CH633521A5 - Process for preparing novel 3-amino-2-hydroxypropoxy derivatives - Google Patents

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CH633521A5
CH633521A5 CH375177A CH375177A CH633521A5 CH 633521 A5 CH633521 A5 CH 633521A5 CH 375177 A CH375177 A CH 375177A CH 375177 A CH375177 A CH 375177A CH 633521 A5 CH633521 A5 CH 633521A5
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Sandoz Ag
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I
EMI1.1     
   wonn   
R1 Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkylrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Trifluormethyl oder Cyano mono- oder disubstituierten Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkylrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei sämtliche Phenylgruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R1 gebunden ist, getrennt sind, n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, entweder
R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R2 oder R3 zusammen für geradkettiges Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass,

   falls n die Zahl I bedeutet, R2 und R3 nicht beide für Was   serstoff stehen,    und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.2     
   wunn   
R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen und
Rx für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem substituierten Amin eine N-substituierte   2-Amino- 1 -    hydroxyäthylgruppe ergibt mit einer Verbindung der Formel III,
R1-NH2 III worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzen gewinnt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8'-(3   tert.-Butylamino-2-hydroxypwpoxy)-spiro[cydopentan      1,2'(1'H)-naphthalin]-4'(3'H)-on,    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R2 und R3 Tetramethylen und n die Zahl 1 bedeuten und Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit tert.-Butylamin umsetzt.



   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 identisch sind und die (S) Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette besteht, herstellt.



   Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.



   Das anhand des Disclaimers in Anspruch 1 nicht Beanspruchte ist bereits bekannt.



   R1 bedeutet vorzugsweise Alkyl. R2 und R3 stehen vorzugsweise für Alkyl, insbesondere identische Alkylgruppen oder bedeuten zusammen vorzugsweise Alkylen mit 4 oder 5, insbesondere 4 Kohlenstoffatomen.



   Steht R1 für Alkyl, so ist dieser Rest vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das er gebunden ist. Besonders bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl und tert.-Pentyl, insbesondere tert.-Butyl.



   Steht R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, so ist dieser Alkylteil ebenfalls vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das er gebunden ist. Beispiele solcher Reste sind   a,a-Dimethylphenäthyl,    a,a-Dimethylphenoxyäthyl und   a,a-Dimethylphenylthioäthyl.   



   Alkyl (ausser wie oben für   Rl    erläutert) und Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere für Chlor.



   n steht vorzugsweise für die ganze Zahl 1.



   Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Säureadditionssalzen vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt. So bilden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in freier Form Säureadditionssalze mit Säuren wie z.B. Maleinsäure.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin
R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen und
Rx für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem substituierten Amin eine N-substituierte   2-Amino-l-    hydroxyäthylgruppe ergibt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung durch ein primäres Amin. Sie kann unter Verwendung von für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe   Rx verwendet    man beispielsweise die Gruppe
EMI1.3     
 oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Gruppe,  



  beispielsweise eine Gruppe der Formel
EMI2.1     
 worin Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Gruppe   Ry-SO2-O-,    worin Ry Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. Y steht insbesondere für Chlor. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Ather wie Dioxan durchgeführt. Gegebenenfalls verwendet man als Lösungsmittel die Verbindung der Formel III im Überschuss. Zweckmässig wird die Umsetzung auch in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 20 und etwa 200   "C,    vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.



   In den Verbindungen der Formel   list    das Kohlenstoffatom der Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, asymmetrisch substituiert; sie können daher in Form von Racematen oder Enantiomeren auftreten. Falls R2 und R3 nicht identisch sind, treten sie als Diastereoisomerengemisch auf.



  Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 identisch sind, und die (S)-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Amino-2hydroxypropoxy-Seitenkette besteht.



   Die Enantiomeren bzw. Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens unter Verwendung der entsprechenden Enantiomeren bzw. Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel II, oder durch Aufspaltung mit optisch aktiven Säuren.



   Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden:
Die Verbindungen der Formel II erhält man z. B. durch Ätherspaltung der entsprechenden Verbindungen der Formel   IV,    worin n, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, und anschliessende   O-AI-    kylierung der OH-Gruppe der so erhaltenen Phenole zu einer   Gruppe-cH2-Rx-   
Die Verbindungen der Formel   lava,    worin R4 obige Bedeutung besitzt und   n1,    R21 und   R31    die oben für n, R2 und R3 angegebene Bedeutung besitzen mit der Einschränkung, dass R21 und R31 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, erhält man z. B. durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel V, worin R21, R31, R4 und   nl    obige Bedeutung besitzen, mit z.B.

  Polyphosphorsäure.



   Die Verbindungen der Formel Verhält man z.B. durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel VI, worin R21, R31, R4 und   n1    obige Bedeutung besitzen und Rs Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und anschliessende CO2-Abspaltung aus dem Reaktionsprodukt.



