CH663204A5

CH663204A5 - Propannitrilderivate.

Info

Publication number: CH663204A5
Application number: CH3821/85A
Authority: CH
Inventors: Kozo Fujii; Keigo Nishihira; Hiroyuki Sawada; Shuji Tanaka; Mamoru Nakai; Hiroshi Yoshida; Teruhiko Inoue
Original assignee: Ube Industries
Priority date: 1982-02-04
Filing date: 1983-02-03
Publication date: 1987-11-30
Also published as: GB2115809A; GB2115809B; DE3303815A1; GB8302226D0; US4492792A; CH654299A5; DE3303815C2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Propan-nitrilderivate und auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Propannitrilderivate können als Ausgangsmateria-

worin R1, R2 und R6 die obigen Bedeutungen haben, mit ausserordentlich grossen industriellen Vorteilen hergestellt 55 werden können.

Das 2-Alkoxymethylen-3,3 -dialkoxypropannitril der Formel II ist eine neue Verbindung und kann leicht erhalten werden, indem man z.B. ein 3-Alkoxy-2-propennitril oder ein 3,3-Dialkoxypropannitril bei einer Temperatur von 0 bis 60 100 °C mit einem Formylierungsmittel, wie einem Ameisensäureester und Kohlenmonoxyd, in Gegenwart eines Alkali-metallalkoholates umsetzt, um ein Alkalimetallsalz eines 2-Hydroxymethylen-3,3 -dialkoxypropannitrils zu erhalten, und das so erhaltene Salz dann mit einem Alkylierungsmit-tel, wie einer Dialkylschwefelsäure und einem Alkylhaloge-nid, oder in einem Alkohol mit einer Mineralsäure in einer mindestens äquivalenten Menge für die Neutralisierung umsetzt.

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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des 2-Alkoxymethylen- 3,3-dialkoxypropannitrils der Formel II ist im Anspruch 3 definiert.

Nach diesem neuen Verfahren kann das gewünschte 2-Alkoxymethylen- 3,3-dialkoxypropannitril der Formel IIa in einer ausserordentlich hohen Ausbeute von ca. 90% hergestellt werden.

Das Alkalimetallsalz eines 2-Hydroxymethylen- 3,3-dialkoxypropannitrils, das das Ausgangsmaterial für die Synthese eines 2-Alkoxymethylen- 3,3-dialkoxypropannitrils der Formel IIa darstellt, entspricht der Formel:

R'Ov R20'

.CH-C-CN II

CHOM

(v)

worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und M ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Rubidium, bedeutet.

Als Bedeutungen für R1, R2 und R5 in den 2-Alkoxyme-thylen- 3,3-dialkoxyprojpannitrilen der obigen Formel II kommen z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl in Frage.

R' und R2 können auch Niederalkylengruppen mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die miteinander unter Bildung eines Ringes verbunden sind; spezifische Beispiele sind Methylen, Äthylen, Propylen und Butylen. R1, R2 und R5 können alle gleich sein, zum Teil gleich sein oder alle verschieden sein.

Nun wird das neue Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxymethylen- 3,3-dialkoxypropannitrile der Formel IIa im einzelnen beschrieben.

Als Säure, die in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IIa verwendet wird, kommen anorganische Säuren, wie konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Salzsäure, Chlorwasserstoff und konzentrierte Phosphorsäure, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure, in Frage.

Diese Säuren werden zweckmässig in einer mindestens äquivalenten Menge für die Neutralisation, im typischen Falle in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf das Alkalimetallsalz des 2-Hydroxymethylen- 3,3-dialkoxypropannitrils, verwendet.

Repräsentative Beispiele von Alkoholen, die mit Wasser azeotrop sieden, sind Äthanol, Propanole, Butanole, Pentanole und dergleichen. Vor allem wird n-Butanol bevorzugt. Diese Alkohole können im typsichen Falle in einer Menge von 3 bis 200 Gew.-Teilen, vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 100 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil des Alkalimetallsalzes des 2-Hydroxymethylen- 3,3-dialkoxypropannitrils verwendet werden, da die Reaktion ungenügend wird, wenn die verwendete Menge des Alkohols zu gering ist, und somit die Ausbeute an dem gewünschten Produkt verringert wird, während die Verwendung einer grösseren Menge Alkohol weniger wirtschaftlich ist, obgleich ein etwa vorhandener Überschuss des Alkohols die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst.

