CH633278A5 - Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- bzw. 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen. - Google Patents
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Description
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren bereitzustellen, nach dem die vorgenannten 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypy-rimidine der Formel I in weniger Verfahrensschritten, unter milderen Reaktionsbedingungen, mit geringerem apparativen Aufwand und ausgehend von billigeren Ausgangsmaterialien in grosstechnischem Massstab hergestellt werden können.
Dies wird erfindungsgemäss dadurch erreicht, dass man Diketen und ein Nitrii der Formel II
R-CN
(II)
in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 150°C in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis- oder Bransted-Säure umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend in einem organischen
+NaCl
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Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 150°C mit Ammoniak in ein 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I überführt.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, nämlich Nitrile der Formel II und Diketen, sind im Handel erhältlich oder leicht zugänglich und werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen angewendet. Es kann jedoch jeder der beiden Reaktanten im Überschuss, beispielsweise von bis zu 2 Mol pro Mol des anderen Reaktanten zur Ausbeuteverbesserung angewandt werden. Insbesondere ist ein Überschuss an Nitrii für diesen Zweck geeignet.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Nitrobenzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, 45 wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylendichlorid, Trichloräthylen und Tetrachloräthylen oder niedere aliphatische Carbonsäuren und ihre Ester, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Äthylacetat, Äthylpropionat und Isobutylisobutyrat oder Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydroso furan, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan oder Ketone, wie Methyläthylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon oder Mischungen dieser Lösungsmittel.
Geeignete Bransted-Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren und organische Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff, 55 Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressig-säure, Isobuttersäure und p-Toluolsulfonsäure. Als Beispiele für geeignete Lewis-Säuren sind Bortrifluoridätharat, Zinkchlorid und Aluminiumchlorid zu nennen. Diese Bran-sted- oder Lewis-Säuren werden erfindungsgemäss in 6o Mengen von 0,05 bis 2 Mol pro Mol Diketen und Nitrii eingesetzt. Vorzugsweise werden 0,1 bis 0,3 Mol Bransted- oder Lewis-Säure pro Mol Diketen und Nitrii verwendet. Die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von Diketen mit dem Nitrii der Formel II kann im Bereich von 20 bis 150°C 65 variieren und liegt vorzugsweise bei 25 bis 90°C. Sehr oft hängt die Reaktionstemperatur vom gewählten Lösungsmittel ab.
Die Reaktionszeit für die Umsetzung von Diketen mit
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einem Nitrii der Formel II beträgt normalerweise 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 6 bis 10 Stunden.
In bezug auf die speziellen Verfahrensmassnahmen und insbesondere in bezug auf die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten ist es vorteilhaft, Diketen langsam zu einer auf erhöhte Temperatur aufgeheizten Lösung oder Suspension des in einem geeigneten Reaktionsgefäss vorgelegten Nitrils und des Katalysators zuzugeben. Andererseits können auch Diketen, Nitrii der Formel II, Lösungsmittel und Katalysator in einem herkömmlichen Reaktionsgefäss einfach bei Zimmertemperatur zusammengemischt und dann erwärmt werden. Weiterhin kann der Katalysator der Reaktionsmischung in Anteilen zugesetzt werden.
Das durch Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II erhaltene Reaktionsprodukt, welches teilweise aus dem N-Acetoacetylamid einer vom Rest R gemäss obiger Definition abgeleiteten Carbonsäure und teilweise aus anderen, durch Einwirkung von Ammoniak in 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine der Formel I überführbaren Zwischenprodukten besteht, wird anschliessend mit oder ohne Isolierung mit Ammoniak in einem Lösungsmittel und in Gegenwart in Abwesenheit eines Katalysators bei erhöhter Temperatur unter Aminierung und Ringschluss in ein 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I überführt.
Dieser zweite Verfahrensschritt kann so durchgeführt werden, dass man das auf herkömmliche Weise gewonnene Zwischenprodukt in einem erhitzten oder am Rückfluss siedenden Lösungsmittel, das auch den Katalysator enthält, auflöst und anschliessend Ammoniak einleitet, wobei gleichzeitig das entstehende Wasser, beispielsweise durch azeo-trope Destillation, entfernt wird. Die Umsetzung des aus Diketen und einem Nitrii der Formel II gewonnenen Zwischenproduktes zum gewünschten 2-Alkyl- bzw. 2-Cyclo-alkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I ist fast quantitativ.