   Die Verbindungen der Formel VI erhält man z. B. durch   Grignard-Umsetzung    der Verbindungen der Formel VII, worin R4 und   nl    obige Bedeutung besitzen und Z Chlor oder Brom bedeutet, mit den Verbindungen der Formel VIII, worin R21, R31 und   R5    obige Bedeutung besitzen.



   Die Verbindungen der Formel IVb, worin R4 obige Be deutung besitzt, erhält man z. B. durch Oxidation der ent sprechenden Benzosuber-5-ole mit z. B. Chromsäure oder Mangandioxid.



   Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmateri alien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier bzw. in den Beispielen beschriebenen oder analog zu an sich bekann ten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.



   Beispiel 1    8'-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyclö-       pentan-1,2'(1    'H)-naphthalin]-4'(3'H)-on
7,5 g rohes 8'-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyclo   ?entan-1,2'(1'H)-naphthalin]-4'(3'E{)-on    werden in 50 ml Dioxan und 30 ml tert.-Butylamin im Autoklaven während   t0    Stunden bei   1300    gekocht, eingeengt und zwischen   10%iger    wässriger Weinsäurelösung und Äther verteilt. Der   vässrige    Teil wird alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, die   trganischen    Phasen eingeengt und die verbleibende Titelverbindung in ihr Hydrogenmaleinat überführt (Smp. des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung:   188-190     - aus   Äthanol).   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von 2-Methoxybenzylmagnesiumchlorid (hergestellt aus 5,3 g Magnesium und 31,2 g 2-Meth   oxybenzylchlorid    in 400 ml Äther) wird eine Lösung von 39,9 g Cyclopentylidencyanessigsäureäthylester in 350 ml Tetrahydrofuran zugetropft und während 2 Stunden bei Raumtemperature nachgerührt. Die Mischung wird dann mit 300 ml   l5%iger    Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, das Produkt mit Äther extrahiert und die Ätherlösung eingeengt.



  Man erhält das rohe   a-Cyano-(l -(2-Methoxybenzyl)cyclo-    pentan}-essigsäure-äthylester, das bei   140-180 /0,002    mm destilliert wird (roh weiterverarbeitet).



   b) Zu einer Lösung von 32,4 g   a-Cyano-(l -(2-methoxy-      benzyl)cyclopentan)essigsäure-äthylester    in 300 ml Äthylenglykol wird 33,6 g Kaliumhydroxid zugegeben und die Lösung 40 Stunden bei   1800    gerührt. Die Lösung wird gekühlt, auf Eis-Wasser gegossen und die neutralen Nebenprodukte mit Äther wegextrahiert. Der wässrige Teil wird mit Salz Säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Einengen des Lösungsmittels bleibt die   [1 -(2-Methoxybenzyl)cyclo-      pentan]essigsäure (Smp. 85-87  - aus Hexan) zurück.   



   c) 5,7 g   [1 -(2-Methoxybenzyl)cyclopentan]essigsäure    wird unter Rühren bei   110     auf 30 g Polyphosphorsäure gegeben und 10 Minuten nachgerührt. Die Mischung wird gekühlt und 250 ml Wasser zugesetzt. Durch Extraktion mit Äther und Einengen des Äther-Extraktes erhält man das 8' Methoxy-spiro[cyclopentan- 1,2'(1 'H)-naphthalin]-4'(3'H)on (Smp.   62-66     - direkt weiterverarbeitet).



   d) 5,0 g   8'-Methoxy-spiro[cyclopentan-1,2'(I'H)-naph-    thalin]-4'(3'H)-on wird mit 50 ml Essigsäure und 10 ml 48%iger Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt das   8'-Hydroxy-spiro[cyclopentan- 1,2'(1'H)-naph-    thalin]-4'(3'H)-on   (Smp. 163-165    - aus Toluol) zurück.

 

   e) Zu einer Lösung von 4,6 g 8'-Hydroxy-spiro[cyclo   pentan-l ,2'(1'H)-naphthalin]-4'(3'H)-on    in 30 ml Epichlorhydrin werden 3 Tropfen Piperidin zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei   100"    gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Äther aufgenommen, filtriert und eingeengt, wobei das rohe 8'-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyclopentan-1,2'(1'H)-naphthalin]-4'(3'H)-on zurückbleibt.



   Analog Beispiel 1 erhält man die folgenden Verbindun gen der Formel I durch Umsetzung entsprechender Verbin  dungen der Formel II, worin Rx für
EMI3.1     
 steht, mit entsprechenden Aminen der Formel III:
EMI3.2     


<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Rl <SEP> n <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Smp.
<tb>



  2 <SEP> (CH3)3 <SEP> 1 <SEP> (CH2)5- <SEP> b <SEP> 119-121 <SEP> 0C
<tb> 3 <SEP> zu(CH3)3 <SEP> 2 <SEP>  <  <SEP> -CH3 <SEP> hma <SEP> 152-154 <SEP> 0C
<tb> 4 <SEP> { <SEP> (CH3)3 <SEP> 1 <SEP>  <  <SEP> H3 <SEP> zuH3 <SEP> hma <SEP> 19196 <SEP> 0C
<tb>  <SEP> CII
<tb>  <SEP> 3
<tb> 5 <SEP> C-CH2-0 <SEP> 1 <SEP>  <  <SEP> H3 <SEP> zuH3 <SEP> hma <SEP> 15s152 C
<tb>  <SEP> H3 <SEP> h
<tb>  <SEP> CN
<tb>  b = in freier Form als Base hma = in   Hydrogenmaleinatform   
Die Verbindungen der Formel I,   d. h.    die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von ca. 0,005 bis ca. 2,5 ml/l auftritt.