Die Reaktion kann unter Umgebungs- oder vermindertem Druck bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C 1 bis 10 Stunden lang ausgeführt werden, während man das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation mit dem verwendeten niederen Alkohol aus dem Reaktionssystem entfernt. Wenn das Wasser während der Reaktion nicht aus dem Reaktionssystem entfernt wird, ist die Ausbeute an dem gewünschten Produkt ausserordentlich gering.

Bei dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa ist nicht notwendigerweise ein Lösungsmittel erforderlich. Jedoch kann die azeotrope Destillation des durch die Reaktion gebildeten Wassers begünstigt werden, wenn man ein in bezug auf die Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet, das mit Wasser und dem niederen Alkohol ein ternäres azeotropes Gemisch bildet. Beispiele solcher Lö-5 sungsmittel sind Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan, Heptan und Cyclohexan, sowie haloge-nierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Trichloräthylen und Tetrachloräthylen.

io Die so gebildeten Produkte, nämlich die 2-Alkoxymethy-len- 3,3 -dialkoxypropannitrile der Formel II, können als solche ohne Isolierung mit Amidinen der Formel III umgesetzt werden.

Die erzeugten 2-Alkoxymethylen- 3,3-dialkoxypropan-i5 nitrile der Formel II können aber leicht isoliert und gereinigt werden, wenn man eines oder mehrere der folgenden Verfahren anwendet: Filtration, Neutralisation, Extraktion, Destillation usw. Die so isolierten Produkte können ebenfalls als Ausgangsmaterial für die Herstellung der gewünschten End-2o produkte dienen.

Die 4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate der obigen Formel IV können leicht in 4-Amino-5-aminomethyl-pyrimidinderivate übergeführt werden, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin Bi, beispielsweise durch 25 Hydrolyse in Gegenwart einer Säure und anschliessende reduzierende Aminierung des so erhaltenen 4-Amino-5-formyl-pyrimidinderivates, wichtig sind.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

In einen 300 ml-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem absteigenden Kühler versehen war, wurden 8,25 g (50 Millimol) 35 des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen- 3,3-dimethoxy-propannitril und 160 g n-Butanol eingeführt. Dann wurden unter Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur allmählich 3,06 g (30 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter io einem verminderten Druck von 23 bis 25 mm Quecksilbersäule erhitzt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 43 bis 45 °C gehalten, um niedriger siedende Fraktionen, wie Alkohol und Wasser, abzudestillieren. 1,5 Stunden nach Beginn des Abdestillierens wurden weitere 120 g n-Butanol zuge-45 tropft, und die Reaktion wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt, während die niedriger siedenden Fraktionen unter den oben erwähnten Temperatur- und Druckbedingungen abdestilliert wurden, wobei insgesamt 170 g eines Destillats erhalten wurden.

50 Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um das unlösliche anorganische Salz zu entfernen. Danach wurde das Filtrat eingeengt und dann unter vermindertem Druck destilliert um die niedrig siedende Fraktion zu entfernen, wobei 12,7 g (Ausbeute 90%) eines farblosen Öls 55 erhalten wurden, das bei 153 bis 156 °C 0,5 mm Quecksilbersäule siedete.

Durch magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektralanalyse wurde bestätigt, dass das Produkt 2-n-Butoxymethylen- 3,3-di-n-butoxypropannitril war.