Während die Umsetzung mit Ammoniak schnell vor sich geht und innerhalb von Minuten, beispielsweise 5 bis 30 Minuten beendet ist, verläuft die Cyclisierung langsamer und ist erst nach 1 bis 6 Stunden beendet. Als Lösungsmittel können die gleichen benutzt werden wie für die Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II. Daneben können für die zweite Verfahrensstufe auch aliphatische Alkohole, beispielsweise Isobutanol, tert. Butanol und dergleichen verwendet werden. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel für den zweiten Verfahrensschritt ist Toluol.
Als Katalysatoren für die Umsetzung des aus Diketen und einem Nitrii der Formel II erhaltenen Zwischenprodukts mit Ammoniak und den nachfolgenden Ringschluss werden vorteilhaft saure Substanzen, wie z.B. Bransted-Säuren, wie
Essigsäure, Trifluoressigsäure, Isobuttersäure, p-Toluolsul-fonsäure und Phosphorsäure, verwendet. Besonders bevorzugte Säuren sind Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung des aus Diketen und einem Nitrii der Formel II gebildeten Zwischenprodukts mit Ammoniak und der nachfolgende Ringschluss kann jedoch auch in Abwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines der vorgenannten sauren Katalysatoren durchgeführt. Die sauren Katalysatoren werden erfindungsgemäss in Mengen von 0,25 bis 1 Mol pro Mol Zwischenprodukt und vorzugsweise zwischen 0,3 und 0,5 Mol pro Mol Zwischenprodukt eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur für den zweiten Verfahrensschritt kann zwischen 80 und 150°C liegen. Vorzugsweise wird der zweite Verfahrensschritt bei einer Temperatur von 95 bis 110°C durchgeführt.
Es ist durchaus zweckmässig, das erfindungsgemässe Verfahren in einem Reaktor ohne Isolierung des aus Diketen und einem Nitrii der Formel II gebildeten Zwischenprodukts durchzuführen. Das Verfahren kann ausserdem sowohl halbkontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden. Die Abtrennung der gewünschten 2-Alkyl- bzw. 2-Cyclo-alkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine der Formel I wird nach Standardmethoden durchgeführt.
Es ist selbstverständlich, dass verschiedene Abänderungen und Modifikationen des vorstehend allgemein und nachstehend durch ein Beispiel beschriebenen Verfahrens vorgenommen werden können, ohne den durch die nachfolgenden Patentansprüche definierten Schutzbereich zu verlassen. Es ist weiterhin selbstverständlich, dass das nachstehende Ausführungsbeispiel lediglich der Illustration spezifischer Aus-führungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens dienen soll, ohne diese in irgendeiner Weise zu begrenzen.
Beispiel
In eine Lösung von 8,4 g (0,123 Mol) Diketen und 6,9 g (0,1 Mol) Isobutyronitril in 10 ml Äther wird bei 0 bis 10°C Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Äther bei vermindertem Druck abdestilliert und dem festen Rückstand 100 ml Toluol zugefügt. Die resultierende Aufschlämmung wird unter Rückfluss erhitzt, während gleichzeitig 2 Stunden lang Ammoniak eingeleitet wird. Dann werden 100 ml Chloroform zugegeben und filtriert. Durch Einengen des Filtrats werden 9,0 g eines gelben, festen Rohprodukts erhalten, das 43 Gew.-% 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin enthält.
Bei Verwendung von Cyclopropancarbonsäurenitril anstelle von Isobutyronitril wird in analoger Weise 2-Cyclo-propyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin erhalten.