  Am narkotisierten Ganztier (anästhesierten Hund) führen sie mit einer wirksamen kumulativen Dosis von   ca. 0,02    bis ca. 0,6 mg/kg i.v. zu einer starken Hemmung der durch Iso   proterenol [1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-2-isopropylamino-    äthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.



   Sie besitzen demnach eine Blockwirkung auf die adrenergischen   ss-Rezeptoren    und können daher u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.



  Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.



   Sie zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen. So bewirken sie an isolierten Fettzellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten [in vitro Methode nach M. Rodbell, J.



  Biol. Chem. 239 (1964) 375-380] bei einer Konzentration von ca. 0,1 bis ca. 10 mg/l eine bedeutende Hemmung der durch Isoproterenol stimulierbaren Glycerinfreisetzung und bei der Ratte hemmen sie die durch Isoproterenol stimulierte Lipolyse (Glycerinausschüttung) und Glycogenolyse (Plasmaglucoseanstieg) mit Dosen von   ca. 0,01    bis ca. 5 mg/kg s.c.



   Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäuren und Glucose führen, eingesetzt werden.



   Für die obige Anwendungen variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer täglichen Dosis von ca. 0,01 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.



  Die Tagesdosis liegt bei etwa 1 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis etwa
100 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Ausserdem besitzen sie salidiuretische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen, beispielsweise an der Ratte [Methode von E. Flückiger, Schweiz. med. Wochenschrift 93, (1963) 1232] mit Dosen von   ca. 0,1    bis ca. 10 mg/kg p.o. zeigt.



   Aufgrund dieser Wirkung können sie als Salidiuretika beispielsweise zur Behandlung von Oedema und Hypertonie verwendet werden.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 ml/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei 1 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis etwa 20 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

 

   Bevorzugt sind das   8'-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-      propoxy)-spirotcyclopentan-    1,2'(1   H)-naphthalinj-4'(3'H)-    on und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.



   Die Verbindungen der Formel 1 bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.  
EMI4.1

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I EMI1.1 wonn R1 Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkylrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Trifluormethyl oder Cyano mono- oder disubstituierten Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkylrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei sämtliche Phenylgruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R1 gebunden ist, getrennt sind, n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, entweder R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R2 oder R3 zusammen für geradkettiges Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass,
    falls n die Zahl I bedeutet, R2 und R3 nicht beide für Was serstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI1.2 wunn R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen und Rx für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem substituierten Amin eine N-substituierte 2-Amino- 1 - hydroxyäthylgruppe ergibt mit einer Verbindung der Formel III, R1-NH2 III worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzen gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8'-(3 tert.-Butylamino-2-hydroxypwpoxy)-spiro[cydopentan 1,2'(1'H)-naphthalin]-4'(3'H)-on, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R2 und R3 Tetramethylen und n die Zahl 1 bedeuten und Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit tert.-Butylamin umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 identisch sind und die (S) Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette besteht, herstellt.
    Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
    Das anhand des Disclaimers in Anspruch 1 nicht Beanspruchte ist bereits bekannt.
    R1 bedeutet vorzugsweise Alkyl. R2 und R3 stehen vorzugsweise für Alkyl, insbesondere identische Alkylgruppen oder bedeuten zusammen vorzugsweise Alkylen mit 4 oder 5, insbesondere 4 Kohlenstoffatomen.
    Steht R1 für Alkyl, so ist dieser Rest vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das er gebunden ist. Besonders bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl und tert.-Pentyl, insbesondere tert.-Butyl.
    Steht R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, so ist dieser Alkylteil ebenfalls vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das er gebunden ist. Beispiele solcher Reste sind a,a-Dimethylphenäthyl, a,a-Dimethylphenoxyäthyl und a,a-Dimethylphenylthioäthyl.
    Alkyl (ausser wie oben für Rl erläutert) und Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere für Chlor.
    n steht vorzugsweise für die ganze Zahl 1.
    Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Säureadditionssalzen vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt. So bilden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in freier Form Säureadditionssalze mit Säuren wie z.B. Maleinsäure.
    Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen und Rx für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem substituierten Amin eine N-substituierte 2-Amino-l- hydroxyäthylgruppe ergibt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
    Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung durch ein primäres Amin. Sie kann unter Verwendung von für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe Rx verwendet man beispielsweise die Gruppe EMI1.3 oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Gruppe, **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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