginaceae gehörenden 55 Pflanzen vorkommen. Vertreter solcher anders substituierter und ebenfalls gegen Hautläsionen wirksamer Verbindungen sind das bekannte Alkannin (3)
(3)
633182
4
und besonders sein viel wirksamerer ßß'-Dimethylacrylester (4)
CH.
(4)
CH.
CH<
sowie das dem rechtsdrehenden Alkannin (3) entsprechende linksdrehende optisch isomer Shikonin.
Diese Stoffe sind für sich allein eindeutig weniger wirksam als der Stoff nach Formel (2), entfalten aber eine synergistische Wirkung, wenn sie mit diesem zusammen oder anderen hoch wirksamen Stoffen, auf die noch eingegangen wird, verwendet werden.
So kann z.B. aus der Alkanna tinctoria das Alkannin durch Extraktion mit Alkohol und/oder Äther als intensiv roter, fettlöslicher Farbstoff gewonnen werden. Er wird heute hauptsächlich zur Färbung von Lebensmitteln und Lippenstiften verwendet, nachdem er als Farbstoff für Wolle und Seide durch billigere Farbstoffe verdrängt worden ist. Die nichtextrahierte Alkannawurzel wurde im Altertum mit Oel und Fett als Schminke und später besonders ihres Gerbstoffgehaltes wegen als Adstringens bei Diarrhoe und äusser-lich zur Behandlung von Wunden, Hautkrankheiten usw. verwendet. Doch sind diese Verwendungsarten schon lange eingestellt, weil für diese Anwendungszwecke bessere und billigere gerbstoffhaltige Substanzen zur Verfügung stehen: Eine andere zur gleichen Pflanzenfamilie gehörende alkan-ninhaltige Pflanze ist arnebia nobilis, von der ausser einer gewissen antibiotischen Wirkung keine andere physiologische oder pharmazeutische Wirkung bekannt ist, als dass ihr Ätherextrakt angeblich Antitumorwirkung haben soll.
An bekannten shikoninhaltigen Pflanzen ist das Litho-spermium erythrorhizon zu nennen, von dem vermutet wird, dass es gegen leichte Fälle von Acne vulgaris und Ekzeme wirksam sein könnte, sowie jathropha glandulifera, die in 20 der indischen Volksmedizin als Linderungsmittel gegen rheumatische Schmerzen angewendet wird.
Keine dieser bekannten pharmazeutischen Wirkungen und Anwendungsmöglichkeiten alkannin- oder shikoninhal-tiger Pflanzen hätte die überraschende Erkenntnis nahelegen 25 können, dass der Farbstoff Alkannin, sein ßß'-Dimethylacrylester oder Shikonin bzw. Gemische dieser bekannten Stoffe bei äusserlicher Anwendung gute Heilerfolge gegen verschiedene Hautläsionen zeigen, und noch weniger, dass die neu gefundene Verbindung (2) diese bekannten Verbin-30 düngen an Heilwirkung noch weit übertrifft.
Andere Substitutionen führen zu bisher unbekannten Substanzen, von denen alle nicht nur eine synergistische Wirkung zeigen, sondern auch in ähnlichem Masse wie die Substanz (2) therapeutisch wirksam sind, d.h. einige davon 35 in etwas geringerem Grad, andere wiederum sogar in noch höherem Grad.
