CH633259A5 - Verfahren zur herstellung von neuen n-acyl-substituierten p-aminobenzamiden. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen n-acyl-substituierten p-aminobenzamiden. Download PDF

Info

Publication number
CH633259A5
CH633259A5 CH575477A CH575477A CH633259A5 CH 633259 A5 CH633259 A5 CH 633259A5 CH 575477 A CH575477 A CH 575477A CH 575477 A CH575477 A CH 575477A CH 633259 A5 CH633259 A5 CH 633259A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
substituted
alkyl
amino
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CH575477A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Dr Metz
Manfred Dr Specker
Original Assignee
Merckle Kg Chem Pharm L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle Kg Chem Pharm L filed Critical Merckle Kg Chem Pharm L
Publication of CH633259A5 publication Critical patent/CH633259A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-acylsubstituierten p-Aminobenzamiden der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel I bzw. der in Patentanspruch 3 angegebenen Formel Ia.
In den Formeln I bzw. Ia bedeuten:
X =C(Rj)oder =N—
Rj Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Alkoxy, Phenoxy oder Acetoxy,
Y -O-,-NH-oder-S-,
Z Cj bis Cs-Alkylen oder C2 bis C5-Alkenylen, die gegebenenfalls durch Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl, Acetyl, Amino oder Halogenphenoxy substituiert sein können,
R2 gegebenenfalls halogen-, phenyl- oder halogenphenylsubstituiertes Cj bis Q-Alkyl oder C2 bis Q-Alkenyl und n, m, p den Wert 0 oder 1.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Fluoratome, in Frage. Ri kann ein-oder mehrfach vorhanden sein; wenn es nicht Wasserstoff bedeutet und nur einfach vorhanden ist, steht es vorzugsweise meist in p- oder so o-Stellung, insbesondere in p-Stellung; wenn Rt eine Trifluormethyl-gruppe darstellt, steht diese bevorzugt in m-Stellung.
Beispiele für geeignete Alkylreste, die sich als Rx eignen, sind die Methyl-, Ethyl, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylgruppe, ferner verzweigte Pentylgruppen. Bevorzugt werden 55 Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen. Die Methylgruppe ist besonders bevorzugt.
Beispiele für geeignete geradkettige oder verzweigte Alkenylen-gruppen sind die Ethenylen-, Propenylen-, Butenylen- oder Pentenylengruppen mit jeweils einer Doppelbindung. 60 Als quaternäre Verbindungen (Ia) werden insbesondere solche bevorzugt, die Halogenalkyl, z.B. Methojodid und Ethojodid oder Butylbromid enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist gekennzeichnet durch die im Kennzeichen «5 von Patentanspruch 1 angegebenen Merkmale.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia ist gekennzeichnet durch die im Kennzeichen von Patentanspruch 3 angegebenen Merkmale.
3
633259
Das als Reaktionskomponente verwendete 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid ist eine unter der Freibezeichnung Metoclopramid bekannte Verbindung.
Die als Reaktionskomponente dienende Carbonsäure der Formel (II)
fer M n~LzJ m"CÜÜH (,i)
kann als solche oder als reaktionsfähiges Derivat verwendet werden.
Geeignete Säurederivate sind z.B. Säurechloride, Säureanhydride oder Ester. Die direkte Umsetzung der Carbonsäure der Formel II mit Metoclopramid erfolgt bevorzugt in aromatischen Lösungsmitteln oder Halogenkohlenwasserstoffen unter Erwärmung auf Rückflusstemperatur. In gleicher Weise kann die Umsetzung auch in anderen geeigneten indifferenten Lösungsmitteln oder auch lösungsmittelfrei unter Einsatz einer wasserabspaltenden Komponente, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpenta-chlorid, Dicyclohexylcarbodiimid erfolgen.
Das Lösungsmittel wird in allen Fällen vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Das Molverhältnis zwischen der Carbonsäure der Formel II und Metoclopramid im Reaktionssystem beträgt vorzugsweise 1:1 bis 1:2.