60

Beispiel 2

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 8,25 g (50 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril und 120 g n-Butanol eingeführt. 65 Unter Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden allmählich 80 g einer 4,6-gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol (100 Millimol Chlorwasserstoff) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter

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einem vermindertem Druck von 23 bis 25 mm Quecksilbersäule erhitzt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 43 bis 45 CC gehalten, um eine niedrig siedende Fraktion, wie Alkohol und Wasser, abzudestillieren. Nach Beginn des Abdestil-lierens wurde die Reaktion 2 Stunden lang fortgesetzt, wobei 130 g eines Destillats erhalten wurden.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur quantitativen Bestimmung der gaschromatographischen Analyse nach einer Methode mit innerem Standard unterworfen. Dadurch wurde bestätigt, dass 2-n-Butoxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril in einer Ausbeute von 92% erzeugt wurde.

Beispiel 3

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 7,47 g (30 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril und 40 g n-Butanol eingeführt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden allmählich 1,73 g (17 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter einem verminderten Druck von 33 bis 35 mm Quecksilbersäule erhitzt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 50 bis 52 °C gehalten, um eine niedrig siedende Fraktion, wie n-Butanol und Wasser, abzudestillieren. Nach Beginn des Abdestillierens wurden im Verlauf von 3 Stunden 160 g n-Butanol zugetropft, während die Temperatur und der Druck auf dem gleichen Wert wie oben gehalten wurden, und die Reaktion wurde eine weitere halbe Stunde lang fortgesetzt, wobei insgesamt 160 g eines Destillats erhalten wurden.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 2 der quantitativen Analyse unterworfen. Dabei wurde bestätigt, dass 2-n-Butoxymethy-len- 3,3-di-n-butoxypropannitril in einer Ausbeute von 93% erzeugt wurde.

Beispiel 4

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 3,86 g (20 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3-diäthoxypropannitril, 100 g Äthanol und 100 g n-Hexan eingeführt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden allmählich 1,22 g (12 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter normalem Druck erhitzt, und eine niedrig siedende Fraktion, wie Äthanol, n-Hexan und Wasser, wurde bei einer Destillationstemperatur von 56 bis 58 "C abdestilliert. Nach Beginn des Abdestillierens wurde im Verlauf von 6 Stunden ein Gemisch von 250 g Äthanol und 900 g n-Hexan zugetropft, während man die Destillationstemperatur auf dem gleichen Wert hielt, und die Reaktion wurde eine weitere Stunde lang ausgeführt, wobei insgesamt 1 250 g eines Destillats erhalten wurden.

Danach wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 3,58 g (Ausbeute: 90%) eines farblosen durchsichtigen Öls erhalten wurden, das bei 120 bis 123 °C/2 mm Quecksilbersäule siedete. Durch magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektralanalyse wurde bestätigt, dass das so erhaltene Produkt 2-Äthoxymethylen- 3,3-diäthoxypropannitril war.

Beispiel 5

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 7,47 g (30 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril und 200 g n-Butanol eingeführt. Unter Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden allmählich 1,73 g (17 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren wurde die Temperatur der Flüssigkeit auf 50 bis 52 °C gehalten, und die Reaktion wurde 3,5 Stunden lang ausgeführt.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 2 der quantitativen Analyse unterworfen, um zu bestätigen, dass 2-n-Butoxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril in einer Ausbeute von 57% erzeugt wurden.

Beispiel 6

In einen 300 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 16,6 g (200 Millimol) 3-Methoxy-2-propennitril, 13,0 g (240 Millimol) Natriummethylat, 12,8 g (400 Millimol) Methanol und 65 ml Toluol gegeben. Nachdem die Atmosphäre in dem Reaktionssystem durch Stickstoff ersetzt worden war, wurde das Gemisch unter Rühren auf ca. 40 C erwärmt und Kohlenmonoxyd unter Druck in den Autoklaven eingeleitet, so dass der Druck ungefähr 50 kg/cm2 betrug. Das verbrauchte Kohlenmonoxyd wurde kontinuierlich ergänzt, und die Reaktion wurde 3 Stunden lang fortgesetzt.

Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Gas in dem Autoklaven herausgespült und das Reaktionsgemisch vollständig in einen 300 ml-Vierhalskolben übergeführt, der mit einem Calciumchloridrohr, einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Thermometer versehen war. Während die Flüssigkeitstemperatur auf etwa 20 "C oder weniger gehalten wurde, wurden im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren des Kolbeninhalts 30,3 g (240 Millimol) Di-methylschwefelsäure zugetropft, und die Reaktion wurde bei etwa 50 °C ca. 4 Stunden lang ausgeführt.

Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war und die unlösliche Substanz durch Filtration entfernt worden war, wurde das isolierte unlösliche Material mit Toluol gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt, worauf die vereinigten organischen Flüssigkeiten mit einer 50% igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen wurden. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die Toluolschicht dann unter vermindertem Druck eingedampft, um niedrig siedende Fraktionen zu entfernen und 17,6 g (Ausbeute: 56%) eines farblosen durchsichtigen Öls zu erhalten, das bei 104 bis 106 °C/2 mm Quecksilbersäule siedete.

Durch magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektralanalyse wurde bestätigt, dass das erhaltene Produkt 2-Methoxymethylen - 3,3-dimethoxypropannitril war.

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c

Claims

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2

Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel:

r'cl

R2Q

CH-C-CN

II

CHOR5

(II)

worin R1, R2 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Niederalkylgruppe bedeuten oder R1 und R2, die miteinander unter Bildung eines Ringes verbunden sind, Niederalkylengruppen bedeuten.

2.Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R5 jeweils n-Butyl bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

r5(x

R50'

/

CH-C-CN

II

CHOR5

(IIa)

worin R5 eine Niederalkylgruppe bedeutet dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

R'Ov R20

.CH-C-CN x II

CHOM

(v)

lien für die Herstellung von 4-Amino-5-dialkoxymethylpyri-midinderivaten dienen, die ihrerseits als Zwischenprodukte für die Synthese von Vitam B, und dessen Analogen verwendet werden können.

5 Ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivaten ist in Chem. Ber. 106, 3743 (1973) beschrieben und wird im folgenden wiedergegeben:

Zuerst wird ein 4,6 -Dichlor-5- -formylpyrimidin mit io Ammoniak umgesetzt. Dann wird das so erhaltene 4-Ami-no-5- formyl-6-chlorpyrimidin mit Wasserstoff zu einem 4-Amino-5-formylpyrimidin umgesetzt, das anschliessend mit einem Trialkoxymethan umgesetzt wird, um das gewünschte 4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidin herzustellen. i5 Dieses Verfahren verursacht in der Industrie Schwierigkeiten, da die Reaktionsstufen zahlreich und kompliziert sind und da die Synthese des als Ausgangsmaterial dienenden Pyrimidinderivates nicht leicht ist.

Es wurden umfangreiche Untersuchungen ausgeführt, 20 um das Verfahren zu entwickeln, nach dem die 4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate in vorteilhafter Weise industriell hergestellt werden können.

Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefunden, dass durch Umsetzung eines Propannitrilderivates der For-25 mei:

worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und M ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol der Formel R5-OH, der mit Wasser azeotrop siedet, umsetzt, während man den Alkohol und das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionssystem entfernt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetall Natrium, Kalium, Lithium, oder Rubidium verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Salzsäure, Chlorwasserstoff, konzentrierte Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die _zu verwendende Menge der Säure im Bereich von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel V, liegt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol Äthanol, Propanole, Butanole oder Pentanole verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol n-Butanol verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zu verwendende Menge des Alkohols im Bereich von 3 bis 200 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel V liegt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zur Bildung der Verbindung der Formel IIa bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C unter Umgebungs- oder vermindertem Druck ausführt.

R'O R20

30

:ch-c-cn chor5

(II)

worin R1, R2 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Niederalkylgruppen bedeuten oder R1 und R2 Niederalkylengruppen darstellen, die miteinander unter Bildung ei-35 nes Ringes verbunden sind, mit einem Amidin der Formel:

R6-C

/NH VNH,

(III)

40

worin R6 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom ersetzt sein können, bedeutet, 4-Ami-45 no-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate der Formel:

50

uC

■CH

1 OR

OR

(IV)