Beispiele von solchen Substanzen, die hergestellt wurden und die sich in vorangehendem Sinne als wirksam bei klinischen Tests erwiesen haben, entsprechen der Formel (1), wo-40 bei Rj und R2 beide Methyl sind und Y wie folgt gewählt wurde:
Substanz y
Name
5)
6)
7)
8)
9)
-oco ch2ch(ch3)2 -h
-ococh3 -ococh(ch3)2 -ococh2-c-(ch3)2 oh
-oco-c1h-ch2-ch3 ch3
Isovalerian-ester des alkannin Desoxy alkannin oder Desoxy shikonnin Acetylester des alkannin oder shikonnin Isobutyr-ester des alkannin oder shikonnin ß-hydroxy-isovaleryl shikonnin
10)
a-methyl-n-butyr-ester des alkannin oder shikonnin
11)
-ococ=chch3
1 0
ch3
-ococh2c(ch3)2ococh3
Angelika-ester des alkannin oder shikonnin
12)
ß-alkoxy-isovaleryl-ester des alkannin oder shikonnin
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wurde gefunden, dass ein gut gegen Ulcus cruris wirksames Gemisch verschiedener Verbindungen der Formel (1) durch Extraktion alkannin- und/oder shikoninhaltiger Pflanzen oder Pflanzenteile mit lipophilen organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Aceton, mit oder ohne einen gewissen Wasserzusatz oder mit flüssigen Fetten, wie Olivenöl, erhalten werden kann, vorausgesetzt, dass während der ganzen Herstellung des Extraktes, d.h. sowohl während der Extraktion wie auch während der sich gegebenenfalls anschliessenden Konzentrierung des erhaltenen Extraktes, deutlich niedrigere
Temperaturen eingehalten werden, als sie normalerweise bei der Herstellung von für bekannte Anwendungszwecke, ins-60 besondere als Farbstoff bzw. Farbstofflösung bestimmter Pflanzenextrakte durch Extraktion alkanninhaltiger Pflanzen, angewendet werden. Eine Temperatur von 80 °C darf erfindungsgemäss auf keinen Fall überschritten werden. Zweckmässig sollte die Temperatur noch deutlich darunter, 65 d.h. nicht über 50 °C und vorzugsweise nicht über 40 °C gehalten werden.
Bei höherer Temperatur polymerisieren nämlich, wie gefunden wurde, die in den Naturstoffen enthaltenen Stoffe der
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Formel (1) verhältnismässig rasch, wodurch ihre Heilwirkung gegen Hautläsionen entscheidend verschlechtert bzw. bei zu weitgehender Polymerisation ganz vernichtet wird.
Weiter wurde gefunden, dass es vorteilhaft ist, bei der Extraktion und auch bei der gegebenenfalls anschliessenden Konzentrierung des Extraktes nicht nur höhere Temperaturen, sondern auch die Anwesenheit von Sauerstoff- und Lichteinwirkung zu vermeiden, beispielsweise dadurch, dass Extraktion und ggf. Konzentrierung in Dunkelheit unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Ausserdem wurde gefunden, dass auf solche Weise schonend hergestellte Pflanzenextrakte ausser der Heilwirkung gegen Hautläsionen auch deutliche fungicide und baktericide Wirkung, z.B. gegen staphylococcus aureus und st. epider-mis sowie candida albincans aufweisen.
Die Wirksamkeit von so hergestellten Pflanzenextrakten gegen Hautläsionen kann durch zusätzliche Einverleibung des Stoffes der Formel (2) weiter gesteigert werden, sie sind aber auch ohne einen solchen Zusatz erheblich wirksamer als alle bisher bekannten, für die Behandlung von Hautläsionen eingesetzten Mittel.
Weiter wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Wirkstoffe ihre Wirksamkeit am besten ineiner lipophilen Salbengrundlage entfalten, insbesondere in einer solchen, die neben Triglyceriden, wie Olivenöl, Sojaöl oder dergleichen, auch Wachse, z.B. Bienenwachs und/oder Pflanzengummis, wie Mastis, Kirchgummi oder dergleichen, enthalten. Ein weiterer Gehalt der Salbengrundlage an z.B. Vaseline bringt zwar keinen zusätzlichen therapeutischen Vorteil, kann aber in gewissen Fällen aus herstellungstechnischen Gründen zweckmässig sein.
Der Gehalt erfindungsgemässer Salben an den genannten Wirkstoffen sollte zweckmässig 0,01 bis 3%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5%, betragen.