Das Metoclopramid ist eine in der Literatur bekannte Verbindung mit insbesondere antiemetischer Wirksamkeit. Darüber hinaus werden in den deutschen Offenlegungsschriften Nrn. 2330425 und 2331262 sowie in den deutschen Auslegeschriften Nrn. 1518271 und 1518310 noch neuroleptische, psycholeptische, antiarrhytmische, analgetische, spasmolytische, choleretische, sedative, antipruriginöse und antihistaminische Wirkungen beschrieben. Die akute Toxizität von Metoclopramid ist aus der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2330425 bekannt und mit folgenden Werten angegeben: LD50 oral Ratte 235 mg/kg LD50 i.p. Ratte 180 mg/kg LD50 i.p. Maus 242 mg/kg
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bieten eine wesentlich geringere Toxizität. Die Toxizität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen nach Beispiel 9,43 und 48, jeweils in Form ihrer Hydrochloride sowie von Metoclopramid Dihydrochlorid, wurde sowohl oral (p.o.) als auch intraperitoneal (i.p.) an der Maus überprüft und brachte folgende Ergebnisse:
Verbindung
Dosis (mg/kg)
Weg
Toxizität
Symptome
Metoclopramid
300
p.o.
LD 100
—
(2 HCl)
200
p.o.
Muskelrelaxation, Atmungslähmung, Tränenfluss
100
i.p.
—
Atmungslähmung
Beispiel 9
300
p.o.
LD 0
—
(HCl)
100
i.p.
—
leichte Muskelrelaxation
Beispiel 43
300
p.o.
LD0
—
(HCl)
200
p.o.
leichte Krämpfe und Muskelrelaxation
100
i.p.
—
leichte Muskelrelaxation, Ataxie
Beispiel 48
300
p.o.
LD0
—-
(HCl)
200
p.o.
leichte Krämpfe und Muskelrelaxation
100
i.p.
leichter Tränenfluss, geringe Muskelrelaxation
Wie die Ergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowohl oral als auch intraperitoneal eine wesentlich geringere akute Toxizität bei gleichzeitig veränderten Toxizitäts-symptomen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Die Pharmakodynamik der Verbindungen nach Beispiel 9,43 und 48 (Hydrochloride), sowie der Referenzverbindung Metoclopramid Dihydrochlorid, wurde im pharmakologischen Screening an 54 Gruppenaktivitäten getestet. Ermittelte Aktivitäten wurden durch Sekundärtests abgesichert. Die Ergebnisse dieses Vergleichstests sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Zusätzlich ist die ED100 bekannter gruppenspezifischer Vergleichsverbindungen angegeben.
(Tabelle auf der nächsten Seite)
Wie die Testergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen im Vergleich zu Metoclopramid besondere pharmakologische Eigenschaften. So zeigen die Verbindungen nach Beispiel 40 und 45 eine sehr starke ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität im Adjuvans Arthritismodell und im akuten Carrageneen-Versuch. Diese Hauptwirksamkeit wird noch ergänzt durch schwache antimikröbielle, sowie insbesondere durch antiallergische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bieten daher wertvolle Therapeutika zur Behandlung entzündlicher und allergischer Erkrankungen, insbesondere rheumatischer und arthritischer Formen. Darüber hinaus können sie auch für Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes verwendet werden.
Die Anwendung der entsprechenden Arzneimittel erfolgt vorzugsweise oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln oder Liquida, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmittel, wie z.B. Laktose, Stärke, Talk oder Ma-gnesiumstearat.
Die Verabreichung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, z.B. in oralen oder rektalen Tagesdosen von 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg, oder in parenteralen Tagesdosen von 30 bis 150 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen wird anhand folgender Beispiele beschrieben:
Beispiel 1:
6,82 g (0,075 mol) Nicotinsäure und 14,9 g (0,05 mol) Metoclopramid Base vom Fp. 148°C werden in 100 ml Chloroform gelöst. Bei Raumtemperatur werden 5,6 g Phosphoroxychlorid zugetropft und der Ansatz noch 3 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Ausschütteln mit 80 ml 10%iger Natronlauge sowie anschliessend mit Wasser wird die Chloroformlösung i.v. eingedampft und der Destillationsrückstand aus Benzin (Kp. 100-140° C) umkristallisiert.