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Claims (3)
- 633278PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- bzw. 2-Cyclo-alkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I(I)N ""^OHin welcherR eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Diketen und ein Nitrii der Formel IIR-CNWasserstoff in Diäthyläther als Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt nach Entfernung des Di-äthyläthers bei 95 bis 115°C in Toluol in Gegenwart von Essigsäure in 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin überführt.(II)in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 150°C in Gegenwart einer Lewis- oder Bronsted-Säure umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 150°C in ein 2-Alkyl- bzw. 2-Cyclo-alkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitrii der Formel II Isobutyronitril verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II in Äther und die Überführung des erhaltenen Reaktionsprodukts in 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I in Toluol oder Trichlor-äthylen durchführt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchführt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung des durch Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II gebildeten Zwischenproduktes in ein 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I in Gegenwart von Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchführt.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II bei Temperaturen von 25 bis 90°C und die Überführung des gebildeten Reaktionsproduktes in ein 2-Alkyl-bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I bei 90 bis 150°C durchführt.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man sowohl die Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II als auch die Überführung des dabei gebildeten Reaktionsprodukts in ein 2-Alkyl- bzw. 2-Cyclo-alkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin der Formel I im gleichen Reaktionsgefäss ohne Isolierung des bei der Umsetzung von Diketen mit einem Nitrii der Formel II gebildeten Zwischenprodukts durchführt.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Diketen bei 25 bis 90°C in Gegenwart von ChlorDie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxy-10 pyrimidinen der Formel I(I)in welcher20 R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet.Die 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyri-midine der Formel I sind von besonderer Bedeutung als Zwi-25 schenprodukte für die Herstellung von Phosphorsäureestern mit insektizider und akarizider Wirkung. Solche von 2-Alkyl-bzw. 2-Cyc!oalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I abgeleiteten Phosphorsäureester sowie ihre Herstellung und Verwendung sind beispielsweise im US-Patent 30 2.754.243 beschrieben. Als bekanntester Vertreter dieser Stoffklasse ist das 0,0-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl)-thiophosphatzu nennen, das unter der Bezeichnung Diazinon°im Handel ist.Die 2-Alkyl-bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimi-35 dine der Formel I wurden bisher in einem umständlichen, vielstufigen Verfahren hergestellt. Dieses umfasst a) die Umsetzung eines vom Rest R gemäss obiger Definition abgeleiteten Nitrils mit Äthanol in Gegenwart von40 Chlorwasserstoff zum entsprechenden Iminoäther-Hydro-chlorid;b) die Umsetzung dieses Iminoäther-Hydrochlorids mit Ammoniak zum entsprechenden Amidin-Hydrochlorid;45so55c) die Kondensation des Amidin-Hydrochlorids mit Acet-essigsäuremethylester in Gegenwart von Natronlauge zum Natriumsalz eines 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidins der Formel I;d) die Freisetzung des 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidins der Formel I aus dem Natriumsalz durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff.Dieses bekannte Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:a) Überführung des Nitrils in ein Iminoätherhydro-chlorid:R - C N + C2H5OH + 2 HCl-R - C✓NHHCl+ HClOC2H5b) Überführung des Iminoätherhydrochlorids in das Amidinhydrochlorid:
- 3633278R - Cc) Ringschluss:S \NH * HCl+ NH.R - CNH•HClOC2H5'NH.+ C_HcOH 2 oR - CyNH•HClNH.+ CH^COCH^COOCH aOHRch3 -rt-o-NNa d) Neutralisation:CH.INNa+ HC1-In jüngerer Zeit wurde dieses Herstellungsverfahren durch kontinuierliche Durchführung des Ringschlusses und der Neutralisation verbessert und optimiert (vgl. US-Patent 4.014.879). Andere Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-pyrimidinen der Formel I wurden in der japanischen Patentliteratur veröffentlicht.So werden beispielsweise nach einem im japanischen Patent 557.103 beschriebenen Verfahren die Hydroxypyrimi-dine der Formel I durch verschiedene thermische Behandlungen von ß-Acylaminocrotonamiden hergestellt, die ihrerseits durch Umsetzung von ß-Aminocrotonamid mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden oder nach einem in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Sho 48-39242 durch Umsetzung von ß-Aminocrotonamid mit dem Ester einer organischen Säure in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallen oder Alkalimetallalkoholaten, hergestellt werden können.Von den vorgenannten Verfahren ist jedoch keines zur effizienten und wirtschaftlichen Herstellung von 2-Alkyl- bzw. 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I in grosstechnischem Massstab geeignet.
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