Im folgenden wird ein Beispiel für die Isolierung des Wirkstoffes gegeben:
100 g trockenes Alkanna-Tinctoria-Wurzelpulver werden mit 400 ml n-Hexan in einer inerten Atmosphäre, z. B. Stickstoff, bei Zimmertemperatur extrahiert und während einer Stunde magnetisch gerührt. Diese Extraktion wird dreimal durchgeführt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels werden 4,8 g fester, roter Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 4,8% entspricht.
Der Rückstand wird in n-Hexan aufgelöst und die Komponenten einer vorbereitenden Dünnschicht-chromatogra-phie unterworfen. Die Platten mit einer Gröse von 20 x 20 cm werden mit einer 0,5 mm dicken Schicht einer Emulsion aus 120 g Kieselgel Typ 60 (Merck) und 240 ml destilliertem Wasser bedeckt. Dann werden die Platten während 30 min. bei 110 °C aktiviert. Die Lösung wird als Band von 16 x 0,3 cm aufgetragen und die Platten auf einer Länge von 14 cm entwickelt, unter Verwendung einer Mischung von Benzen, Chloroform und Aceton (50 : 50: 1) als mobile Phase.
Das Lösungsmittel wird in einem Stickstoffstrom verdampft, und das rote Band 3 wird abgekratzt. Das so erhaltene Pulver wird mit Aceton behandelt und filtriert. Nach Verdampfung des Acetons erhält man 0,015 g 3-Methyl-3-Acetoxy-Butan-Ester des Alkannin (ß-acetoxy-isovalerian-Ester des Alkannin).
Die Stoffe (5) und (11) können wie folgt rein dargestellt werden:
Der Rückstand eines Hexan-Extrakts von trockenem Al-kanna-Tinctoria-Wurzelpulver wird mit Methanol extrahiert. Aus der Methanol-Lösung werden die Ester (5) und (11) als unlösliche Cu-Komplexe ausgefällt, indem man (CH3COO)2Cu zufügt. Die Cu-Komplexe werden mit 10%iger HCl aufgelöst, so dass man eine Mischung der freien Pigmente erhält. Die Pigment-Mischung wird auf Silica-
gel-Kolonnen fraktioniert, so dass man die getrennten Pigmente (5) und (11) erhält.
Der Isovalerian-Ester (5), Schmelzpunkt 104—105 °C, entspricht der Formel C2iH2406 (Analyse: gerechnet 67,74 %C, 6,45 %H, 25,96 %0; gefunden 67,87 %C, 6,39 %H, 25,57 %0).
Der Angelika-Ester (11) (tiefrotes Öl) entspricht der Formel C21H220<5 (Analyse: berechnet 68,10 %C, 5,94 %H, 25,96 %0; gefunden 68,12 %C, 6,01 %H, 25,35 % O).
Aufschluss über die Struktur dieser beiden Ester (5) und (11) gaben die Daten der UV-, JR- und Lichtspektren, der NMR- und der Massen-Spektroskopie.
Einiger der Möglichkeiten zur Herstellung eines erfindungsgemässen Heilmittels sind nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen für den Fall einer Salbenherstellung beispielsweise näher erläutert. Die Wirksamkeit dieser Salben ist ferner durch die anschliessend geschilderten klinischen Versuchsergebnisse belegt.
Ausführungsbeispiel 1
1,25 kg Alkanna Tinctoria-Wurzelpulver entsprechend der Spezifikation der British Pharmaceutical Codex 1949 mit einer Pulverkorngrösse von 90 % <25 Mesh werden zweimal mit je 3,8 kg Olivenöl unter Rühren bei 40 °C in N2-Atmosphäre und unter weitgehendem Lichtausschluss extrahiert. Der Extrakt wird zentrifugiert und anschliessend bei 30 bis 40 °C blank filtriert.