Es werden 10,4 g (51,4% d.Th.) 4-Nicotinoylamino-5-chlor-2-me-thoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid vom Fp. 99-100°C erhalten.
Beispiel 2:
Hydrochlorid der Verbindung gemäss Beispiel 1 : Fp. 213-214°C aus Essigester-Isopropanolmischung.
IR(KBr): 3360,3300,1690,1644cm-'.
Beispiel 3:
14,9 g (0,05 mol) Metoclopramid Base werden in 100 ml Xylol suspendiert und nach Zugabe von 46,5 g (0,15 mol) 2-Phenylbutter-säureanhydrid (Kp. 150°C/1,15 Torr) 3 h auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wird mit verdünnter Natronlauge sowie anschliessend mit Wasser extrahiert und eingedampft. Der Destillationsrückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und ergibt 11,7 g (56,2% d.Th.) 4-(2-Phenylbutyroylamino)-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]benzamid vom Fp. 118-119° C.
IR(KBr): 3350, 3250,1715,1700,1635 cm-'
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
633 259
4
Tabelle I
Test-Parameter
Tier1'
Dosis (mg/kg)
Weg
Metoclopramid 2 HCl
Beispiel 9
Beispiel 43
Beispiel 48
Referenzverbindung (mg/kg) ( = ED100)
ß-Adrenerg. Hemmung r
102)
in vit.
102)MEC3)
—
—
12) Propanol
Muskelrelax.
m
300
p.o.
10!) MED4»
—
300 MED
—
100 Phénobarbital
Amphetamin-stereotyp m
25
p.o.
25 MED
—
—
5 Chlorpromazin
Antiarrhytm.
m
100
i.p.
100 MED
—
—
100 Chinidin
Antiödematös r
100
p.o.
50 MED
—
100 Ml J)
50 MED
50 Phenylbutazon
Kataleptisch m
100
p.o.
100 MED
—
100 MED
50 MED
100 Phénobarbital
Antiaggressiv m
50
p.o.
50
—
—
—
5 Chlorpromazin
Antielektroschock m
100
p.o.
100 MED
—
—
—
10 Diphenylhydantoin
Blutblättchen-aggreg. Hemmung (Collagen)
R
102)
in vit.
—
—
52)MEC
52)MEC
52) Acetylsalicylsäure
Blutblättchen-aggreg. Hemmung (ADP)
R
1002)
in vit.
—
502)MEC
102)MEC
102)MEC
1002) Adenosin
Antiasthmatisch r
100
p.o.
—
—
100 MED
100 MED
60 Chramoglycinnatrium
Antithrombotisch r
100
p.o.
—
—
50 MED
100 MED
100 Acetylsalicylsäure
System. Anaphylakt.
m
100
p.o.
—
—
100 MED
—
50 Phenyltoloxamin
Adjuv. Arthritis Hemmung r
100
p.o.
—
—
43%/46%6)
45%/33%ö)
Intest. Relax.
P
12)
in vit.
—
22»MEC
—
—
l2' Papaverin
S. Aureus
202)
in vit.
—
202)MIC5)
202)MIC
—
0,062) Ampicillin
E. Coli
202)
in vit.
—
202)MIC
202)MIC
202)MIC
0,52)Ampicillin
1 ) m=Maus, r=Ratte, p=Meerschweinchen, R=Kaninchen
2) Dosis (mcg/m!)
3) Mittl. Effektivkonzentration
4) Mittl. minimale Effektivdosis
5) Hemmkonzentration (min.)
6) %-Hemmung der Sekundärläsionen am 14. Tag
Beispiel 4:
Citrat der Verbindung gemäss Beispiel 3: Fp. 69° C.
Beispiels:
14,4 g (0,075 mol) 2-Phenyl-2-ethylbuttersäure und 14,9 g (0,05 mol) Metoclopramid Base werden in 100 ml Toluol suspendiert. Unter leichtem Erwärmen auf 30-40° C werden 5,6 g Phosphoroxychlorid zugetropft und nach vollständiger Zugabe noch 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Ausschütteln mit 10%iger Natronlauge sowie Wasser wird die organische Phase eingedampft und der Rückstand aus Benzin (Kp. 100-140°C) umkristallisiert.
Ausbeute 12,2 g (51,5% d.Th.) 4-(2-Phenyl-2-ethylbutyroyl-amino)-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid vom Fp. 113°C.
IR (KBr): 3390, 1708, 1665 cm~i Beispiel 6:
59,8 g (0,2 mol) Metoclopramid Base und 30,0 g (0,3 mol) Tri-ethylamin werden in 400 ml Chloroform gelöst und tropfenweise mit 72,0 g (0,3 mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurechlorid versetzt. Der Ansatz wird noch 2 h unter Rückfluss erwärmt und anschliessend mit 100 ml 20%iger Natronlauge sowie 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wird der Destillationsrückstand aus Methanol kristallisiert, wobei 73,2 g (73,7% d.Th.) 4-[2-(4-Chlor- aus Essigester umkristallisiert, wobei 5,1 g (78,2% d. Th.) 4-[2-(4-
phenoxy)isobutyroylamino]-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diethylamino)-
ethyl]benzamid vom Fp. 120-121°C erhalten werden.
IR (KBr): 3390,1700,1660 cm-1
Elementaranalyse für C^F^Clz^O+^ö^):
Ber.: C 58,07 H 6,30 N8,46 Cl 14,29%
Gef.: C 58,20 H 6,39 N8,52 Cl 14,49%
45
Beispiel 7:
Citrat der Verbindung gemäss Beispiel 6: Fp. 142°C.
Beispiel 8:
50 Tartrat der Verbindung gemäss Beispiel 6: Fp. 185°C.
Beispiel 9:
Hydrochlorid der Verbindung gemäss Beispiel 6: Fp. 185°C. 55 Beispiel 10:
4,74 g (0,01 mol) des unter Beispiel 5 beschriebenen Amids werden unter leichtem Erwärmen in 30 ml Acetonitril gelöst und mit 1,42 g (0,01 mol) Methyljodid versetzt. Der Ansatz wird noch 2 h auf 50° C erwärmt. Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und aus we-m nig absolutem Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,7 g (76,3% d.Th.) 4-(2-Phenyl-2-ethylbutyroylamino)-5-chlor-2-methoxy-N-[2-diethylamino)ethyl]benzamidmethojodid vom Fp. 150°C erhalten.
Beispiel 11:
65 4,9 g (0,01 mol) des unter Beispiel 6 beschriebenen Amids und 1,56 g (0,01 mol) Ethyljodid werden in 30 ml Aceton 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Destillationsrückstand
5
633259
Chlorphenoxy)isobutyroylamino]-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diethyl-amino)ethyl]benzamidethojodid vom Fp. 135-136°C erhalten werden.
Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 sowie nach
Beispiel 10 im Falle der quartären Amide wurden weitere Verbindungen hergestellt, die zusammen mit den Verbindungen der vorgehenden Beispiele 1-11 in der nachstehenden Tabelle tabellarisch erfasst sind.
Beispiel
=x-
Ri y
z h/r2
Säurerest
Fp. (X)
1
n h
—
—
—
—
99-100
2
n h
—
—
h
Cl
213-214
3
ch h
—
-ch-
1
c2h5
—
—
118-119
4
ch h
—
-ch-
1
c2h5
h
Citrat
69
5
ch h
c2h5 1
-c-1
c2h5
113
6
ch
4-Cl o
ch3 1
-c-1
ch3
120-121
7
ch
4-Cl o
ch3 1
-c-ch3
h
Citrat
142
8
ch
4-Cl o
ch3
1
-c-1
ch3
h
Tartrat
185
9
ch
4-Cl o
ch3 1
-c-1
ch3
h
Cl
185
10
ch h
c2h5 1
-c-1
c2h5
ch3
j
150
11
ch
4-Cl
0
ch3
1
-c-1
ch3
c2h5
j
135-136
12
ch h
—
—
—
—
113-114
13
ch h
—
—
h
Cl
206
14
cr!