Auf diese Weise werden ca. 50 g Extrakt, entsprechend einer Ausbeute von 4%, bezogen auf die eingesetzte Menge an Alkanna Tinctoria-Wurzeln gewonnen. Dieser Extrakt enthält rund 40% = 20 g Tinctoriawachse und 60% = 30 g Verbindungen der allgemeinen Formel (1). Bei genauer Einhaltung der beschriebenen Arbeitsweise, insbesondere Vermeidung einer Temperaturerhöhung über 40 °C, Anwesenheit von Sauerstoff und Lichteinwirkung besteht nur ein verschwindend geringer Anteil dieser 30 g aus dem bekannten Alkannin, während mehr als 95 % bis über 99% aus Verbindungen der Formeln (2) und (4) bestehen, die im Gegensatz zum bekannten Alkannin die überraschend gute Heilwirkung gegen Hautläsionen entfalten.
Dem so gewonnenen Olivenölextrakt wird eine Mischung von 1,6 kg Bienen-Wachs und 0,75 kg Mastix unter Rühren zugemischt und homogenisiert, bis die Temperatur auf Raumtemperatur zurückgeht.
Klinische Prüfung
An der Klinik wurden insgesamt 52 stationäre Fälle (38 Frauen und 14 Männer) von Ulcera cruris bei Varicosis mit der nach obigem Verfahren hergestellten Salbe behandelt und die Wirkung an Hand des Heilungsablaufes beurteilt.
Bei den stationären Fällen handelte es sich ausschliesslich um Ulcera, die infolge bindegewebiger Induration der Umgebung oder durch mangelnde Gefässversorgung eine schlechte oder verzögerte Heilungstendenz aufwiesen. Die Prüfsalbe wurde täglich einmal auf die Ulcera angewandt, die Behandlung der Geschwürsumgebung, z.B. Abdeckung durch indifferente Pasten, wurde beibehalten. Der Heilungsvorgang wurde beim täglichen Verbandswechsel kontrolliert.
Bei Behandlung mit der Salbe zeigte sich in der ersten Woche beim Grossteil der Fälle eine Säuberung des Geschwürgrundes, wobei leichte Wundbeläge verschwanden. In den folgenden 2 Wochen war das Einsetzen einer guten Wundgranulation, somit ein entscheidender Fortschritt im Heilungsprozess, zu beobachten. Gleichzeitig setzte eine deutlich zunehmende Epithelisierung von den Geschwürsrändern ein, womit im überwiegenden Teil der behandelten Fälle (78%) eine verbesserte Heilungstendenz beobachtet werden konnte. Im weiteren Heilungsverlauf zeigten sich im
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allgemeinen saubere und glatte Wundverhältnisse, die eine Abheilung oder doch weitgehende Besserung der Ulcera im Zeitraum von 5-6 Wochen erbrachte. Damit erwies sich die Prüfsalbe für die Behandlung von Ulcera cruris infolge der Verbesserung der Wundgranulation und Epithelisierungs-tendenz von besonderem Vorteil. Bei den restlichen 11 Fällen konnte die Behandlung mit der Prüfsalbe - ebenso wie die vorhergehende Therapie mit anderen Lokaltherapeutika -infolge mangelnder Gefässversorgung oder narbiger Induration wenig Effekt bringen.
Ausführungsbeispiel 2 Eine Salbe, bestehend aus Olivenöl und einer Mischung des Isovalerian-Esters (5) sowie des ßß-dimethyl-acryl-Esters (4) in gleichen Mengen, d.h. je 0,5 Gew.-% bzw. zusammen 1 Gew.-% wurde hergestellt. Die Herstellungsbedingungen waren genau gleich wie im Beispiel 1.
Klinische Prüfung Die Prüfung fand bei einer Gruppe von 72 Patienten, die alle an Ulcera cruris am unteren Teil des Beines litten, statt. Die Heilwirkung dieser Salbe, die keine der Zusätze der Salbe nach Beispiel 1 enthielt, war etwas geringer, aber immer noch ziemlich zufriedenstellend. Der Heilungserfolg lag bei 54, was einem Anteil von 75 % entspricht.
Ausführungsbeispiel 3 Zur Salbe nach Beispiel 2 wurde eine gleiche Menge der Substanz (12) hinzugefügt, d.h. jede der Substanz war in einem Verhältnis von 1/3 Gew.-% vorhanden. Nun stellte sich 5 ein Heilungserfolg von 82% ein.