3,4,5-OCH3
—
—
—
—
132
15
cr,
3,4,5-och3
—
—
h
Cl
213
16
crj
3,4,5—och3
—
—
ch3
j
169
633259
6
Beispiel
=X-
ri
Y
Z
h/r2
Säurerest
Fp.(°C)
17
ch
4-Cl
—
—
—
—
144-146
18
ch
4-Cl
—
—
ch3
J
241
19
ch
2—oc6h5
—
—
—
—
136-137
20
ch
2—oc6h5
—
—
h
CI
214
21
ch
2-OCOCH3
—
—
—
—
81-82
22
ch
2-OCOCH3
—
—
ch3
j
134—135
23
ch h
—
-ch2-
—
—
100
24
ch h
—
-ch2-
ch3
j
127
25
ch h
—
-ch2ch2ch2-
—
—
64
26
ch h
—
-ch-
1
ch3
'—
—
69-70
27
ch h
—
-ch-
1
c2h5
ch3
j
131
28
ch h
—■
-ch-
1
c6h5
—
—
146-147
29
ch h
—
-ch-
1
cehs h
Citrat
87
30
ch h
—
-ch-1
c6h5
ch3
j
212
31
ch h
-ch-
1
cehj! (=Cyclohexyl)
130
32
ch h
—
-ch-
1
c6hx1
ch3
j
244
33
ch h
—
-chch2-1
COCH3
—
—
ölig
34
ch h
—
-chch2-
1
COCH3
ch3
j
99-100
35
ch h
—
-ch-
1
nh2
—
—
109
36
ch h
—
—ch=ch—
—
—
124-125
37
ch h
—
—ch=ch—
h
Cl
221
38
ch h
—
—ch=ch—
ch3
j
218-219
39
ch h
—
-ch-
II
ch2
—
—
120
7
633259
Beispiel
=x —
Ri y
z h/r2
Säurerest
Fp.(°C)
40
ch
4-Cl o
-ch2-
—
—
171
41
ch
4-Cl
0
-ch2-
h
Citrat
172
42
ch
4-Cl
0
-ch2-
h
Tartrat
163
43
ch
4-Cl
0
-ch2-
h
Cl
223
44
ch
4-Cl
0
-ch2-
ch3
j
242
45
ch
4-Cl o
-ch-
1
—
—
151
ch3
46
ch
4-Cl
0
-ch-
1
h
Citrat
105
ch3
47
ch
4-Cl
0
-ch-
h
Tartrat
198
1
ch3
48
ch
4-Cl o
-ch-
1
h
Cl
187
ch3
49
ch
4-Cl
0
-ch-
1
ch3
j
175
ch3
50
ch
4-Cl o
ch3
1
ch3
j
169-170
1
-c-
1
ch3
51
ch
2—Cl o
-ch2-
—
—
165-166
52
ch
2—Cl o
-ch2-
h
Cl
216
53
cr!
3-cf3
o
-ch2-
—
—
160-161
54
cr,
3-CF3
0
-ch2-
h
Cl
225
55
ch
4-Br
0
1
n
1
—
—
175
56
ch
4-Br o
-ch2-
h
Cl
231
57
ch
4-Br
0
-ch2-
h
Maleinat
171
58
ch
4-Br o
-ch2-
h
Fumarat
189
59
ch
4—f
0
-ch-
1
—
—
103
1
oc6h4—4f
60
ch
4—f
0
-ch-
1
h
Citrat
80
oc6h4-4f
61
ch
4—j
0
-ch2-
—
—
175
62
ch
4—j
0
-ch2-
h
Cl
238
63
ch
4-cl o
-ch-
1
—
—
104
oc6h4—4c1
633259
Beispiel
=X—
Ri
Y
z h/r2
Säurerest
Fp.ro
64
ch
1
n sa
0
-ch2-
—
154
65
ch
4'-C%
O
-ch2-
H
cl
225
66
ch
4-ch3
O
-ch2-
ch3
J
227
67
ch
4-Br
O
-ch-
1
c6H5
—
—
132
68
ch h
O
-ch2-
—
—
142
69
ch h
nh
-ch2-
—
—
130
70
ch
H
S
-ch2-
—
—
111
71
ch
4-ch3
0
-ch2-
ch3ch2ch2ch2-
Br
180
72
ch
H
—
-ch-
II
ch2
ch3ch2ch2ch2-
Br
142
73
n
H
—
—
ch3
J
155
74
ch
4-Cl
0
ch3 1
-c-1
ch3
ch3
no3
122
75
ch
4-Cl
0
ch3 1
-c-1
ch3
ch3
ococh3
71 (hygr.)