Ausführungsbeispiel 4 Getrocknete Wurzeln der Macrotonia Chefalotes wurden bei Zimmertemperatur mit n-Hexan extrahiert. Das Extrakt io wurde alsdann mit Methylalkohol extrahiert, dieser verdampft und das Extrakt nochmals mit n-Hexan extrahiert. Nach der Verdampfung des n-Hexans wurde der Rückstand mit wässrigem NaOH extrahiert, das Alkaliextrakt mit Säure behandelt und nochmals mit n-Hexan extrahiert. Nach i5 der Verdampfung des n-Hexans wurde das Extrakt, das eine Pigmentmischung darstellt, zur Herstellung diverser Salben mit jeweils verschiedenen Trägern benutzt, von denen alle 1% der Pigmentmischung enthielten. Alle Salben, die eine fette Substanz als Träger verwendeten, z.B. Weizenöl, 20 Soyabohnenöl oder Olivenöl, zeigten gute Heilwirkung, wobei die Salbe auf der Olivenölgrundlage noch etwas besser war als die anderen beiden.
Anderseits wurde beobachtet, dass die heilende Wirkung der Pigmente geringer war, wenn ein nicht-fetter Träger, 25 nämlich Polysorbet Twinn 80, verwendet wurde.
Claims (20)
- 6331822PATENTANSPRÜCHE 1. Gegen Hautläsionen verschiedener Genese, insbesondere gegen Geschwüre, Verbrennungen, offene Wunden, oder Hautkrebs wirksames Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an(1)wobeiR.! und R2 Alkylgruppen sind,Y.Wasserstoff oder -OX ist, undX Wasserstoff oder der Acylrest einer Carbonsäure ist.
- 2. Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj und R2 Methylgruppen sind.
- 3. Heilmittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rt und R2 Methylgruppen und der Rest X- CO - CH2 ~ cCH,CH,00C - CHist.
- 4. Heilmittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X der ßß'-Dimethylacrylsäurerest ist.
- 5. Heilmittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine lipophile Salbengrundlage, vorzugsweise ent-5 haltend ein Gemisch aus Triglyceriden, Wachsen und ggf. Pflanzengummis.
- 6. Heilmittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 in io einer Menge von 0,01 bis 3%, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent.
- 7. Heilmittel nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X der Acylrest der Isovaleriansäure ist.15 8. Verfahren zur Herstellung eines Heilmittels nach Anspruch 1 unter Extraktion alkannin- und/oder shikoninhal-tiger Pflanzen oder Pflanzenteile mit lipophilen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass während der Herstellung eine Temperatur von 80 °C nicht überschritten wird.20 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Temperatur von 40 °C nicht überschritten wird.
- 10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion bei weitgehendem25 Sauerstoffausschluss, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, erfolgt.
- 11. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion unter Lichtausschluss er-30 folgt.
- 12. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als alkanninhaltige Pflanze Alkanna tinc-toria verwendet wird.35
- 13. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass dem Pflanzenextrakt die Verbindung
- CH. CH.,— CO— CH0— COU/ 3CH,00C - CH,zusätzlich einverleibt wird.
- 14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Temperatur von 50 °C nicht überschritten wird.
- 15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Extrakt anschliessend konzentriert, wobei eine Temperatur von 80 °C nicht überschritten wird.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Temperatur von 40 °C nicht überschritten wird.
- 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich-6o net, dass die Konzentrierung des Extraktes bei weitgehendem Sauerstoffausschluss vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre erfolgt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrierung des Extraktes unter Lichtaus-65 schluss erfolgt.
- 19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass dem Konzentrat die Verbindung3633 1820 — COCH2- CxCH,/ 3
- CH.zusätzlich einverleibt wird.
- 20. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein nach den Ansprüchen 7 bis 13 hergestellterOOC - CH3Pflanzenextrakt einer lipophilen Salbengrundlage einverleibt wird.
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