76
ch
4-Cl
0
ch3
1
-c-1
ch3
ch3
Cl
147
Elementaranalysen
berechnnet gefunden
C
H
n
C
H
n
Beispiel 1
59,33
6,22
13,83
59,31
6,09
13,73
Beispiel 5
65,87
7,65
8,86
64,91
7,48
8,64
Beispiel 11
47,79
5,70
6,43
46,54
5,56
6,50
Beispiel 14
47,21
5,54
6,60
46,76
5,71
6,58
Beispiel 21
59,67
6,31
9,07
59,07
6,21
9,45
Beispiel 23
63,22
6,75
10,05
63,15
6,72
10,20
Beispiel 31
67,38
7,47
8,41
66,88
7,65
8,47
Beispiel 35
61,17
6,53
12,97
60,41
6,80
12,81
Beispiel 36
64,25
6,56
9,77
63,81
6,43
9,61
Beispiel 39
64,25
6,56
9,77
63,89
6,46
9,91
Beispiel 40
56,41
5,81
8,97
56,26
5,80
8,98
Beispiel 45
57,27
6,06
8,71
57,46
6,14
8,67
Beispiel 69
61,03
6,75
12,94
62,12
6,60
12,21
R

Claims (3)

1
633259
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-acylsubstituierten p-Aminobenzamiden der Formel (I)
Cl o
II
C2H5
^V-[y]- [z] m - C-NH— ( C0-NH-CHoCHoN
2v.«2«
OCH
[H
2 5
(i)
worin X=C (Rj)— oder =N—, R! Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Alkoxy, Phenoxy oder Acetoxy, Y — O—, — NH — oder — S—, Z Cj bis C5-Alkylen oder C2 bis C5-Alkenylen, die gegebenenfalls durch Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl, Acetyl, Amino oder Halogenphenoxy substituiert sein können, n, m, p den Wert 0 oder 1 bedeuten und im Falle p = 1 der Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säureresten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Carbonsäure der Formel (II)
K
(II)
[y] n- go
15 oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Carbonsäure mit 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid zur Reaktion bringt, und die erhaltene Verbindung der Formel (I), in der p gleich 0 ist, gegebenenfalls mit einer den pharmazeutisch verträglichen Säurerest liefernden Säure in das entsprechende Salz umwan-20 delt.
2. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel (I).
25 3. Verfahren zur Herstellung von neuen N-acylsubstituierten p-Aminobenzamiden der Formel (Ia)
(Ia)
worin X=C (Rj)— oder =N—, R! Wasserstoif, Alkyl, Halogen,
Trifluormethyl, Alkoxy, Phenoxy oder Acetoxy, Y —O—, — NH—
oder — S—, Z Q bis C5-Alkylen oder C2 bis C5-Alkenylen, die gege- 40
benenfalls durch Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl, Acetyl, Amino oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Carbonsäure mit 4-
oder Halogenphenoxy substituiert sein können, R2 gegebenenfalls Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid zur halogen-, phenyl- oder halogenphenylsubstituiertes Q bis C4-Alkyl Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung zur Einführung des oder C2 bis C4-Alkenyl und n, m den Wert 0 oder 1 bedeuten, da- Restes R2 mit einem entsprechenden Quaternisierungsmittel umsetzt,
durch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Carbonsäure der 45 4. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 hergestellte Verbin-
Formel (II) dung der Formel (Ia).
>Cy- M n" Kl m-COUH <n>
CH575477A 1976-05-24 1977-05-09 Verfahren zur herstellung von neuen n-acyl-substituierten p-aminobenzamiden. CH633259A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2623228A DE2623228C3 (de) 1976-05-24 1976-05-24 N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH633259A5 true CH633259A5 (de) 1982-11-30

Family

ID=5978871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH575477A CH633259A5 (de) 1976-05-24 1977-05-09 Verfahren zur herstellung von neuen n-acyl-substituierten p-aminobenzamiden.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4146637A (de)
AT (1) AT348990B (de)
BE (1) BE854683A (de)
CA (1) CA1091247A (de)
CH (1) CH633259A5 (de)
DE (1) DE2623228C3 (de)
FR (1) FR2352791A1 (de)
GB (1) GB1555723A (de)
NL (1) NL187437C (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2730174C2 (de) * 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
US4251263A (en) * 1979-09-04 1981-02-17 Stauffer Chemical Company N-substituted, 2-phenoxynicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
ZA86171B (en) * 1985-01-16 1986-08-27 Hoffmann La Roche Polycyclic salts
US6028111A (en) * 1996-03-08 2000-02-22 Oxigene, Inc. Compositions and use of benzamides and nicotinamides as anti-inflammatory agents
US6100299A (en) * 1996-03-08 2000-08-08 Oxigene, Inc. N-acetyl 3-chloroprocainamide, acid addition salts thereof, and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
SE9901875D0 (sv) * 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2001051456A2 (en) * 2000-01-13 2001-07-19 Tularik Inc. Antibacterial agents
CA2482341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
US7351719B2 (en) * 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2004048319A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 7Tm Pharma A/S Novel benzamide compounds for use in mch receptor related disorders
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
ES2729424T3 (es) * 2006-09-20 2019-11-04 Aerie Pharmaceuticals Inc Inhibidores de Rho cinasa
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
WO2008149181A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Techfields Inc Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
US8455514B2 (en) * 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
RU2630577C2 (ru) 2008-12-04 2017-09-11 Чунси ЮЙ Композиции интенсивного проникновения и их применение
EP3828172A1 (de) 2009-05-01 2021-06-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Hemmer mit doppelmechanismus zur behandlung von erkrankungen
US20140275160A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
EP3101006A1 (de) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror-gamma (rory)-modulatoren
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
JP6832946B2 (ja) 2015-11-17 2021-02-24 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法
CN109640966A (zh) 2016-08-31 2019-04-16 爱瑞制药公司 眼用组合物
WO2018183911A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8120M (de) * 1968-12-26 1970-08-03
US3898278A (en) * 1973-04-02 1975-08-05 Menarini Sas Substituted N-phenylbenzamides
GB1438612A (en) * 1974-02-08 1976-06-09 Biorex Laboratories Ltd Glycyrrhetinic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2352791B1 (de) 1979-03-09
US4146637A (en) 1979-03-27
NL187437B (nl) 1991-05-01
NL7705630A (nl) 1977-11-28
NL187437C (nl) 1991-10-01
ATA348877A (de) 1978-08-15
DE2623228B2 (de) 1979-06-21
CA1091247A (en) 1980-12-09
AT348990B (de) 1979-03-12
FR2352791A1 (fr) 1977-12-23
DE2623228C3 (de) 1981-09-10
BE854683A (fr) 1977-11-16
DE2623228A1 (de) 1977-12-01
GB1555723A (en) 1979-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2623228A1 (de) N-acyl substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel enthaltend solche benzamide
CH619207A5 (en) Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds
CH672127A5 (de)
CH638520A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen.
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
DE69105572T2 (de) 4-Phenylphthalazin-Derivate.
DE2635516B2 (de) Neue Derivate des Thiazole [3,4-b] isochinoline, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
EP0110869B1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0152868B1 (de) Isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2347142C2 (de) 5-endo-Benzoyloxy-N-(3-dimethylamino-propyl)-bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3-di-endo-carbonsäureimid, deren Säureadditionssalze Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel
DE2855064C2 (de) 2-Aminomethyl-6-jodphenol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2802453C3 (de) Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
EP0360784B1 (de) Thienyloxy-alkylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2931105C2 (de)
DE2605824C3 (de) N-Acylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3247454A1 (de) Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69300318T2 (de) Flavonderivate.
DE69124025T2 (de) Organosilan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2903917C2 (de)
DE69203445T2 (de) Neuro-schützende Mittel.
DE2539941C2 (de) Basische Benzyloxyalkyl-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69018741T2 (de) Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre.
DE2705639A1 (de) Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH677669A5 (de)
AT295516B (de) Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine und ihrer Salze

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased